4-гидроксикумарины

4-Гидроксикумарины представляют собой класс антикоагулянтных молекул- антагонистов витамина К (АВК). Химически они получаются из кумарина путем добавления гидроксигруппы в положении 4 с получением 4-гидроксикумарина , а затем добавления большого ароматического заместителя в положении 3 (углеродное кольцо между гидроксилом и карбонилом). Большой заместитель в 3-м положении необходим для антикоагулянтной активности.

Основным механизмом действия препаратов 4-гидроксикумарина является ингибирование эпоксидредуктазы витамина К. Эти соединения не являются прямыми антагонистами (в фармацевтическом смысле) витамина К, а скорее способствуют истощению восстановленного витамина К в тканях. По этой причине витамин К противодействует их действию, что привело к распространению терминологии «антагонист витамина К».

Источник

Хотя 4-гидроксикумарин сам по себе не является антикоагулянтом, он является важным грибковым метаболитом предшественника кумарина , который также не является антикоагулянтом, и его продукция приводит к дальнейшему ферментативному производству природного антикоагулянта дикумарола . Это происходит в присутствии встречающегося в природе формальдегида , который позволяет прикрепить вторую молекулу 4-гидроксикумарина посредством связующего углерода формальдегида к 3-положению первой молекулы 4-гидроксикумарина, придавая полудимеру мотив класс наркотиков. Дикумарол появляется в испорченном и считается силосе донника природным микотоксиновым веществом комбинированного растительного и грибного происхождения. ^{[ 1 ]} Идентификация дикумарола в 1940 году стала предшественником разработки класса лекарств 4-гидроксикумарина.

Эффекты

Синтетические препараты класса 4-гидроксикумаринов известны прежде всего тем, что используются в качестве антикоагулянтов , хотя они могут иметь несколько дополнительных эффектов. Все они влияют на нормальный метаболизм витамина К в организме, ингибируя фермент эпоксидредуктазу витамина К , который перерабатывает витамин К в активную форму. По существу, эти соединения составляют наиболее важную и широко используемую группу препаратов- антагонистов витамина К , но существуют и другие такие препараты, которые не имеют структуры 4-гидроксикумарина. Все антагонисты витамина К уменьшают количество доступного витамина К в организме и, таким образом, ингибируют действие витамин К-зависимых ферментов, которые критически участвуют в выработке активных форм определенных факторов свертывания крови и некоторых других метаболических процессах, включающих связывание ионов кальция .

Наркотики и яды в классе

Простейшей синтетической молекулой класса 4-гидроксикумаринов является варфарин , в котором ароматическим заместителем в 3-м положении является простая фенильная группа . Так называемые «суперварфарины» или антикоагулянты второго поколения этого класса были разработаны как родентициды для грызунов, у которых развилась устойчивость к варфарину. Агенты второго поколения имеют еще более крупные жирорастворимые заместители в положении 3 (например, бродифакум ), химическое изменение, которое приводит к значительному увеличению периода их полураспада в организме (иногда до месяцев). Родентицидные химические вещества иногда ошибочно называют «кумадинами», а не 4-гидроксикумаринами («Кумадин» — торговая марка варфарина ). Их также называют «кумаринами» в связи с их происхождением, хотя этот термин также может быть обманчивым, поскольку сам кумарин , как уже отмечалось, не активен в свертывании крови и используется главным образом в качестве парфюмерного агента.

Фармацевтические примеры фармацевтических препаратов 4-гидроксикумарина включают:

Соединения этого класса также использовались в качестве пестицидов, особенно родентицидов . Они действуют, вызывая у пораженного животного кровотечение, заставляя его искать воду и, таким образом, оставляют жилища умирать на открытом воздухе.

второго поколения Антагонисты витамина К , используемые только таким образом в качестве ядов (поскольку продолжительность их действия слишком велика для использования в качестве фармацевтических препаратов), включают:

Структуры


Кумарин Эта молекула не влияет на коагуляцию.	4-гидроксикумарин Эта молекула не влияет на коагуляцию, но является известным канцерогеном в дизельных выхлопах и табачном дыме; в последнем случае он, вероятно, возникает в результате сгорания кумарина, содержащегося в табачной добавке .	Дикумарол Эта молекула была первым обнаруженным 4-гидроксикумариновым антикоагулянтом. Это структура димерного типа, соединенная в положении 3 кольца.

Фенпрокумон ( антикоагулянт )	Варфарин Наиболее часто используемые антикоагулянты фармацевтические	Аценокумарол (антикоагулянт)

Текарфарин (экспериментальный антикоагулянт)


Бродифакум Эта молекула представляет собой антикоагулянт второго поколения с большим заместителем в 3 положениях, благодаря чему она удерживается в жировых тканях в течение более длительного времени, чем соединения и фармацевтические препараты первого поколения. ( родентицид )	Бромадиолон (родентицид)

Куматетралил (родентицид)	Дифенакум (родентицид)

Флокумафен (родентицид)