Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
| Гепарин-индуцированная тромбоцитопения | |
|---|---|
 | |
| Схематическое изображение тромбоцитарного фактора 4, который при связывании с гепарином приводит к иммунному ответу при ГИТ. | |
| Специальность | Гематология  |
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения ( ГИТ ) — развитие тромбоцитопении (низкого количества тромбоцитов ) вследствие введения различных форм гепарина , антикоагулянта . ГИТ предрасполагает к тромбозу (аномальному образованию тромбов внутри кровеносного сосуда ). Когда выявляется тромбоз, это состояние называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозом ( ГИТТ ). ГИТ вызывается образованием аномальных антител , которые активируют тромбоциты, которые высвобождают микрочастицы, активирующие тромбин , что приводит к тромбозу. Если у человека, получающего гепарин, развивается новый или ухудшающийся тромбоз, или если количество тромбоцитов падает, ГИТ можно подтвердить с помощью специальных анализов крови . [1]
Лечение ГИТ требует прекращения лечения гепарином, а также защиты от тромбоза и выбора препарата, который не приведет к дальнейшему снижению количества тромбоцитов. Для этой цели доступно несколько альтернатив; в основном используются данапароид , фондапаринукс , аргатробан и бивалирудин . [2] [3]
Хотя гепарин был открыт в 1930-х годах, о ГИТ не сообщалось до 1960-х годов. [4]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Гепарин можно использовать как для профилактики, так и для лечения тромбозов. Он существует в двух основных формах: «нефракционированная» форма, которую можно вводить под кожу (подкожно) или посредством внутривенной инфузии , и «низкомолекулярная» форма, которую обычно вводят подкожно. Обычно используемые низкомолекулярные гепарины представляют собой эноксапарин , далтепарин , надропарин и тинзапарин . [5] [6]
При ГИТ количество тромбоцитов в крови падает ниже нормального диапазона, это состояние называется тромбоцитопенией . Однако, как правило, он недостаточно низок, чтобы привести к повышенному риску кровотечения. Таким образом, большинство людей с ГИТ не испытывают никаких симптомов. Обычно количество тромбоцитов падает через 5–14 дней после первого введения гепарина; если кто-то получал гепарин в течение предыдущих трех месяцев, снижение количества тромбоцитов может произойти раньше, иногда в течение дня. [1]
Наиболее частым симптомом ГИТ является увеличение или распространение ранее диагностированного тромба или образование нового тромба в других частях тела. Это может принять форму тромбов в артериях или венах , вызывая соответственно артериальный или венозный тромбоз. Примерами артериального тромбоза являются инсульт , инфаркт миокарда («инфаркт») и острая ишемия ног . Венозный тромбоз может возникать в ноге или руке в виде тромбоза глубоких вен (ТГВ) и в легких в виде легочной эмболии (ЛЭ); последний обычно возникает в ноге, но мигрирует в легкие. [1] [7]
У лиц, получающих гепарин путем внутривенной инфузии, в начале инфузии может возникнуть комплекс симптомов («системная реакция»). К ним относятся лихорадка , озноб , высокое кровяное давление , учащенное сердцебиение , одышка и боль в груди . Это происходит примерно у четверти людей с ГИТ. У других может появиться кожная сыпь в виде красных пятен . [1] [7]
Механизм
[ редактировать ]Введение гепарина может вызвать развитие ГИТ-антител, что позволяет предположить, что гепарин может действовать как гаптен и , таким образом, может стать мишенью для иммунной системы . При ГИТ иммунная система образует антитела против гепарина, когда он связывается с белком, называемым фактором тромбоцитов 4 (PF4). Эти антитела обычно относятся к классу IgG , и их развитие обычно занимает около пяти дней. Однако у тех, кто подвергался воздействию гепарина в последние несколько месяцев, все еще могут присутствовать циркулирующие IgG, поскольку антитела типа IgG обычно продолжают вырабатываться даже после удаления их осадителя. Это похоже на иммунитет против некоторых микроорганизмов, с той разницей, что антитела к ГИТ не сохраняются более трех месяцев. [1] [7] Антитела к ГИТ были обнаружены у лиц с тромбоцитопенией и тромбозом, которые ранее не подвергались воздействию гепарина, но большинство из них обнаруживаются у людей, получающих гепарин. [8]
Антитела IgG образуют в кровотоке комплекс с гепарином и PF4. Затем хвост антитела связывается с рецептором FcγIIa , белком на поверхности тромбоцита. Это приводит к активации тромбоцитов и образованию микрочастиц тромбоцитов, которые инициируют образование тромбов; в результате количество тромбоцитов падает, что приводит к тромбоцитопении. [1] [7] Кроме того, ретикулоэндотелиальная система (в основном селезенка) удаляет тромбоциты, покрытые антителами, что еще больше способствует тромбоцитопении.
Образование антител к PF4-гепарину часто встречается у людей, получающих гепарин, но лишь у части из них развивается тромбоцитопения или тромбоз. [1] Это явление получило название «феномен айсберга». [4]
Диагностика
[ редактировать ]ГИТ можно заподозрить, если анализы крови показывают снижение количества тромбоцитов у человека, получающего гепарин, даже если прием гепарина уже был прекращен. Профессиональные рекомендации рекомендуют людям, получающим гепарин, сдавать общий анализ крови регулярно (который включает количество тромбоцитов) во время приема гепарина . [5] [9]
Однако не у всех людей с падением количества тромбоцитов во время приема гепарина оказывается ГИТ. Время, тяжесть тромбоцитопении, возникновение нового тромбоза и наличие альтернативных объяснений определяют вероятность наличия ГИТ. Обычно используемой оценкой для прогнозирования вероятности ГИТ является шкала «4 T», введенная в 2003 году. [10] Формируется оценка в размере 0–8 баллов; если счет 0–3, HIT маловероятен. Оценка 4–5 указывает на промежуточную вероятность, а оценка 6–8 — на высокую вероятность. Тем, у кого высокий балл, возможно, потребуется лечение альтернативным препаратом, при этом проводятся более чувствительные и специфичные тесты на ГИТ, тогда как те, у кого низкий балл, могут безопасно продолжать прием гепарина, поскольку вероятность наличия у них ГИТ крайне низка. [1] [7] [11] При анализе надежности шкалы 4T низкий балл имел отрицательную прогностическую ценность 0,998, средний балл имел положительную прогностическую ценность 0,14, а высокий балл - положительную прогностическую ценность 0,64; поэтому средние и высокие баллы требуют дальнейшего изучения. [12]
| Элемент | Оценка 4Т для гепарин-индуцированной тромбоцитопении [9] [10] |
|---|---|
| Тромбоцитопения | 2 балла, если падение количества тромбоцитов >50% от предыдущего значения, И наименьшее количество (надир) составляет 20–100 × 10. 9 /литр 1 балл, если падение составляет 30–50% или надир 10–19×10. 9 /литр Нет баллов, если падение составляет менее 30% или надир <10 × 10. 9 /литр. |
| Тайминг | 2 балла, если падение произошло на 5–10-й день после начала лечения. 1 балл, если снижение произошло после 10-го дня. Если кто-то подвергался воздействию гепарина в течение последних 30 дней, а затем в течение дня после повторного воздействия у него наблюдалось снижение количества тромбоцитов, дается 2 балла. Если предыдущее воздействие произошло 30–100 дней назад, 1 балл. Если падение наступило рано, но предшествующего воздействия гепарина не было, баллов нет. |
| Тромбоз | 2 балла при вновь доказанном тромбозе, некрозе кожи (см. ниже) или системной реакции. 1 балл при прогрессирующем или рецидивирующем тромбозе, бессимптомном тромбозе или покраснении кожи. Никаких баллов, если нет симптомов. |
| Возможна альтернативная причина | 2 балла, если нет другой причины 1 балл, если есть возможная альтернативная причина Нет баллов, если есть определенная альтернативная причина. |
Первый скрининговый тест у человека с подозрением на ГИТ направлен на выявление антител против комплексов гепарин-PF4. Это может быть при лабораторном исследовании типа иммуноферментного анализа . Однако этот тест ELISA обнаруживает все циркулирующие антитела, которые связывают комплексы гепарин-PF4, а также может ошибочно идентифицировать антитела, которые не вызывают ГИТ. Поэтому лиц с положительным результатом ELISA дополнительно проверяют с помощью функционального анализа. В этом тесте используются тромбоциты и сыворотка пациента; тромбоциты промывают и смешивают с сывороткой и гепарином. Затем образец тестируется на высвобождение серотонина , маркера активации тромбоцитов. Если этот анализ высвобождения серотонина (SRA) показывает высокое высвобождение серотонина, диагноз ГИТ подтверждается. Тест SRA сложно выполнить, и его обычно проводят только в региональных лабораториях. [1] [7]
Если у кого-то был диагностирован ГИТ, некоторые рекомендуют рутинную допплерографию вен ног для выявления тромбозов глубоких вен, поскольку это очень часто встречается при ГИТ. [7] [11]
Уход
[ редактировать ]
Учитывая тот факт, что ГИТ сильно предрасполагает к новым эпизодам тромбоза, простого прекращения введения гепарина недостаточно. Как правило, для подавления склонности к тромбообразованию необходим альтернативный антикоагулянт, в то время как выработка антител прекращается и количество тромбоцитов восстанавливается. Еще больше усложняет ситуацию то, что другой наиболее часто используемый антикоагулянт, варфарин , не следует применять при ГИТ до тех пор, пока количество тромбоцитов не достигнет хотя бы 150 × 10. 9 очень высокий риск варфаринового некроза /L, потому что у людей с ГИТ и низким количеством тромбоцитов существует . Варфариновый некроз — это развитие гангрены кожи у лиц, получающих варфарин или аналогичный ингибитор витамина К. Если пациент получал варфарин на момент постановки диагноза ГИТ, активность варфарина устраняется К. витамином [1] [9] Переливание тромбоцитов не рекомендуется, поскольку теоретический риск указывает на то, что это может усугубить риск тромбоза; количество тромбоцитов редко бывает настолько низким, чтобы быть основной причиной значительного кровотечения. [9]
В качестве альтернативы гепариновой терапии для обеспечения антикоагулянтной терапии у лиц с верным подозрением или доказанной ГИТ используются различные негепариновые препараты: данапароид , фондапаринукс , бивалирудин и аргатробан . [2] [3] Не все агенты доступны во всех странах, и не все одобрены для данного конкретного использования. Например, аргатробан только недавно был лицензирован в Соединенном Королевстве, а данапароид недоступен в Соединенных Штатах. [8] Фондапаринукс, ингибитор фактора Ха, обычно используется не по назначению для лечения ГИТ в США. [ нужна ссылка ]
Согласно систематическому обзору , у людей с ГИТ, получавших , лепирудин относительное снижение риска клинического исхода (смерти, ампутации и т. д.) составило 0,52 и 0,42 по сравнению с пациентами контрольной группы. Кроме того, у людей, получавших аргатробан по поводу ГИТ, относительное снижение риска вышеуказанных клинических исходов составило 0,20 и 0,18. [13] Производство лепирудина прекратилось 31 мая 2012 года. [14]
Эпидемиология
[ редактировать ]До 8% пациентов, получающих гепарин, подвергаются риску развития антител к ГИТ, но только у 1–5% пациентов, получающих гепарин, развивается ГИТ с тромбоцитопенией, а впоследствии у одной трети из них может развиться артериальный или венозный тромбоз. [1] После сосудистой операции у 34% пациентов, получавших гепарин, появились антитела к ГИТ без клинических симптомов. [15] Точное количество случаев ГИТ среди населения в целом неизвестно. Известно, что женщины, получающие гепарин после недавней хирургической процедуры, особенно кардиоторакальной , имеют более высокий риск, в то время как риск очень низок у женщин непосредственно перед родами и после них. Некоторые исследования показали, что ГИТ реже встречается у тех, кто получает низкомолекулярный гепарин. [7]
История
[ редактировать ]Хотя гепарин был введен в клиническое применение в конце 1930-х годов, новые тромбозы у людей, получавших гепарин, не были описаны до 1957 года, когда сосудистые хирурги сообщили об этой связи. [4] [16] О том, что это явление происходит вместе с тромбоцитопенией, сообщалось в 1969 г.; [17] до этого времени подсчет тромбоцитов рутинно не проводился. [4] В отчете 1973 года ГИТ была признана диагнозом, а также предположено, что ее особенности являются результатом иммунного процесса. [4] [18]
Первоначально существовали различные теории о точной причине низкого уровня тромбоцитов при ГИТ. Постепенно накапливались данные о точном механизме, лежащем в основе этого явления. [4] В 1984–1986 годах Джон Г. Келтон и его коллеги из Медицинской школы Университета Макмастера разработали лабораторные тесты, которые можно было использовать для подтверждения или исключения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. [4] [19]
Первоначально лечение ограничивалось аспирином и варфарином, но в 1990-х годах появился ряд препаратов, которые могли обеспечить антикоагулянтную терапию без риска рецидива ГИТ. [4] Старая терминология различает две формы гепарин-индуцированной тромбоцитопении: тип 1 (легкое, неиммунно-опосредованное и самоограничивающееся снижение количества тромбоцитов) и тип 2, форма, описанная выше. В настоящее время термин ГИТ используется без модификатора для описания тяжелой иммуноопосредованной формы. [4]
В 2021 году было описано состояние, напоминающее ГИТ, но без воздействия гепарина, чтобы объяснить необычные поствакцинальные эмболические и тромботические явления после вакцины Oxford-AstraZeneca против COVID-19 . [20] [21] [22] Это редкое нежелательное явление (от 1:1 миллиона до 1:100 000), возникающее в результате применения вакцин против COVID-19 (особенно аденовирусных векторных вакцин). Это также известно как тромбоз с синдромом тромбоцитопении или TTS. [23]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Ахмед И., Маджид А., Пауэлл Р. (сентябрь 2007 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: обновленная информация о диагностике и лечении» . Аспирант Мед Дж . 83 (983): 575–82. дои : 10.1136/pgmj.2007.059188 . ПМК 2600013 . ПМИД 17823223 .
- ^ Jump up to: а б Уотсон, Х (2012). «Руководство по диагностике и лечению гепарин-индуцированной тромбоцитопении: второе издание». Британский журнал гематологии . 159 (5): 528–40. дои : 10.1111/bjh.12059 . ПМИД 23043677 . S2CID 5104368 .
- ^ Jump up to: а б Бакчул Т., Грейначер А. (2012). «Последние достижения в диагностике и лечении гепарин-индуцированной тромбоцитопении» . Тер Адв Гематол . 3 (4): 237–51. дои : 10.1177/2040620712443537 . ПМЦ 3627332 . ПМИД 23606934 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Келтон Дж.Г., Варкентин Т.Э. (октябрь 2008 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: историческая перспектива» . Кровь . 112 (7): 2607–16. дои : 10.1182/кровь-2008-02-078014 . ПМИД 18809774 .
- ^ Jump up to: а б Хирш Дж., Бауэр К.А., Донати М.Б., Гулд М., Самама М.М., Вайц Дж.И. (июнь 2008 г.). «Парентеральные антикоагулянты: Рекомендации по клинической практике Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)». Грудь . 133 (6 доп.): 141S–159S. дои : 10.1378/сундук.08-0689 . ПМИД 18574264 .
- ^ Дули С., Каур Р., Соберай Д.М. (2014). «Сравнение эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов для профилактики венозной тромбоэмболии у больных». Curr Med Res Opin . 30 (3): 367–80. дои : 10.1185/03007995.2013.837818 . ПМИД 23971722 . S2CID 206967565 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Варкентин Т.Э. (2006). «Подумайте о ХИТ» . Программа обучения гематологии Am Soc Hematol . 2006 : 408–14. doi : 10.1182/asheducation-2006.1.408 . ПМИД 17124091 .
- ^ Jump up to: а б Варкентин Т.Е., Макрис М., Джей Р.М., Келтон Дж.Г. (2008). «Спонтанное протромботическое расстройство, напоминающее гепарин-индуцированную тромбоцитопению». Я Джей Мед . 121 (7): 632–6. doi : 10.1016/j.amjmed.2008.03.012 . ПМИД 18589060 .
- ^ Jump up to: а б с д Килинг Д., Дэвидсон С., Уотсон Х. (май 2006 г.). «Лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении» . Бр. Дж. Гематол . 133 (3): 259–69. дои : 10.1111/j.1365-2141.2006.06018.x . ПМИД 16643427 .
- ^ Jump up to: а б Варкентин Т.Е., Хеддл Н.М. (март 2003 г.). «Лабораторная диагностика иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении». Компания Curr Hematol Rep . 2 (2): 148–57. ПМИД 12901146 .
- ^ Jump up to: а б Варкентин Т.Э., Эйрд В.К., Рэнд Дж.Х. (2003). «Тромбоцитно-эндотелиальные взаимодействия: сепсис, ГИТ и антифосфолипидный синдром» . Программа обучения гематологии Am Soc Hematol . 2003 : 497–519. doi : 10.1182/asheducation-2003.1.497 . ПМИД 14633796 . S2CID 39796252 .
- ^ Кукер А., Гимотти П.А., Кроутер М.А., Варкентин Т.Е. (сентябрь 2012 г.). «Прогностическая ценность системы оценки 4Ts для гепарин-индуцированной тромбоцитопении: систематический обзор и метаанализ» . Кровь . 120 (20): 4160–4167. дои : 10.1182/blood-2012-07-443051 . ПМК 3501714 . ПМИД 22990018 .
- ^ Хирш Дж., Хеддл Н., Келтон Дж. (2004). «Лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении: критический обзор». Arch Intern Med . 164 (4): 361–9. дои : 10.1001/archinte.164.4.361 . ПМИД 14980986 .
- ^ Джон Г. Брок-Атне (01 марта 2018 г.). Клиническая анестезия: опасные ошибки и извлеченные уроки . Спрингер. стр. 156–. ISBN 978-3-319-71467-7 .
- ^ Линдхофф-Ласт Э., Эйхлер П., Штайн М., Плагеманн Дж., Гердсен Ф., Вагнер Р., Эрли А.М., Бауэрсакс Р. (март 2000 г.). «Проспективное исследование частоты возникновения и клинической значимости антител, индуцированных гепарином, у пациентов после сосудистых операций». Тромб. Рез . 97 (6): 387–93. дои : 10.1016/s0049-3848(99)00198-x . ПМИД 10704647 .
- ^ Вейсманн Р.Э., Тобин Р.В. (февраль 1958 г.). «Артериальная эмболия, возникающая во время системной терапии гепарином». АМА Архихирургия . 76 (2): 219–25, обсуждение 225–7. doi : 10.1001/archsurg.1958.01280200041005 . ПМИД 13497418 .
- ^ Нательсон Э.А., Линч Э.К., Элфри К.П., Гросс Дж.Б. (декабрь 1969 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Неожиданный ответ на лечение коагулопатии потребления». Энн. Стажер. Мед . 71 (6): 1121–5. дои : 10.7326/0003-4819-71-6-1121 . ПМИД 5391254 .
- ^ Роудс Г.Р., Диксон Р.Х., Сильвер Д. (март 1973 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромботическими и геморрагическими проявлениями». Хирургический гинекологический акушер . 136 (3): 409–16. ПМИД 4688805 .
- ^ Келтон, Джон; Картер, К; Шеридан, Д. (1 января 1986 г.). «Диагностический тест на гепарин-индуцированную тромбоцитопению» . Кровь . 67 (1): 27–30. дои : 10.1182/blood.V67.1.27.27 . ПМИД 3940551 .
- ^ Дайер, Оуэн (1 апреля 2021 г.). «Covid-19: EMA защищает вакцину AstraZeneca, поскольку Германия и Канада прекращают ее внедрение» . БМЖ . 373 : n883. дои : 10.1136/bmj.n883 . ПМИД 33795216 . Проверено 7 апреля 2021 г.
- ^ Грейнахер, Андреас; Тиле, Томас; Варкентин, Теодор Э.; Вайссер, Карин; Кирл, Пол; Эйхингер, Сабина (28 марта 2021 г.). «Протромботическое тромбоцитопеническое расстройство, напоминающее гепарин-индуцированную тромбоцитопению после вакцинации от коронавируса-19» . Исследовательская площадь . дои : 10.21203/rs.3.rs-362354/v1 . S2CID 233385594 . Проверено 7 апреля 2021 г.
- ^ «Обновленное заявление ATAGI для медицинских работников о конкретном состоянии свертывания крови, о котором сообщается после вакцинации от COVID-19» . Департамент здравоохранения правительства Австралии . 2 апреля 2021 г. Проверено 7 апреля 2021 г.
- ^ «Взвешивание потенциальных преимуществ и риска вреда от вакцины против COVID-19 AstraZeneca» (PDF) . Правительство Австралии . 13 апреля 2021 г. Архивировано из оригинала (PDF) 16 апреля 2021 г. Проверено 16 апреля 2021 г.