Активатор плазминогена тканевого типа

ПЛАТ
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	1A5H, 1BDA, 1PK2, 1PML, 1RTF, 1TPG, 1TPK, 1TPM, 1TPN, 5BRR
Идентификаторы
Псевдонимы	PLAT , T-PA, TPA, активатор плазминогена, тип ткани
Внешние идентификаторы	Опустить : 173370 ; МГИ : 97610 ; Гомологен : 717 ; GeneCards : PLAT ; ОМА : ПЛАТ – ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 8 (human)
End	42,207,709 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 8 (mouse)
End	23,272,860 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	stromal cell of endometrium; ; pancreatic ductal cell; ; urethra; ; vena cava; ; mucosa of urinary bladder; ; lactiferous duct; ; pylorus; ; gallbladder; ; left uterine tube; ; cardia;
	Top expressed in
	primary oocyte; ; secondary oocyte; ; saccule; ; utricle; ; molecular layer of cerebellar cortex; ; renal corpuscle; ; zygote; ; optic nerve; ; sciatic nerve; ; otic placode;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	peptidase activity; phosphoprotein binding; serine-type peptidase activity; serine-type endopeptidase activity; signaling receptor binding; hydrolase activity; protein binding;
Cellular component	cytoplasm; extracellular matrix; apical part of cell; secretory granule; extracellular region; cell surface; extracellular exosome; extracellular space; collagen-containing extracellular matrix; Schaffer collateral - CA1 synapse; glutamatergic synapse;
Biological process	negative regulation of proteolysis; response to hypoxia; fibrinolysis; blood coagulation; smooth muscle cell migration; proteolysis; platelet-derived growth factor receptor signaling pathway; plasminogen activation; trans-synaptic signaling by BDNF, modulating synaptic transmission;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	5327
	18791
	ENSG00000104368
	ENSMUSG00000031538
	P00750
	P11214
	НМ_033011 ; НМ_000930 ; НМ_000931 ; НМ_001319189
	НМ_008872
	НП_000921 ; НП_001306118 ; НП_127509
	НП_032898
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Активатор плазминогена тканевого типа , короткое название tPA , представляет собой белок , который способствует разрушению тромбов . Он действует как фермент , превращающий плазминоген в его активную форму плазмин , основной фермент, ответственный за разрушение тромбов. Это сериновая протеаза ( EC 3.4.21.68 ), обнаруженная на эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды . Человеческий tPA кодируется геном PLAT и имеет молекулярную массу ~70 кДа в одноцепочечной форме. ^{[ 5 ]}

tPA можно производить с использованием методов рекомбинантной биотехнологии , производя типы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена ( rtPA ), такие как альтеплаза , ретеплаза и тенектеплаза . Эти препараты используются в клинической медицине для лечения эмболического или тромботического инсульта , но они противопоказаны и опасны при геморрагическом инсульте и травме головы. Антидотом tPA в случае токсичности является аминокапроновая кислота .

Медицинское использование

tPA используется в некоторых случаях заболеваний, сопровождающихся образованием тромбов , таких как тромбоэмболия легочной артерии , инфаркт миокарда и инсульт , при медицинском лечении, называемом тромболизисом . Чаще всего применяется при ишемическом инсульте. Его можно либо вводить системно в случае острого инфаркта миокарда , острого ишемического инсульта и в большинстве случаев острой массивной легочной эмболии , либо вводить через артериальный катетер непосредственно в место окклюзии в случае периферических артериальных тромбов и тромбов в проксимальные глубокие вены голени. ^{[ 6 ]}

Ишемический инсульт

Статистика

Было проведено 12 крупномасштабных высококачественных исследований применения rtPA при остром ишемическом инсульте. Метаанализ этих исследований пришел к выводу, что прием rtPA в течение 6 часов после инсульта значительно увеличивает шансы выжить и быть независимым при окончательном наблюдении, особенно у пациентов, получивших лечение в течение 3 часов. Однако был отмечен значительный уровень смертности, в основном от внутричерепного кровоизлияния на 7-й день, но более поздняя смертность не была значимой среди пациентов, получавших и не получавших лечение. ^{[ 7 ]}

Было высказано предположение, что если tPA эффективен при ишемическом инсульте, его необходимо вводить как можно раньше после появления симптомов инсульта , при условии, что пациенты своевременно обращаются в отделение неотложной помощи. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Многие национальные руководства, включая AHA, интерпретировали эту группу исследований как предполагающую, что существуют определенные подгруппы, которым может быть полезен tPA, и поэтому рекомендуют его использование в течение ограниченного периода времени после события. Руководящие принципы протокола требуют его внутривенного введения в течение первых трех часов после события, после чего вред от него может перевесить пользу.

Например, в рекомендациях Канадской сети по борьбе с инсультом говорится: «Все пациенты с инвалидизирующим острым ишемическим инсультом, которых можно лечить в течение 4,5 часов после появления симптомов, должны быть немедленно обследованы для определения их соответствия критериям лечения» tPA. ^{[ 9 ]} Задержка обращения в отделение неотложной помощи приводит к снижению права на участие в программе; всего лишь 3% людей имеют право на это лечение. ^{[ 10 ]} Аналогичным образом, в Соединенных Штатах окно введения раньше составляло 3 часа от появления симптомов, но новые рекомендации также рекомендуют использовать до 4,5 часов после появления симптомов, в зависимости от состояния пациента, прошлой истории болезни, текущих сопутствующих заболеваний и использования лекарств. . ^{[ 11 ]} tPA, по-видимому, показывает преимущества не только при окклюзиях крупных артерий, но и при лакунарных инсультах . Поскольку tPA растворяет тромбы существует риск кровотечения . , при его использовании ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Критерии администрирования

Сообщается, что использование tPA в Соединенных Штатах для лечения пациентов, которые имеют право на его использование, не имеют противопоказаний и прибывают в лечебное учреждение менее чем через 3 часа после появления симптомов, удвоилось с 2003 по 2011 год. Использование на пациентах с легким дефицитом, небелой расы/этнической принадлежности, а также увеличение старческого возраста. Однако многие пациенты, которые имели право на лечение, не получали лечения. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

tPA также назначался пациентам с острым ишемическим инсультом старше 90 лет. Хотя небольшая часть пациентов в возрасте 90 лет и старше, получавших tPA по поводу острого ишемического инсульта, выздоравливает, большинство пациентов имеют плохой 30-дневный функциональный результат или умирают. ^{[ 16 ]} У девяностолетних детей результаты лечения острого ишемического инсульта могут быть такими же, как у восьмидесятилетних. ^{[ 17 ]} Кроме того, у людей с обморожениями, получавших tPA, было меньше ампутаций , чем у тех, кто не лечился tPA. ^{[ 18 ]}

Общий консенсус по использованию

Среди специалистов по инсульту существует консенсус в отношении того, что tPA является стандартом лечения пациентов, подходящих для лечения инсульта, и польза от него перевешивает риски. В основном в сообществе неотложной медицины ведутся серьезные дебаты относительно эффективности рекомбинантного tPA при ишемическом инсульте . Группа NNT по доказательной медицине пришла к выводу, что объединять эти двенадцать исследований в единый анализ нецелесообразно из-за значительной клинической гетерогенности (т.е. различий в дизайне исследований, условиях и популяционных характеристиках). ^{[ 19 ]} Изучая каждое исследование индивидуально, группа NNT отметила, что два из этих исследований показали пользу для пациентов, получавших tPA (и это с использованием аналитических методов, которые, по их мнению, ошибочны); четыре исследования показали вред, и их пришлось прекратить до завершения; а остальные исследования не показали ни пользы, ни вреда. На основании этих данных группа NNT рекомендовала не использовать tPA при остром ишемическом инсульте. ^{[ 19 ]} Группа NNT отмечает, что аргументы в пользу 3-часового временного окна в основном вытекают из анализа двух исследований: NINDS-2 и результатов подгруппы IST-3. «Однако, если предположить, что раннее (0-3 часа) введение лучше, чем позднее введение (3-4,5 часа или 4,5-6 часов), результаты подгруппы IST-3 предполагают неправдоподобный биологический эффект, при котором раннее введение полезно, 3-4,5 часа. введение вредно, а введение в течение 4,5-6 часов снова полезно». ^{[ 19 ]} Действительно, даже в оригинальной публикации исследования IST-3 было обнаружено, что эффекты временного окна не являются значимыми предикторами исхода (p=0,61). ^{[ 20 ]} В Великобритании обеспокоенность специалистов по инсульту привела к проверке со стороны Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения . ^{[ 21 ]}

Легочная эмболия

Легочную эмболию (тромбы, переместившиеся в легочные артерии) обычно лечат гепарином, а затем варфарином . Если тромбоэмболия легочной артерии вызывает тяжелую нестабильность из-за высокого давления на сердце («массивная ТЭЛА») и приводит к низкому кровяному давлению, рекомендуется рекомбинантный tPA. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}

Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (r-tPA)

tPA был впервые получен методом рекомбинантной ДНК в компании Genentech в 1982 году. ^{[ 25 ]}

Активаторы плазминогена тканевого типа были первоначально идентифицированы и выделены из тканей млекопитающих, после чего была создана библиотека кДНК с использованием обратной транскриптазы и мРНК из клеток меланомы человека. Вышеупомянутую мРНК выделяли с использованием иммунопреципитации на основе антител . Полученную библиотеку кДНК впоследствии проверили с помощью анализа последовательностей и сравнили с библиотекой полного генома для подтверждения выделения и точности специфического белка. кДНК была клонирована в синтетическую плазмиду и первоначально экспрессировалась в клетках E. coli , а затем в дрожжевых клетках, успешные результаты были подтверждены секвенированием перед попыткой в клетках млекопитающих. Трансформанты отбирали с использованием метотрексата . Метотрексат усиливает отбор, ингибируя активность DHFR , что затем заставляет клетки экспрессировать больше DHFR (экзогенного) и, следовательно, больше рекомбинантного белка для выживания. Высокоактивные трансформанты впоследствии помещали в промышленный ферментер . tPA, который затем секретировался в культуральную среду, выделяли и собирали для терапевтического использования. Для фармацевтических целей tPA был первым фармацевтическим препаратом, полученным синтетическим путем с использованием клеток млекопитающих, в частности клеток яичников китайского хомячка. ЧО ). Рекомбинантный tPA обычно называют r-tPA и продают под несколькими торговыми марками. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}

Коммерческий р-ТПА
Название продукта	Примечания
Активаза ( Альтеплаза )	Одобрено FDA для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), острого ишемического инсульта (ОИС), острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и устройств центрального венозного доступа (CVAD). ^{[ 28 ]}
Ретеплаза	Одобрен FDA для лечения острого инфаркта миокарда , где он имеет более удобное введение и более быстрый тромболизис, чем альтеплаза. Это связано с тем, что это разработанный TPA второго поколения, следовательно, период его полураспада составляет до 20 минут, что позволяет вводить его в виде болюсной инъекции, а не в виде инфузии, как Альтеплаза. ^{[ 28 ]}
Тенектеплаза	Показан при остром инфаркте миокарда , демонстрирует меньшее количество кровотечений, но в целом аналогичные показатели смертности через год по сравнению с Альтеплазой. ^{[ 28 ]}

Взаимодействия

Было показано, что тканевой активатор плазминогена взаимодействует с:

Альфа-цепь фибриногена ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}
ЛРП1 ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}
СЕРПИНИ1 ^{[ 33 ]}

Функция

На упрощенной иллюстрации показано разрушение сгустка ( фибринолиз ): синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные — ингибирование.

tPA и плазмин являются ключевыми ферментами фибринолитического пути, в котором происходит опосредованная tPA генерация плазмина.

tPA расщепляет зимоген плазминоген по его пептидной связи Arg561-Val562 с образованием плазмина сериновой протеазы. ^{[ 34 ]}

Повышенная ферментативная активность вызывает гиперфибринолиз , который проявляется чрезмерным кровотечением и/или увеличением проницаемости сосудов. ^{[ 35 ]} Снижение активности приводит к гипофибринолизу , что может привести к тромбозу или эмболии .

Сообщалось, что у пациентов с ишемическими инсультами снижение активности tPA связано с увеличением концентрации P-селектина в плазме. ^{[ 36 ]}

Тканевой активатор плазминогена также играет роль в миграции клеток и ремоделировании тканей . ^{[ нужна ссылка ]}

Физиология и регуляция

Попав в организм, tPA может вызвать желаемую тромболитическую активность (см. рисунок) или быть инактивирован и удален. tPA в кровотоке составляет Период полувыведения от 4 до 6 минут. ^{[ 39 ]} tPA может связываться с ингибитором активатора плазминогена, что приводит к инактивации его активности. Затем белок удаляется из кровотока печенью. Одним из специфических рецепторов, ответственных за эти процессы, является белок, известный как белок, связанный с рецептором ЛПНП (LRP1) , который очищает tPA, связанный с ингибитором активатора плазминогена 1 (PAI-1) . ^{[ 38 ]} Однако, когда tPA присутствует в достаточно высокой концентрации, чтобы противодействовать эффектам ингибитора активатора плазминогена, он может связывать плазминоген, отщепляя связанный плазмин от него . Плазмин, другой тип протеазы , может либо связываться с ингибитором плазмина, либо разрушать сгустки фибрина , что является основным терапевтическим путем. ^{[ 37 ]}

Синаптическая пластичность

Известно, что tPA участвует в некоторых формах синаптической пластичности , в частности в долгосрочной депрессии , и, следовательно, опосредует некоторые аспекты памяти . ^{[ 40 ]}

Генетика

Тканевой активатор плазминогена — белок , кодируемый PLAT геном , который расположен на 8-й хромосоме . Первичный транскрипт , продуцируемый этим геном, подвергается альтернативному сплайсингу , образуя три различные информационные РНК . ^{[ 41 ]}

Галерея

См. также

Системный тромболизис с ультразвуковым усилением

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000104368 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031538 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Тканевой активатор плазминогена человека» . Сигма-Олдрич. 9 июля 2017 года . Проверено 11 мая 2018 г.
^ Ривера-Бу В.Л., Кабанас Х.Г., Вильянуэва С.Е. (20 ноября 2008 г.). «Тромболитическая терапия» . Медскейп .
^ Jump up to: ^а ^б Уордлоу Дж.М., Мюррей В., Бердж Э., дель Зоппо Г., Сандеркок П., Линдли Р.Л. и др. (июнь 2012 г.). «Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте: обновленный систематический обзор и метаанализ» . Ланцет . 379 (9834): 2364–72. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60738-7 . ПМК 3386494 . ПМИД 22632907 .
^ ДеМерс Г., Мейрер В.Дж., Ши Р., Розенбаум С., Вилке Г.М. (декабрь 2012 г.). «Тканевой активатор плазминогена и инсульт: обзор литературы для клинициста». Журнал неотложной медицины . 43 (6): 1149–54. doi : 10.1016/j.jemermed.2012.05.005 . ПМИД 22818644 .
^ Линдсей, Губитц Г., Бэйли М., Хилл М.Д., Дэвис-Шинкель С., Сингх С. и др. (8 декабря 2010 г.). «Лечение острого инсульта» . Рекомендации канадской передовой практики по лечению инсульта . Канадская группа по написанию передового опыта и стандартов стратегии борьбы с инсультом. Оттава, Онтарио: Канадская сеть по борьбе с инсультом. стр. 55–84. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года . Проверено 30 ноября 2013 г.
^ Хеммен Т. (апрель 2008 г.). «Задержка у пациента острого ответа на инсульт» . Европейский журнал неврологии . 15 (4): 315–6. дои : 10.1111/j.1468-1331.2008.02083.x . ПМК 2677077 . ПМИД 18353121 .
^ Дэвис С.М., Доннан Г.А. (июнь 2009 г.). «4,5 часа: новое временное окно для тканевого активатора плазминогена при инсульте» . Гладить . 40 (6): 2266–7. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.108.544171 . ПМИД 19407232 .
^ Лю С., Се Дж., Сунь С., Ли Х., Ли Т., Цзян С. и др. (апрель 2022 г.). «Геморрагическая трансформация после лечения тканевым активатором плазминогена при остром ишемическом инсульте». Клеточная Мол Нейробиол . 42 (3): 621–46. дои : 10.1007/s10571-020-00985-1 . ПМИД 33125600 . S2CID 226218304 .
^ Ли Q, Хань X, Лан X, Хун X, Ли Q, Гао Y и др. (декабрь 2017 г.). «Ингибирование геморрагической трансформации, индуцированной tPA, включает активацию рецептора аденозина A2b после церебральной ишемии» . Нейробиол Дис . 108 : 173–182. дои : 10.1016/j.nbd.2017.08.011 . ПМЦ 5675803 . ПМИД 28830843 .
^ Бэнкхед С., Агус З.С. (23 августа 2013 г.). «Препараты, разрушающие тромбы, чаще используемые при инсульте» . Медпейдж сегодня.
^ Швамм Л.Х., Али С.Ф., Ривз М.Дж., Смит Э.Э., Савер Дж.Л., Мессе С. и др. (сентябрь 2013 г.). «Временные тенденции в характеристиках пациентов и лечении внутривенным тромболизисом среди пациентов с острым ишемическим инсультом в больницах Get With The Guidelines-Stroke» . Кровообращение: качество сердечно-сосудистой системы и результаты . 6 (5): 543–9. doi : 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000095 . ПМИД 24046398 . Частота внутривенного применения tPA среди всех пациентов с ОИС, независимо от противопоказаний, почти удвоилась с 2003 по 2011 год. Лечение tPA расширилось и теперь включает больше пациентов с легкими нарушениями, небелой расой/этнической принадлежностью и пожилым возрастом.
^ Матин Ф.Дж., Нассер М., Спенсер Б.Р., Фриман В.Д., Шуайб А., Демаершалк Б.М. и др. (апрель 2009 г.). «Исходы внутривенного введения тканевого активатора плазминогена при остром ишемическом инсульте у пациентов в возрасте 90 лет и старше» . Труды клиники Мэйо . 84 (4): 334–8. дои : 10.1016/S0025-6196(11)60542-9 . ПМК 2665978 . ПМИД 19339651 .
^ Матин Ф.Дж., Бьюкен А.М., Хилл, доктор медицины (август 2010 г.). «Результаты тромболизиса при остром ишемическом инсульте у восьмидесятилетних и девяностолетних» . Гладить . 41 (8): 1833–5. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.110.586438 . ПМИД 20576948 .
^ Туми Дж.А., Пельтье Г.Л., Зера РТ (2005). «Открытое исследование по оценке безопасности и эффективности тканевого активатора плазминогена при лечении тяжелых обморожений». Дж Травма . 59 (6): 1350–1354. дои : 10.1097/01.ta.0000195517.50778.2e . ПМИД 16394908 . ; и повторяется Бруен К.Дж., Баллард-младший, Моррис С.Е., Кокран А., Эдельман Л.С., Саффл-младший (июнь 2007 г.). «Снижение частоты ампутаций при отморожениях при тромболитической терапии» . Архив хирургии . 142 (6): 546–51, обсуждение 551–3. дои : 10.1001/archsurg.142.6.546 . ПМИД 17576891 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ньюман Д. (25 марта 2013 г.). «Тромболитики при остром ишемическом инсульте: пользы не обнаружено» . Группа компаний ННТ . Проверено 30 ноября 2013 г.
^ Сандеркок П., Уордлоу Дж.М., Линдли Р.И., Деннис М., Коэн Г., Мюррей Г. и др. (июнь 2012 г.). «Польза и вред внутривенного тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в течение 6 часов после острого ишемического инсульта (третье международное исследование инсульта [IST-3]): рандомизированное контролируемое исследование» . Ланцет . 379 (9834): 2352–63. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60768-5 . ПМЦ 3386495 . ПМИД 22632908 .
^ Бримелоу А (22 августа 2014 г.). «Обзор безопасности препарата альтеплазы, разрушающего тромбы при инсульте» . Новости Би-би-си . Британская радиовещательная корпорация . Проверено 29 июня 2015 г.
^ Константинидес С.В., Торбицкий А., Аньелли Г., Данчин Н., Фицморис Д., Галье Н. и др. (ноябрь 2014 г.). «Руководство ESC по диагностике и лечению острой тромбоэмболии легочной артерии, 2014 г.» . Европейский кардиологический журнал . 35 (43): 3033–69, 3069а–3069к. дои : 10.1093/eurheartj/ehu283 . ПМИД 25173341 .
^ Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства . Клиническое руководство 144: Венозные тромбоэмболические заболевания: лечение венозных тромбоэмболических заболеваний и роль тестирования на тромбофилию . Лондон, 2012.
^ Хирш Дж., Гайятт Дж., Альберс Г.В., Харрингтон Р., Шюнеманн Х.Дж. (июнь 2008 г.). «Краткое содержание: Рекомендации по доказательной клинической практике Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)». Грудь . 133 (6 доп.): 71S–109S. дои : 10.1378/сундук.08-0693 . ПМИД 18574259 .
^ «(TPA), полученный методами рекомбинантной ДНК» . Дискуссия по биологии . 23 июля 1982 г. Архивировано из оригинала 13 сентября 2018 г. Проверено 5 января 2019 г.
^ «Фармацевтические продукты технологии рекомбинантной ДНК» . Беседа по биологии . 21 сентября 2015 г. Проверено 10 декабря 2017 г.
^ Пенника Д., Холмс В.Е., Кор В.Дж., Харкинс Р.Н., Вехар Г.А., Уорд Калифорния и др. (январь 1983 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК активатора плазминогена тканевого типа человека в E. coli». Природа . 301 (5897): 214–21. Бибкод : 1983Natur.301..214P . дои : 10.1038/301214a0 . ПМИД 6337343 . S2CID 39846803 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ванда Л. Ривера-Бу, Хосе Дж. Кабаньяс, Сальвадор Э Вильянуэва (2 мая 2017 г.). «Тромболитическая терапия: предыстория, тромболитические агенты, тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда» . Медскейп .
^ Цурупа Г., Медвед Л. (январь 2001 г.). «Идентификация и характеристика новых сайтов связывания tPA и плазминогена в альфа-C-доменах фибрина (огена)». Биохимия . 40 (3): 801–8. дои : 10.1021/bi001789t . ПМИД 11170397 .
^ Ичиносе А., Такио К., Фудзикава К. (июль 1986 г.). «Локализация места связывания тканевого активатора плазминогена с фибрином» . Журнал клинических исследований . 78 (1): 163–9. дои : 10.1172/JCI112546 . ПМК 329545 . ПМИД 3088041 .
^ Чжуо М., Хольцман Д.М., Ли Ю., Осака Х., ДеМаро Дж., Жакин М. и др. (январь 2000 г.). «Роль тканевого рецептора активатора плазминогена LRP в долговременной потенциации гиппокампа» . Журнал неврологии . 20 (2): 542–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-02-00542.2000 . ПМК 6772406 . ПМИД 10632583 .
^ Орт К., Мэдисон Э.Л., Гетинг М.Дж., Сэмбрук Дж.Ф., Герц Дж. (август 1992 г.). «Комплексы тканевого активатора плазминогена и его ингибитора серпина плазминогена-ингибитора активатора плазминогена типа 1 интернализуются посредством белка, родственного рецептору липопротеина низкой плотности/альфа-2-макроглобулинового рецептора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (16): 7422–6. Бибкод : 1992PNAS...89.7422O . дои : 10.1073/pnas.89.16.7422 . ПМК 49722 . ПМИД 1502153 .
^ Пармар П.К., Коутс Л.К., Пирсон Дж.Ф., Хилл Р.М., Берч Н.П. (сентябрь 2002 г.). «Нейросерпин регулирует рост нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нервов» . Журнал нейрохимии . 82 (6): 1406–15. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.01100.x . ПМИД 12354288 .
^ Коллен Д. (ноябрь 1987 г.). «Молекулярный механизм действия новых тромболитических агентов». Журнал Американского колледжа кардиологов . 10 (5 Приложение Б): 11Б–15Б. дои : 10.1016/s0735-1097(87)80422-9 . ПМИД 3117858 .
^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С., Барду И., Орсет С., Прувост М., Анфрай А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера по плазмин- и брадикинин-зависимому механизму» . Кровь . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . ПМИД 27531677 .
^ Ван Дж, Ли Дж, Лю Ц (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Письма по неврологии . 384 (3): 305–9. дои : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . ПМИД 15916851 . S2CID 22979258 .
^ Jump up to: ^а ^б «Тканевой активатор плазминогена (tPA)» . Diapharma.com . Проверено 10 декабря 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б Граванис И, Цирка С.Е. (февраль 2008 г.). «Активатор плазминогена тканевого типа как терапевтическая мишень при инсульте» . Мнение экспертов о терапевтических целях . 12 (2): 159–70. дои : 10.1517/14728222.12.2.159 . ПМЦ 3824365 . ПМИД 18208365 .
^ Хосрави А., Бахарифар Х., Дарвиши М.Х., Карими Зарчи А.А. (декабрь 2020 г.). «Исследование привитых хитозан-g-ПЭГ наночастиц в качестве носителя усилителя периода полураспада для доставки тканевого активатора плазминогена» . ИЭПП Нанобиотехнологии . 14 (9): 899–907. дои : 10.1049/iet-nbt.2019.0304 . ПМЦ 8676530 . ПМИД 33399124 .
^ Калабрези П., Наполитано М., Чентонце Д., Марфия Г.А., Губеллини П., Теуле М.А. и др. (март 2000 г.). «Тканевой активатор плазминогена контролирует многочисленные формы синаптической пластичности и памяти» . Европейский журнал неврологии . 12 (3): 1002–1012. дои : 10.1046/j.1460-9568.2000.00991.x . ПМИД 10762331 . S2CID 22764188 .
^ PLAT_ активатор плазминогена, тип ткани [Homo sapiens (человек)], база данных генов NCBI Идентификатор гена: 5327 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5327

Внешние ссылки

История открытия: история тканевого активатора плазминогена , Коллен, Д., Лийнен, HR
Пресс-релиз Genentech, 1982 г., заархивировано 13 сентября 2018 г. в Wayback Machine.
Тканевый активатор плазминогена от Американской кардиологической ассоциации.
Расширение возможностей: стратегии, позволяющие выиграть время в лечении ишемического инсульта - Scientific American (август 2005 г.)
Исследование расширяет возможности эффективного лечения инсульта – объяснение на YouTube

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000104368 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031538 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[tPA_Human-5] «Тканевой активатор плазминогена человека» . Сигма-Олдрич. 9 июля 2017 года . Проверено 11 мая 2018 г.

[Rivera-Bou-6] Ривера-Бу В.Л., Кабанас Х.Г., Вильянуэва С.Е. (20 ноября 2008 г.). «Тромболитическая терапия» . Медскейп .

[pmid22632907-7] Jump up to: ^а ^б Уордлоу Дж.М., Мюррей В., Бердж Э., дель Зоппо Г., Сандеркок П., Линдли Р.Л. и др. (июнь 2012 г.). «Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте: обновленный систематический обзор и метаанализ» . Ланцет . 379 (9834): 2364–72. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60738-7 . ПМК 3386494 . ПМИД 22632907 .

[pmid22818644-8] ДеМерс Г., Мейрер В.Дж., Ши Р., Розенбаум С., Вилке Г.М. (декабрь 2012 г.). «Тканевой активатор плазминогена и инсульт: обзор литературы для клинициста». Журнал неотложной медицины . 43 (6): 1149–54. doi : 10.1016/j.jemermed.2012.05.005 . ПМИД 22818644 .

[CSN2010-9] Линдсей, Губитц Г., Бэйли М., Хилл М.Д., Дэвис-Шинкель С., Сингх С. и др. (8 декабря 2010 г.). «Лечение острого инсульта» . Рекомендации канадской передовой практики по лечению инсульта . Канадская группа по написанию передового опыта и стандартов стратегии борьбы с инсультом. Оттава, Онтарио: Канадская сеть по борьбе с инсультом. стр. 55–84. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года . Проверено 30 ноября 2013 г.

[10] Хеммен Т. (апрель 2008 г.). «Задержка у пациента острого ответа на инсульт» . Европейский журнал неврологии . 15 (4): 315–6. дои : 10.1111/j.1468-1331.2008.02083.x . ПМК 2677077 . ПМИД 18353121 .

[pmid19407232-11] Дэвис С.М., Доннан Г.А. (июнь 2009 г.). «4,5 часа: новое временное окно для тканевого активатора плазминогена при инсульте» . Гладить . 40 (6): 2266–7. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.108.544171 . ПМИД 19407232 .

[pmid33125600-12] Лю С., Се Дж., Сунь С., Ли Х., Ли Т., Цзян С. и др. (апрель 2022 г.). «Геморрагическая трансформация после лечения тканевым активатором плазминогена при остром ишемическом инсульте». Клеточная Мол Нейробиол . 42 (3): 621–46. дои : 10.1007/s10571-020-00985-1 . ПМИД 33125600 . S2CID 226218304 .

[pmid28830843-13] Ли Q, Хань X, Лан X, Хун X, Ли Q, Гао Y и др. (декабрь 2017 г.). «Ингибирование геморрагической трансформации, индуцированной tPA, включает активацию рецептора аденозина A2b после церебральной ишемии» . Нейробиол Дис . 108 : 173–182. дои : 10.1016/j.nbd.2017.08.011 . ПМЦ 5675803 . ПМИД 28830843 .

[Medpage82313-14] Бэнкхед С., Агус З.С. (23 августа 2013 г.). «Препараты, разрушающие тромбы, чаще используемые при инсульте» . Медпейдж сегодня.

[AHA82013-15] Швамм Л.Х., Али С.Ф., Ривз М.Дж., Смит Э.Э., Савер Дж.Л., Мессе С. и др. (сентябрь 2013 г.). «Временные тенденции в характеристиках пациентов и лечении внутривенным тромболизисом среди пациентов с острым ишемическим инсультом в больницах Get With The Guidelines-Stroke» . Кровообращение: качество сердечно-сосудистой системы и результаты . 6 (5): 543–9. doi : 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000095 . ПМИД 24046398 . Частота внутривенного применения tPA среди всех пациентов с ОИС, независимо от противопоказаний, почти удвоилась с 2003 по 2011 год. Лечение tPA расширилось и теперь включает больше пациентов с легкими нарушениями, небелой расой/этнической принадлежностью и пожилым возрастом.

[PMID_19339651-16] Матин Ф.Дж., Нассер М., Спенсер Б.Р., Фриман В.Д., Шуайб А., Демаершалк Б.М. и др. (апрель 2009 г.). «Исходы внутривенного введения тканевого активатора плазминогена при остром ишемическом инсульте у пациентов в возрасте 90 лет и старше» . Труды клиники Мэйо . 84 (4): 334–8. дои : 10.1016/S0025-6196(11)60542-9 . ПМК 2665978 . ПМИД 19339651 .

[PMID_20576948-17] Матин Ф.Дж., Бьюкен А.М., Хилл, доктор медицины (август 2010 г.). «Результаты тромболизиса при остром ишемическом инсульте у восьмидесятилетних и девяностолетних» . Гладить . 41 (8): 1833–5. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.110.586438 . ПМИД 20576948 .

[pmid17576891-18] Туми Дж.А., Пельтье Г.Л., Зера РТ (2005). «Открытое исследование по оценке безопасности и эффективности тканевого активатора плазминогена при лечении тяжелых обморожений». Дж Травма . 59 (6): 1350–1354. дои : 10.1097/01.ta.0000195517.50778.2e . ПМИД 16394908 . ; и повторяется Бруен К.Дж., Баллард-младший, Моррис С.Е., Кокран А., Эдельман Л.С., Саффл-младший (июнь 2007 г.). «Снижение частоты ампутаций при отморожениях при тромболитической терапии» . Архив хирургии . 142 (6): 546–51, обсуждение 551–3. дои : 10.1001/archsurg.142.6.546 . ПМИД 17576891 .

[NNT2013-19] Jump up to: ^а ^б ^с Ньюман Д. (25 марта 2013 г.). «Тромболитики при остром ишемическом инсульте: пользы не обнаружено» . Группа компаний ННТ . Проверено 30 ноября 2013 г.

[IST-3-20] Сандеркок П., Уордлоу Дж.М., Линдли Р.И., Деннис М., Коэн Г., Мюррей Г. и др. (июнь 2012 г.). «Польза и вред внутривенного тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в течение 6 часов после острого ишемического инсульта (третье международное исследование инсульта [IST-3]): рандомизированное контролируемое исследование» . Ланцет . 379 (9834): 2352–63. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60768-5 . ПМЦ 3386495 . ПМИД 22632908 .

[BBC-21] Бримелоу А (22 августа 2014 г.). «Обзор безопасности препарата альтеплазы, разрушающего тромбы при инсульте» . Новости Би-би-си . Британская радиовещательная корпорация . Проверено 29 июня 2015 г.

[ESC2014-22] Константинидес С.В., Торбицкий А., Аньелли Г., Данчин Н., Фицморис Д., Галье Н. и др. (ноябрь 2014 г.). «Руководство ESC по диагностике и лечению острой тромбоэмболии легочной артерии, 2014 г.» . Европейский кардиологический журнал . 35 (43): 3033–69, 3069а–3069к. дои : 10.1093/eurheartj/ehu283 . ПМИД 25173341 .

[NICECG144-23] Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства . Клиническое руководство 144: Венозные тромбоэмболические заболевания: лечение венозных тромбоэмболических заболеваний и роль тестирования на тромбофилию . Лондон, 2012.

[24] Хирш Дж., Гайятт Дж., Альберс Г.В., Харрингтон Р., Шюнеманн Х.Дж. (июнь 2008 г.). «Краткое содержание: Рекомендации по доказательной клинической практике Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)». Грудь . 133 (6 доп.): 71S–109S. дои : 10.1378/сундук.08-0693 . ПМИД 18574259 .

[25] «(TPA), полученный методами рекомбинантной ДНК» . Дискуссия по биологии . 23 июля 1982 г. Архивировано из оригинала 13 сентября 2018 г. Проверено 5 января 2019 г.

[26] «Фармацевтические продукты технологии рекомбинантной ДНК» . Беседа по биологии . 21 сентября 2015 г. Проверено 10 декабря 2017 г.

[27] Пенника Д., Холмс В.Е., Кор В.Дж., Харкинс Р.Н., Вехар Г.А., Уорд Калифорния и др. (январь 1983 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК активатора плазминогена тканевого типа человека в E. coli». Природа . 301 (5897): 214–21. Бибкод : 1983Natur.301..214P . дои : 10.1038/301214a0 . ПМИД 6337343 . S2CID 39846803 .

[Rivera-Bou_et_al_2017-28] Jump up to: ^а ^б ^с Ванда Л. Ривера-Бу, Хосе Дж. Кабаньяс, Сальвадор Э Вильянуэва (2 мая 2017 г.). «Тромболитическая терапия: предыстория, тромболитические агенты, тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда» . Медскейп .

[pmid11170397-29] Цурупа Г., Медвед Л. (январь 2001 г.). «Идентификация и характеристика новых сайтов связывания tPA и плазминогена в альфа-C-доменах фибрина (огена)». Биохимия . 40 (3): 801–8. дои : 10.1021/bi001789t . ПМИД 11170397 .

[pmid3088041-30] Ичиносе А., Такио К., Фудзикава К. (июль 1986 г.). «Локализация места связывания тканевого активатора плазминогена с фибрином» . Журнал клинических исследований . 78 (1): 163–9. дои : 10.1172/JCI112546 . ПМК 329545 . ПМИД 3088041 .

[pmid10632583-31] Чжуо М., Хольцман Д.М., Ли Ю., Осака Х., ДеМаро Дж., Жакин М. и др. (январь 2000 г.). «Роль тканевого рецептора активатора плазминогена LRP в долговременной потенциации гиппокампа» . Журнал неврологии . 20 (2): 542–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-02-00542.2000 . ПМК 6772406 . ПМИД 10632583 .

[pmid1502153-32] Орт К., Мэдисон Э.Л., Гетинг М.Дж., Сэмбрук Дж.Ф., Герц Дж. (август 1992 г.). «Комплексы тканевого активатора плазминогена и его ингибитора серпина плазминогена-ингибитора активатора плазминогена типа 1 интернализуются посредством белка, родственного рецептору липопротеина низкой плотности/альфа-2-макроглобулинового рецептора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (16): 7422–6. Бибкод : 1992PNAS...89.7422O . дои : 10.1073/pnas.89.16.7422 . ПМК 49722 . ПМИД 1502153 .

[pmid12354288-33] Пармар П.К., Коутс Л.К., Пирсон Дж.Ф., Хилл Р.М., Берч Н.П. (сентябрь 2002 г.). «Нейросерпин регулирует рост нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нервов» . Журнал нейрохимии . 82 (6): 1406–15. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.01100.x . ПМИД 12354288 .

[34] Коллен Д. (ноябрь 1987 г.). «Молекулярный механизм действия новых тромболитических агентов». Журнал Американского колледжа кардиологов . 10 (5 Приложение Б): 11Б–15Б. дои : 10.1016/s0735-1097(87)80422-9 . ПМИД 3117858 .

[Marcos-Contreras_2016-35] Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С., Барду И., Орсет С., Прувост М., Анфрай А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера по плазмин- и брадикинин-зависимому механизму» . Кровь . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . ПМИД 27531677 .

[pmid15916851-36] Ван Дж, Ли Дж, Лю Ц (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Письма по неврологии . 384 (3): 305–9. дои : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . ПМИД 15916851 . S2CID 22979258 .

[Tissue_Plasminogen_Activator-37] Jump up to: ^а ^б «Тканевой активатор плазминогена (tPA)» . Diapharma.com . Проверено 10 декабря 2017 г.

[Gravanis_2008-38] Jump up to: ^а ^б Граванис И, Цирка С.Е. (февраль 2008 г.). «Активатор плазминогена тканевого типа как терапевтическая мишень при инсульте» . Мнение экспертов о терапевтических целях . 12 (2): 159–70. дои : 10.1517/14728222.12.2.159 . ПМЦ 3824365 . ПМИД 18208365 .

[39] Хосрави А., Бахарифар Х., Дарвиши М.Х., Карими Зарчи А.А. (декабрь 2020 г.). «Исследование привитых хитозан-g-ПЭГ наночастиц в качестве носителя усилителя периода полураспада для доставки тканевого активатора плазминогена» . ИЭПП Нанобиотехнологии . 14 (9): 899–907. дои : 10.1049/iet-nbt.2019.0304 . ПМЦ 8676530 . ПМИД 33399124 .

[40] Калабрези П., Наполитано М., Чентонце Д., Марфия Г.А., Губеллини П., Теуле М.А. и др. (март 2000 г.). «Тканевой активатор плазминогена контролирует многочисленные формы синаптической пластичности и памяти» . Европейский журнал неврологии . 12 (3): 1002–1012. дои : 10.1046/j.1460-9568.2000.00991.x . ПМИД 10762331 . S2CID 22764188 .

[41] PLAT_ активатор плазминогена, тип ткани [Homo sapiens (человек)], база данных генов NCBI Идентификатор гена: 5327 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5327

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

v т и Эндопептидазы : сериновые протеазы/сериновые эндопептидазы ( EC 3.4.21 ).
Digestive enzymes	Enteropeptidase Trypsin Chymotrypsin Elastase Neutrophil Pancreatic
Coagulation	factors: Thrombin Factor VIIa Factor IXa Factor Xa Factor XIa Factor XIIa Kallikrein PSA KLK1 KLK2 KLK3 KLK4 KLK5 KLK6 KLK7 KLK8 KLK9 KLK10 KLK11 KLK12 KLK13 KLK14 KLK15 fibrinolysis: Plasmin Plasminogen activator Tissue plasminogen activator Urinary plasminogen activator
Complement system	Factor B Factor D Factor I MASP MASP1 MASP2 C3-convertase
Other immune system	Chymase Granzyme Tryptase Proteinase 3/Myeloblastin
Venombin	Ancrod Batroxobin
Other	Acrosin Prolyl endopeptidase Pronase Proprotein convertases 1 2 Prostasin Reelin Subtilisin/Furin/S1P4 Sedolisin/TPP1 Streptokinase Cathepsin A G

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)