Фактор V Лейден
| Лейденская тромбофилия фактора V | |
|---|---|
| Специальность | Гематология |
Фактор V Лейден ( rs6025 или F5 p.R506Q [1] ) — вариант (мутированная форма) человеческого фактора V (одного из нескольких веществ, способствующих свертыванию крови), вызывающий повышение свертываемости крови ( гиперкоагуляцию ). Из-за этой мутации белок С , белок-антикоагулянт, который в норме ингибирует про-свертывающую активность фактора V, не способен нормально связываться с фактором V, что приводит к состоянию гиперкоагуляции, т. е. к повышенной склонности пациента к образованию аномальных и потенциально опасные тромбы. [2] Фактор V Лейдена является наиболее распространенным наследственным гиперкоагуляции (склонностью к свертыванию крови) заболеванием среди этнических европейцев. [3] [4] [5] Он назван в честь голландского города Лейден , где он был впервые идентифицирован в 1994 году Рожье Марией Бертиной под руководством (и в лаборатории) Питера Хендрика Рейтсмы. [6] Несмотря на повышенный риск венозных тромбоэмболий , люди с одной копией этого гена не живут короче, чем население в целом. [7] Это аутосомно- доминантное генетическое заболевание с неполной пенетрантностью .
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Симптомы фактора V Лейдена различаются у разных людей. Есть люди, у которых есть ген F5, и у которых никогда не развивается тромбоз, в то время как у других тромбозы повторяются в возрасте до 30 лет. На эту изменчивость влияет количество мутаций гена F5 (хромосома 1) у человека, наличие других изменений гена, связанных со свертыванием крови, а также косвенные факторы риска, такие как хирургическое вмешательство, использование пероральных контрацептивов и беременность. [ нужна ссылка ]
Симптомы фактора V Лейдена включают: [ нужна ссылка ]
- Наличие первого ТГВ (тромбоза глубоких вен) или ТЭЛА (легочной эмболии) в возрасте до 50 лет.
- Наличие повторяющегося ТГВ или ТЭЛА.
- Венозный тромбоз в необычных участках тела, таких как мозг или печень.
- Наличие ТГВ или ТЭЛА во время или сразу после беременности.
- Наличие в анамнезе необъяснимого прерывания беременности во втором или третьем триместре.
- Наличие ТГВ или ТЭЛА и сильный семейный анамнез венозной тромбоэмболии.
Использование гормонов, таких как оральные контрацептивы (ОКП) и заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включая эстроген и эстрогеноподобные препараты, принимаемые после менопаузы, увеличивает риск развития ТГВ и ТЭЛА. Здоровые женщины, принимающие ОК, имеют в три-четыре раза повышенный риск развития ТГВ или ТЭЛА по сравнению с женщинами, которые не принимают ОК. Женщины с фактором V Лейден, принимающие ОК, имеют примерно в 35 раз повышенный риск развития ТГВ или ТЭЛА по сравнению с женщинами без фактора V Лейден и теми, кто не принимает ОК. Аналогичным образом, женщины в постменопаузе, принимающие ЗГТ, имеют в два-три раза более высокий риск развития ТГВ или ТЭЛА, чем женщины, которые не принимают ЗГТ, а женщины с фактором V Лейдена, принимающие ЗГТ, имеют риск в 15 раз выше. Женщины с гетерозиготным фактором V Лейдена, принимающие решения о применении ОК или ЗГТ, должны учитывать эту статистику при взвешивании рисков и преимуществ лечения. [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]В нормальном пути фактор V действует как кофактор , позволяя фактору Ха активировать протромбин , в результате чего образуется фермент тромбин . Тромбин, в свою очередь, расщепляет фибриноген с образованием фибрина , который полимеризуется, образуя плотную сетку, составляющую большую часть сгустка . Активированный протеин С является природным антикоагулянтом , который ограничивает степень свертывания крови путем расщепления и разрушения фактора V. [ нужна ссылка ]
| SNP: rs6025 | |
|---|---|
| Имя(а) | Фактор V Лейден, Arg506Gln, R506Q, G1691A |
| Ген | Фактор V |
| хромосома | 1 |
| Внешние базы данных | |
| Вместе | SNPView человека |
| дбСНП | 6025 |
| HapКарта | 6025 |
| СНПедия | 6025 |
| АЛЬФРЕД | СИ001216К |
Фактор V Лейдена является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием, которое демонстрирует неполную пенетрантность , т.е. не у каждого человека, имеющего мутацию, развивается заболевание. Это заболевание приводит к появлению варианта фактора V, который не может быть легко разрушен активированным белком C. Ген , кодирующий этот белок, называется F5 . Мутация этого гена — однонуклеотидный полиморфизм (SNP) находится в 10-м экзоне . [8] Миссенс - замена аминокислоты R на аминокислоту Q приводит к белка аминокислоты замене с аргинина на глутамин . В зависимости от выбранного начала положение варианта нуклеотида находится либо в положении 1691, либо в положении 1746. [9] Это также влияет на положение аминокислоты варианта, которое равно либо 506, либо 534. (Вместе с общим отсутствием стандарта номенклатуры это различие означает, что SNP можно называть по-разному, например, G1691A, c.1691G> A, 1691G>A, c.1746G>A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q или rs6025.) Поскольку эта аминокислота обычно является местом расщепления активированного белка C, мутация предотвращает эффективную инактивацию фактора V. Когда фактор V остается активный, он способствует перепроизводству тромбина, что приводит к образованию избытка фибрина и избыточному свертыванию крови. [10]
Чрезмерное свертывание крови, возникающее при этом заболевании, почти всегда ограничивается венами . [11] где свертывание крови может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ). Если венозные тромбы отрываются, эти тромбы могут пройти через правую часть сердца в легкие , где они блокируют легочный кровеносный сосуд и вызывают тромбоэмболию легочной артерии . Крайне редко это заболевание вызывает образование тромбов в артериях, что может привести к инсульту или сердечному приступу , хотя «мини-инсульт», известный как транзиторная ишемическая атака , встречается чаще. Учитывая, что это заболевание демонстрирует неполное доминирование , те, кто гомозиготен по мутированному аллелю, подвергаются повышенному риску развития событий, описанных выше, по сравнению с теми, кто гетерозиготен по мутации. [12]
Диагностика
[ редактировать ]Подозрение на то, что фактор V Лейдена является причиной любого тромботического события, следует рассматривать у любого пациента европеоидной расы в возрасте до 45 лет или у любого человека с семейным анамнезом венозного тромбоза. Существует несколько различных методов, с помощью которых можно диагностировать это состояние. Большинство лабораторий проверяют пациентов, находящихся в группе риска, либо с помощью теста на змеиный яд (например, время разбавления яда гадюки Рассела ), либо теста на основе АЧТВ . В обоих методах время, необходимое для свертывания крови, уменьшается при наличии лейденской мутации фактора V. Это делается путем одновременного запуска двух тестов; один тест проводится в присутствии активированного протеина С, а другой – в его отсутствие. Соотношение определяется на основе двух тестов, и результаты показывают лаборатории, работает ли активированный протеин С или нет. Существует также генетический тест, который можно провести при этом заболевании. Мутация (замена 1691G→A) удаляет сайт расщепления эндонуклеазы рестрикции MnlI , поэтому ПЦР , обработка MnlI , а затем Электрофорез ДНК позволит поставить диагноз. Другие анализы на основе ПЦР, такие как iPLEX, также могут определять зиготность и частоту варианта. [ нужна ссылка ]
Управление
[ редактировать ]Поскольку лечения пока нет, лечение направлено на предотвращение тромботических осложнений. Антикоагулянты обычно не рекомендуются людям с гетерозиготным фактором V Лейдена, за исключением случаев, когда присутствуют дополнительные факторы риска, но назначаются при возникновении такого события. [13] [14] [15] Единичный случай тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у людей с фактором V Лейдена требует временного лечения антикоагулянтами, но, как правило, не пожизненного лечения. [13] Кроме того, временное лечение антикоагулянтами, такими как гепарин, может потребоваться в периоды особенно высокого риска тромбоза, например, после обширного хирургического вмешательства. [13] [15] Однако людям с гомозиготным фактором V Лейдена или гетерозиготным фактором V Лейдена с дополнительной тромбофилией следует рассматривать возможность назначения пероральных антикоагулянтов на протяжении всей жизни. [15]
Эпидемиология
[ редактировать ]Исследования показали, что около 5 процентов европеоидов в Северной Америке имеют фактор V Лейдена. Данные показали, что распространенность фактора V Лейдена выше среди представителей европеоидной расы, чем среди американцев, принадлежащих к меньшинствам. [16] [17] Одно исследование также предположило, что «мутация фактора V-Лейдена выделяется в популяциях со значительной примесью европеоидной расы и редко встречается в генетически отдаленных неевропейских группах». [18] До 30 процентов пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболией страдают этим заболеванием. Риск образования тромба в кровеносном сосуде зависит от того, унаследует ли человек одну или две копии лейденской мутации фактора V. Наследование одной копии мутации от родителя ( гетерозиготного ) увеличивает в четыре-восемь раз вероятность образования тромба. Люди, унаследовавшие две копии мутации ( гомозиготные ), по одной от каждого родителя, могут иметь в 80 раз больший риск развития тромбов этого типа. [19] Учитывая, что риск образования аномального тромба в общей популяции составляет в среднем около 1 на 1000 в год, наличие одной копии лейденской мутации фактора V увеличивает этот риск от 3 на 1000 до 8 на 1000. Наличие двух копий мутации может повысить риск до 80 на 1000. [20] Неясно, подвергаются ли эти люди повышенному риску рецидивирующего венозного тромбоза. Хотя только 1 процент людей с фактором V Лейдена имеют две копии дефектного гена, у этих гомозиготных людей наблюдается более тяжелое клиническое состояние. Наличие приобретенных факторов риска венозного тромбоза, включая курение , использование эстрогенсодержащих (комбинированных) форм гормональной контрацепции и недавнее хирургическое вмешательство , еще больше увеличивает вероятность того, что у человека с мутацией фактора V Лейдена разовьется ТГВ. [ нужна ссылка ]
Женщины с фактором V Лейдена имеют существенно повышенный риск образования тромбов во время беременности (а также при приеме эстрогенсодержащих противозачаточных таблеток или заместительной гормональной терапии) в виде тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. У них также может быть небольшой повышенный риск преэклампсии , небольшой повышенный риск рождения детей с низкой массой тела при рождении, небольшой повышенный риск выкидыша и мертворождения из-за свертывания крови в плаценте, пуповине или плоде (свертывание крови у плода). может зависеть от того, унаследовал ли ребенок этот ген) или от влияния системы свертывания крови на развитие плаценты. [21] Обратите внимание, что многие из этих женщин переносят одну или несколько беременностей без каких-либо трудностей, в то время как у других могут неоднократно возникать осложнения беременности, а у третьих в течение нескольких недель после беременности могут образовываться тромбы. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кларин Д., Бузенкелл Э., Джуди Р., Линч Дж., Левин М., Хесслер Дж. и др. (ноябрь 2019 г.). «Полногеномный анализ ассоциации венозной тромбоэмболии выявляет новые локусы риска и генетическое совпадение с заболеваниями артериальных сосудов» (PDF) . Природная генетика . 51 (11): 1574–1579. дои : 10.1038/s41588-019-0519-3 . ПМЦ 6858581 . PMID 31676865 . Архивировано из оригинала (PDF) 28 января 2020 г. Проверено 28 января 2020 г.
- ^ Де Стефано В., Леоне Дж. (1995). «Сопротивление активированному белку С из-за мутированного фактора V как новая причина наследственной тромбофилии» . Гематологическая . 80 (4): 344–56. ПМИД 7590506 .
- ^ Ридкер П.М., Милетич Дж.П., Хеннекенс CH, Бьюринг Дж.Э. (1997). «Этническое распределение фактора V Лейдена у 4047 мужчин и женщин. Значение для скрининга венозной тромбоэмболии». ДЖАМА . 277 (16): 1305–7. дои : 10.1001/jama.277.16.1305 . ПМИД 9109469 .
- ^ Грегг Дж.П., Ямане А.Дж., Гроди В.В. (декабрь 1997 г.). «Распространенность мутации фактора V-Лейдена в четырех различных американских этнических популяциях». Американский журнал медицинской генетики . 73 (3): 334–6. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19971219)73:3<334::AID-AJMG20>3.0.CO;2-J . ПМИД 9415695 .
- ^ Де Стефано В., Кьюзоло П., Пачиарони К., Леоне Дж. (1998). «Эпидемиология фактора V Лейден: клинические последствия». Семинары по тромбозам и гемостазу . 24 (4): 367–79. дои : 10.1055/s-2007-996025 . ПМИД 9763354 . S2CID 45534038 .
- ^ Бертина Р.М., Кулеман Б.П., Костер Т. и др. (май 1994 г.). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному белку С». Природа . 369 (6475): 64–7. Бибкод : 1994Natur.369...64B . дои : 10.1038/369064a0 . ПМИД 8164741 . S2CID 4314040 .
- ^ Куйович Ю.Л. (январь 2011 г.). «Фактор V Лейденской тромбофилии» . Генетика в медицине . 13 (1): 1–16. дои : 10.1097/GIM.0b013e3181faa0f2 . ПМИД 21116184 .
- ^ «SNP, связанный с геном F5» . НКБИ.
- ^ Дженнифер Бушвиц; Майкл А. Пакановски и Джули А. Джонсон (11 октября 2006 г.). «Важная информация о варианте F5» . ФармГКБ . Архивировано из оригинала 27 июля 2011 г. Проверено 10 сентября 2008 г.
- ^ Юул, Клаус; Тибьёрг-Хансен, Энн; Стеффенсен, Рольф; Кофоед, Стин; Дженсен, Горм; Нордестгаард, Бёрге Грённе (1 июля 2002 г.). «Фактор V Лейден: исследование сердца в Копенгагене и 2 метаанализа» . Кровь . 100 (1): 3–10. дои : 10.1182/кровь-2002-01-0111 . ISSN 1528-0020 . ПМИД 12070000 . S2CID 9556602 .
- ^ Нг, Н; Браун, JRI; Эдмондсон, РА; Тиллер, мл. (май 2000 г.). «УРОК МЕСЯЦА – Катастрофическая артериальная тромбоэмболия, связанная с фактором V Лейдена» . Европейский журнал сосудистой и эндоваскулярной хирургии . 19 (5): 551–553. дои : 10.1053/ejvs.1999.0971 . ПМИД 10828239 .
- ^ «Мутация фактора V Лейдена - гомозигота» (PDF) .
- ^ Перейти обратно: а б с Орнштейн, Дебора Л.; Кушман, Мэри (2003). «Фактор V Лейден» . Тираж . 107 (15): е94-7. дои : 10.1161/01.CIR.0000068167.08920.F1 . ISSN 0009-7322 . ПМИД 12707252 .
- ^ Кео, Хонг Х; Фарни, Дженнифер; Хусманн, Марк; Гретенер, Сильвия Б. (2015). «Оценка риска рецидивирующей венозной тромбоэмболии – практический подход» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 11 : 451–9. дои : 10.2147/VHRM.S83718 . ISSN 1178-2048 . ПМЦ 4544622 . ПМИД 26316770 .
- ^ Перейти обратно: а б с Николс В.Л., Хейт Дж.А. (сентябрь 1996 г.). «Сопротивление активированному протеину С и тромбоз». Мэйо Клин Proc . 71 (9): 897–8. дои : 10.4065/71.9.897 . ПМИД 8790269 .
- ^ Ридкер и др. «Этническое распределение фактора V Лейдена у 4047 мужчин и женщин». Супра .
- ^ Грегг и др. «Распространенность мутации фактора V-Лейдена в четырех различных американских этнических популяциях». Супра .
- ^ Там же.
- ^ Что мы знаем о наследственности и лейденской тромбофилии фактора V? http://www.genome.gov/15015167#Q5
- ^ «Фактор V Лейденской тромбофилии: MedlinePlus Genetics» .
- ^ Роджер М.А., Пайдас М., Маклинток С. и др. (август 2008 г.). «Возвращение к наследственной тромбофилии и осложнениям беременности». Акушерство и гинекология . 112 (2 Пт. 1): 320–24. дои : 10.1097/AOG.0b013e31817e8acc . ПМИД 18669729 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Херсковиц А.З., Лемир С.Дж., Лонгтайн Дж., Дорфман Д.М. (ноябрь 2008 г.). «Сравнение анализов скрининга устойчивости к активированному белку C на основе яда гадюки Рассела и активированного частичного тромбопластина на основе времени» . Американский журнал клинической патологии . 130 (5): 796–804. дои : 10.1309/AJCP7YBJ6URTVCWP . ПМИД 18854273 .
- Пресс РД, Бауэр К.А., Куйович Дж.Л., Хейт Дж.А. (ноябрь 2002 г.). «Клиническая полезность лейденского тестирования фактора V (R506Q) для диагностики и лечения тромбоэмболических нарушений» . Архивы патологии и лабораторной медицины . 126 (11): 1304–18. дои : 10.5858/2002-126-1304-CUOFVL . ПМИД 12421138 .
- Хупер WC, Де Стерке С (2002). «Взаимосвязь Ф.В. Лейдена и тромбоэмболии легочной артерии» . Респираторные исследования . 3 (1): 8. дои : 10,1186/рр180 . ПМК 64819 . ПМИД 11806843 .
- Николаес Г.А., Дальбек Б. (апрель 2002 г.). «Фактор V и тромботическая болезнь: описание белка с янусовым лицом». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 22 (4): 530–8. дои : 10.1161/01.ATV.0000012665.51263.B7 . ПМИД 11950687 . S2CID 13215200 .
- Андреасси М.Г., Ботто Н., Маффей С. (2006). «Фактор V Лейден, замена протромбина G20210A и гормональная терапия: показания к молекулярному скринингу». Клиническая химия и лабораторная медицина . 44 (5): 514–21. дои : 10.1515/CCLM.2006.103 . ПМИД 16681418 . S2CID 34399027 .
- Сегерс К., Дальбек Б., Николаес Г.А. (сентябрь 2007 г.). «Фактор свертывания крови V и тромбофилия: предпосылки и механизмы» . Тромбоз и гемостаз . 98 (3): 530–42. дои : 10.1160/ч07-02-0150 . ПМИД 17849041 . S2CID 29406966 . Архивировано из оригинала 11 февраля 2013 г.
- Куйович Дж; Пагон, РА; Берд, TC; Долан, ЧР; Стивенс, К. (2010) [1999]. «Фактор V Лейденской тромбофилии» . Джин Обзоры . ПМИД 20301542 .
- фактор + V + Лейден в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Куйович Дж.Л., Спокойной ночи Ш.Х. (17 февраля 2007 г.). «Фактор V Лейденской тромбофилии» . Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. Архивировано из оригинала 2 июня 2008 г. Проверено 20 июня 2008 г.
- Объяснение Лейденской тромбофилии фактора V