Механизм действия аспирина

Трехмерная модель химической структуры аспирина .

Аспирин вызывает несколько различных эффектов в организме, в основном уменьшение воспаления , аналгезию (облегчение боли), предотвращение образования тромбов и снижение температуры . Считается, что во многом это связано со снижением выработки простагландинов и TXA2 . Способность аспирина подавлять выработку простагландинов и тромбоксанов обусловлена его необратимой инактивацией фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа необходима для синтеза простагландинов и тромбоксана. Аспирин действует как ацетилирующий агент, где ацетильная группа ковалентно присоединена к остатку серина в активном центре фермента ЦОГ. ^{[ 1 ]} Это отличает аспирин от других НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен ), которые являются обратимыми ингибиторами; аспирин вызывает аллостерические изменения в структуре фермента ЦОГ. ^{[ 2 ]} Однако другие эффекты аспирина, такие как разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях , ^{[ 3 ]} и модуляция передачи сигналов через NF-κB также исследуются. Некоторые из его эффектов аналогичны эффектам салициловой кислоты , которая не является ацетилирующим агентом.

Влияние на циклооксигеназу

Существует по крайней мере два разных изофермента циклооксигеназы : ЦОГ-1 (PTGS1) и ЦОГ-2 (PTGS2). Аспирин неселективен и необратимо ингибирует обе формы. ^{[ 4 ]} (но слабо более селективен в отношении ЦОГ-1 ^{[ 5 ]}). Это происходит путем ацетилирования гидроксила остатка серина в положении 530 аминокислоты . ^{[ 6 ]} Обычно ЦОГ вырабатывает простагландины, большинство из которых обладают провоспалительным действием, и тромбоксаны, способствующие свертыванию крови. Модифицированная аспирином ЦОГ-2 вырабатывает липоксины , большая часть которых обладает противовоспалительным действием, секретируемая иммунными клетками (нейтрофилами и макрофагами), возникающими в результате стрессовых воздействий на организм. ^{[ 7 ]}

Были разработаны новые НПВП, называемые селективными ингибиторами ЦОГ-2 , которые ингибируют только ЦОГ-2, с надеждой на уменьшение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. ^{[ 8 ]} Однако некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 впоследствии были отменены после того, как появились доказательства того, что ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск сердечного приступа. ^{[ 9 ]} Основной механизм вредного воздействия предполагает, что эндотелиальные клетки, выстилающие микроциркуляторное русло организма, экспрессируют ЦОГ-2, чье селективное ингибирование приводит к снижению уровня простагландина I2 (PGI2, простациклина) по сравнению с тромбоксаном (поскольку ЦОГ-1 в тромбоцитах не затронуто). ^{[ нужна ссылка ]} Таким образом, защитный антикоагулянтный эффект PGI2 снижается, увеличивая риск тромбообразования и связанных с ним сердечных приступов и других проблем кровообращения. ^{[ нужна ссылка ]} Поскольку тромбоциты содержат только митохондриальную ДНК (мтДНК), они не могут синтезировать новый ЦОГ, как только аспирин необратимо ингибирует фермент, что является важным отличием между аспирином и обратимыми ингибиторами. ^{[ 10 ]}

Влияние на простагландины и тромбоксаны

Простагландины являются местными химическими мессенджерами, которые оказывают множественные эффекты, включая, помимо прочего, передачу информации о боли в мозг, модуляцию гипоталамического термостата и воспаление. Они производятся в ответ на стимуляцию фосфолипидов внутри плазматической мембраны клеток, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты (предшественника простагландина). ^{[ 11 ]} Тромбоксаны ответственны за агрегацию тромбоцитов , образующих тромбы . ^{[ 12 ]}

Длительное применение низких доз аспирина необратимо блокирует образование тромбоксана А ₂ в тромбоцитах , оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов . ^{[ 13 ]}

Это антиагрегантное свойство делает аспирин полезным для снижения частоты сердечных приступов; ^{[ 13 ]} Инфаркты в первую очередь вызваны тромбами, и их уменьшение введением небольших количеств аспирина считается эффективным медицинским вмешательством. ^{[ нужна ссылка ]} Доза 40 мг аспирина в день способна ингибировать большую часть максимального высвобождения тромбоксана А2, _{вызванного} остро, при этом синтез простагландина I2 практически не затрагивается; однако для дальнейшего ингибирования необходимы более высокие дозы аспирина. ^{[ 14 ]}

Побочным эффектом аспиринового механизма является снижение способности крови к свертыванию, и в результате применения аспирина может возникнуть чрезмерное кровотечение. ^{[ 15 ]}

Другие способы действия

Было показано, что аспирин имеет три дополнительных механизма действия. Он разъединяет окислительное фосфорилирование в хрящевых (и печеночных ) митохондриях, диффундируя из межмембранного пространства в качестве переносчика протонов обратно в митохондриальный матрикс, где он снова ионизируется с высвобождением протонов. ^{[ 16 ]} Короче говоря, аспирин буферизует и транспортирует протоны, действуя как конкурент АТФ-синтазе . При приеме высоких доз аспирина аспирин может фактически вызвать гипертермию из-за тепла, выделяемого из цепи переноса электронов, в отличие от жаропонижающего действия аспирина, наблюдаемого при более низких дозах.

Кроме того, аспирин индуцирует образование NO-радикалов в организме, которые, как было показано на мышах, обладают независимым механизмом уменьшения воспаления. Это снижает адгезию лейкоцитов, что является важным этапом иммунного ответа на инфекцию. В настоящее время недостаточно доказательств того, что аспирин помогает бороться с инфекцией. ^{[ 17 ]}

Более поздние данные также позволяют предположить, что салициловая кислота и ее производные модулируют передачу сигналов через NF-κB . ^{[ 18 ]} NF-κB представляет собой комплекс транскрипционных факторов , который играет центральную роль во многих биологических процессах, включая воспаление.

Reye's syndrome

Синдром Рея — потенциально смертельное заболевание, вызывающее многочисленные вредные последствия для многих органов, особенно головного мозга и печени , а также вызывающее гипогликемию . ^{[ 19 ]} Точная причина неизвестна, и хотя она связана с употреблением аспирина детьми с вирусными заболеваниями, она также возникает и при отсутствии приема аспирина.

Заболевание вызывает ожирение печени с минимальным воспалением и тяжелую энцефалопатию (с отеком головного мозга). изменится Печень может немного увеличиться и стать твердой, а внешний вид почек . Желтуха обычно отсутствует. ^{[ 20 ]}

Ранняя диагностика имеет жизненно важное значение; хотя большинство детей выздоравливают при поддерживающей терапии, потенциальными осложнениями могут быть серьезные травмы головного мозга или смерть.

См. также

История аспирина

Ссылки

^ Тот Л., Мушбек Л., Комароми I (март 2013 г.). «Механизм необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 человека аспирином, предсказанный расчетами QM/MM». Журнал молекулярной графики и моделирования . 40 : 99–109. дои : 10.1016/j.jmgm.2012.12.013 . ПМИД 23384979 .
^ Хименес-Бастида Х.А., Беглин В.Е., Буто О., Малковски М.Г., Шнайдер К. (январь 2019 г.). «Остаточная циклооксигеназная активность ацетилированного аспирином ЦОГ-2 образует 15 R-простагландинов, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов» . Журнал ФАСЭБ . 33 (1): 1033–1041. дои : 10.1096/fj.201801018R . ПМК 6355089 . ПМИД 30096040 .
^ Йоргенсен Т.Г., Вейс-Фог США, Нильсен Х.Х., Олесен Х.П. (ноябрь 1976 г.). «Вызванное салицилатом и аспирином разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях, выделенных из слизистой оболочки желудка». Скандинавский журнал клинических и лабораторных исследований . 36 (7): 649–654. дои : 10.1080/00365517609054490 . ПМИД 1019575 .
^ Вейн-младший, Боттинг-РМ (июнь 2003 г.). «Механизм действия аспирина». Исследование тромбоза . 110 (5–6): 255–258. дои : 10.1016/S0049-3848(03)00379-7 . ПМИД 14592543 .
^ Керола М., Вуолтинахо К., Косонен О., Канкаанранта Х., Сарна С., Мойланен Э. (январь 2009 г.). «Влияние нимесулида, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и набуметона на опосредованную циклооксигеназой-1 и циклооксигеназой-2 выработку простаноидов у здоровых добровольцев ex vivo» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 104 (1): 17–21. дои : 10.1111/j.1742-7843.2008.00332.x . ПМИД 19152549 .
^ Вейн-младший, Боттинг-РМ (июнь 2003 г.). «Механизм действия аспирина». Исследование тромбоза . В честь сэра Джона Вейна, ФРС, лауреата Нобелевской премии, первооткрывателя механизма действия аспирина, Краков, 31 мая – 3 июня 2003 г. 110 (5–6): 255–258. дои : 10.1016/S0049-3848(03)00379-7 . ПМИД 14592543 .
^ Чандрасекхаран Дж. А., Шарма-Валиа Н. (сентябрь 2015 г.). «Липоксины: природный способ устранения воспаления» . Журнал исследований воспаления . 8 : 181–192. дои : 10.2147/JIR.S90380 . ПМК 4598198 . ПМИД 26457057 .
^ Уорнер Т.Д., Митчелл Дж.А. (октябрь 2002 г.). «Циклооксигеназа-3 (ЦОГ-3): заполнение пробелов в континууме ЦОГ?» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13371–13373. Бибкод : 2002PNAS...9913371W . дои : 10.1073/pnas.222543099 . ПМК 129677 . ПМИД 12374850 .
^ Варга З., Сабзвари С.Р., Варгова В. (апрель 2017 г.). «Сердечно-сосудистый риск нестероидных противовоспалительных препаратов: недостаточно признанная проблема общественного здравоохранения» . Куреус . 9 (4): e1144. дои : 10.7759/cureus.1144 . ПМК 5422108 . ПМИД 28491485 .
^ Пэн Н., Го Л., Вэй Цз., Ван Х., Чжао Л., Кан Л. и др. (ноябрь 2023 г.). «Метилирование митохондриальной ДНК тромбоцитов: новый биомаркер инфаркта миокарда - предварительное исследование». Международный журнал кардиологии . 398 : 131606. doi : 10.1016/j.ijcard.2023.131606 . ПМИД 37996014 . S2CID 265395351 .
^ Шервуд Л. (2013). Физиология человека: от клеток к системам . Бельмонт, Калифорния: Брукс/Коул, Cengage Learning. п. 758.
^ Щуко М, Козёл И, Котленга Д, Бродовски Ю, Дрозд А (октябрь 2021 г.). «Роль тромбоксана в течении и лечении ишемического инсульта: обзор» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (21): 11644. doi : 10.3390/ijms222111644 . ПМЦ 8584264 . ПМИД 34769074 .
^ Jump up to: ^а ^б «Аспирин в профилактике сердечного приступа и инсульта» . Американская кардиологическая ассоциация . Архивировано из оригинала 1 ноября 2004 года. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует принимать аспирин пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (сердечный приступ), нестабильную стенокардию, ишемический инсульт (вызванный тромбом) или транзиторные ишемические атаки (ТИА или «небольшие» ишемические атаки). инсульты»), если нет противопоказаний. Эта рекомендация основана на достоверных данных клинических исследований, показывающих, что аспирин помогает предотвратить повторение таких событий, как сердечный приступ, госпитализация по поводу рецидивирующей стенокардии, повторный инсульт и т. д. (вторичная профилактика). Исследования показывают, что аспирин также помогает предотвратить возникновение этих явлений у людей из группы высокого риска (первичная профилактика).
^ Тоги Х., Конно С., Тамура К., Кимура Б., Кавано К. (октябрь 1992 г.). «Влияние низких и высоких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов и метаболиты тромбоксана А2 и простациклина». Гладить . 23 (10): 1400–1403. дои : 10.1161/01.STR.23.10.1400 . ПМИД 1412574 . S2CID 14177039 .
^ Амрейн ПК, Эллман Л., Харрис У.Х. (май 1981 г.). «Аспирин-индуцированное удлинение времени кровотечения и периоперационная кровопотеря». ДЖАМА . 245 (18): 1825–1828. дои : 10.1001/jama.1981.03310430017013 . ПМИД 7014935 .
^ Сомасундарам С., Сигторссон Г., Симпсон Р.Дж., Уоттс Дж., Джейкоб М., Таварес И.А. и др. (май 2000 г.). «Развязка окислительного фосфорилирования митохондрий кишечника и ингибирование циклооксигеназы необходимы для развития НПВП-энтеропатии у крыс» . Алиментарная фармакология и терапия . 14 (5): 639–650. дои : 10.1046/j.1365-2036.2000.00723.x . ПМИД 10792129 .
^ Пол-Кларк М.Дж., Ван Као Т., Моради-Бидхенди Н., Купер Д., Гилрой Д.В. (июль 2004 г.). «15-эпилипоксин А4-опосредованная индукция оксида азота объясняет, как аспирин подавляет острое воспаление» . Журнал экспериментальной медицины . 200 (1): 69–78. дои : 10.1084/jem.20040566 . ПМК 2213311 . ПМИД 15238606 .
^ Маккарти М.Ф., Блок КИ (сентябрь 2006 г.). «Предварительное введение высоких доз салицилатов, супрессоров активации NF-каппаВ, может повысить химиочувствительность многих видов рака: пример терапии с модуляцией проапоптотического сигнала» . Интегративная терапия рака . 5 (3): 252–268. дои : 10.1177/1534735406291499 . ПМИД 16880431 .
^ «Синдром Рея» в Медицинском словаре Дорланда.
^ Сухи Ф.Дж., Сокол Р.Дж., Балистрери В.Ф. (2007). Заболевания печени у детей . Кембридж: Издательство Кембриджского университета . ISBN 978-0-521-85657-7 .

[1] Тот Л., Мушбек Л., Комароми I (март 2013 г.). «Механизм необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 человека аспирином, предсказанный расчетами QM/MM». Журнал молекулярной графики и моделирования . 40 : 99–109. дои : 10.1016/j.jmgm.2012.12.013 . ПМИД 23384979 .

[2] Хименес-Бастида Х.А., Беглин В.Е., Буто О., Малковски М.Г., Шнайдер К. (январь 2019 г.). «Остаточная циклооксигеназная активность ацетилированного аспирином ЦОГ-2 образует 15 R-простагландинов, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов» . Журнал ФАСЭБ . 33 (1): 1033–1041. дои : 10.1096/fj.201801018R . ПМК 6355089 . ПМИД 30096040 .

[3] Йоргенсен Т.Г., Вейс-Фог США, Нильсен Х.Х., Олесен Х.П. (ноябрь 1976 г.). «Вызванное салицилатом и аспирином разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях, выделенных из слизистой оболочки желудка». Скандинавский журнал клинических и лабораторных исследований . 36 (7): 649–654. дои : 10.1080/00365517609054490 . ПМИД 1019575 .

[4] Вейн-младший, Боттинг-РМ (июнь 2003 г.). «Механизм действия аспирина». Исследование тромбоза . 110 (5–6): 255–258. дои : 10.1016/S0049-3848(03)00379-7 . ПМИД 14592543 .

[pmid191525494-5] Керола М., Вуолтинахо К., Косонен О., Канкаанранта Х., Сарна С., Мойланен Э. (январь 2009 г.). «Влияние нимесулида, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и набуметона на опосредованную циклооксигеназой-1 и циклооксигеназой-2 выработку простаноидов у здоровых добровольцев ex vivo» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 104 (1): 17–21. дои : 10.1111/j.1742-7843.2008.00332.x . ПМИД 19152549 .

[6] Вейн-младший, Боттинг-РМ (июнь 2003 г.). «Механизм действия аспирина». Исследование тромбоза . В честь сэра Джона Вейна, ФРС, лауреата Нобелевской премии, первооткрывателя механизма действия аспирина, Краков, 31 мая – 3 июня 2003 г. 110 (5–6): 255–258. дои : 10.1016/S0049-3848(03)00379-7 . ПМИД 14592543 .

[7] Чандрасекхаран Дж. А., Шарма-Валиа Н. (сентябрь 2015 г.). «Липоксины: природный способ устранения воспаления» . Журнал исследований воспаления . 8 : 181–192. дои : 10.2147/JIR.S90380 . ПМК 4598198 . ПМИД 26457057 .

[cox3article3-8] Уорнер Т.Д., Митчелл Дж.А. (октябрь 2002 г.). «Циклооксигеназа-3 (ЦОГ-3): заполнение пробелов в континууме ЦОГ?» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13371–13373. Бибкод : 2002PNAS...9913371W . дои : 10.1073/pnas.222543099 . ПМК 129677 . ПМИД 12374850 .

[9] Варга З., Сабзвари С.Р., Варгова В. (апрель 2017 г.). «Сердечно-сосудистый риск нестероидных противовоспалительных препаратов: недостаточно признанная проблема общественного здравоохранения» . Куреус . 9 (4): e1144. дои : 10.7759/cureus.1144 . ПМК 5422108 . ПМИД 28491485 .

[10] Пэн Н., Го Л., Вэй Цз., Ван Х., Чжао Л., Кан Л. и др. (ноябрь 2023 г.). «Метилирование митохондриальной ДНК тромбоцитов: новый биомаркер инфаркта миокарда - предварительное исследование». Международный журнал кардиологии . 398 : 131606. doi : 10.1016/j.ijcard.2023.131606 . ПМИД 37996014 . S2CID 265395351 .

[11] Шервуд Л. (2013). Физиология человека: от клеток к системам . Бельмонт, Калифорния: Брукс/Коул, Cengage Learning. п. 758.

[12] Щуко М, Козёл И, Котленга Д, Бродовски Ю, Дрозд А (октябрь 2021 г.). «Роль тромбоксана в течении и лечении ишемического инсульта: обзор» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (21): 11644. doi : 10.3390/ijms222111644 . ПМЦ 8584264 . ПМИД 34769074 .

[AHA1-13] Jump up to: ^а ^б «Аспирин в профилактике сердечного приступа и инсульта» . Американская кардиологическая ассоциация . Архивировано из оригинала 1 ноября 2004 года. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует принимать аспирин пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (сердечный приступ), нестабильную стенокардию, ишемический инсульт (вызванный тромбом) или транзиторные ишемические атаки (ТИА или «небольшие» ишемические атаки). инсульты»), если нет противопоказаний. Эта рекомендация основана на достоверных данных клинических исследований, показывающих, что аспирин помогает предотвратить повторение таких событий, как сердечный приступ, госпитализация по поводу рецидивирующей стенокардии, повторный инсульт и т. д. (вторичная профилактика). Исследования показывают, что аспирин также помогает предотвратить возникновение этих явлений у людей из группы высокого риска (первичная профилактика).

[14] Тоги Х., Конно С., Тамура К., Кимура Б., Кавано К. (октябрь 1992 г.). «Влияние низких и высоких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов и метаболиты тромбоксана А2 и простациклина». Гладить . 23 (10): 1400–1403. дои : 10.1161/01.STR.23.10.1400 . ПМИД 1412574 . S2CID 14177039 .

[15] Амрейн ПК, Эллман Л., Харрис У.Х. (май 1981 г.). «Аспирин-индуцированное удлинение времени кровотечения и периоперационная кровопотеря». ДЖАМА . 245 (18): 1825–1828. дои : 10.1001/jama.1981.03310430017013 . ПМИД 7014935 .

[SomasundaramS-16] Сомасундарам С., Сигторссон Г., Симпсон Р.Дж., Уоттс Дж., Джейкоб М., Таварес И.А. и др. (май 2000 г.). «Развязка окислительного фосфорилирования митохондрий кишечника и ингибирование циклооксигеназы необходимы для развития НПВП-энтеропатии у крыс» . Алиментарная фармакология и терапия . 14 (5): 639–650. дои : 10.1046/j.1365-2036.2000.00723.x . ПМИД 10792129 .

[17] Пол-Кларк М.Дж., Ван Као Т., Моради-Бидхенди Н., Купер Д., Гилрой Д.В. (июль 2004 г.). «15-эпилипоксин А4-опосредованная индукция оксида азота объясняет, как аспирин подавляет острое воспаление» . Журнал экспериментальной медицины . 200 (1): 69–78. дои : 10.1084/jem.20040566 . ПМК 2213311 . ПМИД 15238606 .

[18] Маккарти М.Ф., Блок КИ (сентябрь 2006 г.). «Предварительное введение высоких доз салицилатов, супрессоров активации NF-каппаВ, может повысить химиочувствительность многих видов рака: пример терапии с модуляцией проапоптотического сигнала» . Интегративная терапия рака . 5 (3): 252–268. дои : 10.1177/1534735406291499 . ПМИД 16880431 .

[19] «Синдром Рея» в Медицинском словаре Дорланда.

[Suchy-20] Сухи Ф.Дж., Сокол Р.Дж., Балистрери В.Ф. (2007). Заболевания печени у детей . Кембридж: Издательство Кембриджского университета . ISBN 978-0-521-85657-7 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]