Дарексабан
Имена | |
---|---|
Предпочтительное название ИЮПАК
N- [2-Гидрокси-6-(4-метоксибензамидо)фенил]-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензамид | |
Другие имена
ЯМ150
| |
Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
Характеристики | |
С 27 Н 30 Н 4 О 4 | |
Молярная масса | 474.561 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
|
Дарексабан ( YM150 ) является прямым ингибитором фактора Ха, разработанным компанией Astellas Pharma . [ 1 ] Это экспериментальный препарат, действующий как антикоагулянт и антитромботик для предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции, инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. [ 2 ] и, возможно, ишемические события при остром коронарном синдроме . [ 3 ] Он используется в форме малеата . Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 года.
Клиническое использование
[ редактировать ]Мерцательная аритмия
[ редактировать ]Мерцательная аритмия – это нарушение сердечного ритма, которое вызывает снижение сердечного выброса и притока крови к мозгу. Он также способствует образованию тромбов в предсердных камерах сердца. [ 4 ] Фибрилляция предсердий связана с повышенным риском эмболического инсульта из-за повышенного риска образования тромбов. [ 5 ] Пероральные антикоагулянты, такие как дарексабан, снижают частоту и тяжесть инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, предотвращая образование тромбов. [ 6 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Результаты II фазы исследования RUBY-1 показывают, что пероральный прием дарексабана в сочетании со стандартной двойной антиагрегантной терапией, используемой для пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), вызывал увеличение частоты кровотечений в два-четыре раза и не влиял на ОКС. [ 7 ] Хотя случаев смертельного кровотечения или внутричерепного кровоизлияния не было, результаты этого исследования ставят под сомнение концепцию добавления пероральных антикоагулянтов к стандартной двойной антиагрегантной терапии с целью предотвращения повторных ишемических событий после ОКС. Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 года.
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Фактор Ха (FXa) является важным фактором свертывания крови. [ 2 ] который отвечает за запуск каскада свертывания крови. FXa расщепляет протромбин до его активной формы тромбина , который затем преобразует растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин и активирует тромбоциты . Стабилизация агрегации тромбоцитов фибриновой сеткой в конечном итоге приводит к образованию тромбов. [ 4 ]
Дарексабан и глюкуронид дарексабана избирательно и конкурентно ингибируют FXa, подавляя активность протромбина в местах образования сгустков крови (тромбов). Это приводит к уменьшению образования тромбов дозозависимым образом. [ 2 ] Уменьшение образования тромбов уменьшит закупорку кровотока, что, возможно, снизит риск инфаркта миокарда , нестабильной стенокардии , венозного тромбоза и ишемического инсульта. [ 8 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Дарексабан быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в печени до активного метаболита дарексабана глюкуронида (YM-222714) во время метаболизма первого прохождения посредством глюкуронидации . [ 9 ] Метаболизм дарексабана также происходит в тонком кишечнике, но в гораздо меньшей степени. [ 2 ] Глюкуронидация дарексабана происходит быстро, поэтому период полувыведения самого дарексабана короткий. Однако образующийся метаболит глюкуронида дарексабана имеет длительный период полувыведения, составляющий примерно 14–18 часов, достигая максимальных уровней в крови через 1–1,5 часа после приема дозы. [ 2 ] В результате глюкуронид дарексабана является основным фактором, определяющим антитромботическое действие. [ 3 ] Дарексабан минимально взаимодействует с пищей и выводится через почки (мочу) и кал. [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Эрикссон, Б.И.; Терпи, АГ; Лассен, MR; Принс, МХ; Аньелли, Дж.; Калебо, П.; Гайяр, ML; Мимс, Л.; Исследовательская группа ONYX (2007 г.). «Исследование увеличения дозы YM150, перорального прямого ингибитора фактора Ха, в профилактике венозной тромбоэмболии при плановой первичной операции по замене тазобедренного сустава» . Журнал тромбозов и гемостаза . 5 (8): 1660–5. дои : 10.1111/j.1538-7836.2007.02644.x . ПМИД 17663737 . S2CID 2343858 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ивацуки, Ю.; Сато, Т.; Моритани, Ю.; Сигенага, Т.; Сузуки, М.; Кавасаки, Т.; Фунацу, Т.; Каку, С. (2011). «Биохимический и фармакологический профиль дарексабана, прямого перорального ингибитора фактора Ха». Европейский журнал фармакологии . 673 (1–3): 49–55. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.10.009 . ПМИД 22040919 .
- ^ Jump up to: а б Ширага, Т.; Ядзима, К.; Сузуки, К.; Сузуки, К.; Хасимото, Т.; Ивацубо, Т.; Мияшита, А.; Усуи, Т. (2012). «Идентификация УДФ-глюкуронозилтрансфераз, ответственных за глюкуронидацию дарексабана, перорального ингибитора фактора Ха, в печени и кишечнике человека». Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ . 40 (2): 276–82. дои : 10.1124/dmd.111.042614 . ПМИД 22031623 . S2CID 1643706 .
- ^ Jump up to: а б Кацунг Б.; Мастерс С.; Тревор А. (2009). Базовая и клиническая фармакология (11-е изд.). МакГроу-Хилл Медикал. ISBN 978-0071604055 .
- ^ Юань, З.; Боулин, С.; Эйнштадтер, Д.; Себул, РД; Коннерс-младший, Арканзас; Римм, А.А. (1998). «Фибрилляция предсердий как фактор риска инсульта: ретроспективное когортное исследование госпитализированных участников программы Medicare» . Американский журнал общественного здравоохранения . 88 (3): 395–400. дои : 10.2105/ajph.88.3.395 . ПМК 1508341 . ПМИД 9518970 .
- ^ Хилек, Э.М.; Иди, А.С.; Чанг, Ю.; Йенсволд, штат Нью-Йорк; Эно, Ле; Селби, СП; Певица, Делавэр (2003). «Влияние интенсивности пероральных антикоагулянтов на тяжесть инсульта и смертность при фибрилляции предсердий» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (11): 1019–26. doi : 10.1056/NEJMoa022913 . ПМИД 12968085 .
- ^ Jump up to: а б Стег, П.Г.; Мехта, СР; Джукема, JW; Лип, Дж.Ю.; Гибсон, CM; Ковар, Ф; Кала, П; Гарсия-Эрнандес, А; Ренфурм, RW; Грейнджер, CB; Рубин-1, Следователи (2011). «RUBY-1: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и переносимости нового перорального ингибитора фактора Ха дарексабана (YM150) после острого коронарного синдрома» . Европейский кардиологический журнал . 32 (20): 2541–54. doi : 10.1093/eurheartj/ehr334 . ПМК 3295208 . ПМИД 21878434 .
{{cite journal}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Хираяма, Ф.; Косио, Х.; Исихара, Т.; Хачия, С.; Сугасава, К.; Кога, Ю.; Секи, Н.; Шираки, Р.; Сигенага, Т.; Ивацуки, Ю.; Моритани, Ю.; Мори, К.; Кадокура, Т.; Кавасаки, Т.; Мацумото, Ю.; Сакамото, С.; Цукамото, С. (2011). «Открытие N-2-гидрокси-6-(4-метоксибензамидо)фенил-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензамида (дарексабан, YM150) как мощного и доступного для перорального применения ингибитора фактора Ха ". Журнал медицинской химии . 54 (23): 8051–65. дои : 10.1021/jm200868m . ПМИД 21995444 .
- ^ Эрикссон, Б.И.; Терпи, АГ; Лассен, MR; Принс, МХ; Аньелли, Дж.; Калебо, П.; Уэтерилл, Г.; Вилпшаар, JW; Мимс, Л.; ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА ОНИКС-2 (2010). «Профилактика венозной тромбоэмболии с помощью перорального ингибитора фактора Ха YM150 после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Исследование по подбору дозы (ONYX-2)» . Журнал тромбозов и гемостаза . 8 (4): 714–21. дои : 10.1111/j.1538-7836.2010.03748.x . ПМИД 20088935 . S2CID 21184977 .
{{cite journal}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )