✖


Jump to content

болезнь фон Виллебранда

«VWD» перенаправляется сюда. Для Visual Web Developer см. Microsoft Visual Studio Express § Visual Web Developer Express .
болезнь фон Виллебранда
Болезнь фон Виллебранда I и II типов наследуются по аутосомно-доминантному типу.
Произношение
Специальность Гематология

Болезнь фон Виллебранда ( БВ ) — наиболее распространенное наследственное нарушение свертываемости крови у человека. Приобретенная форма иногда может быть результатом других заболеваний. [1] Оно возникает из-за дефицита качества или количества фактора фон Виллебранда (ФВ), мультимерного белка, который необходим для тромбоцитов адгезии . Известно, что он поражает несколько пород собак, а также людей. Три формы БВ являются наследственными, приобретенными и псевдо- или тромбоцитарного типа. Тремя типами наследственной БВ являются тип 1, тип 2 и тип 3. Тип 2 содержит различные подтипы. [2] Тромбоцитарный тип БВ также является наследственным заболеванием. [3]

В 2008 году была предложена новая диагностическая категория «Низкий ФВ» для включения тех лиц, у которых уровни фактора фон Виллебранда были ниже нормального референтного диапазона, но недостаточно низкими, чтобы быть болезнью фон Виллебранда (уровни в диапазоне 30-50 МЕ/дл). [4] У пациентов с низким уровнем ФВ могут наблюдаться кровотечения, несмотря на небольшое снижение уровня ФВ. [5]

Тип БВ 1 является наиболее распространенным типом заболевания, с легкими симптомами кровотечения, такими как носовые кровотечения , хотя иногда могут возникать и более серьезные симптомы. Группа крови может влиять на проявление и тяжесть симптомов БВ. [6]

Тип 2 БВ является вторым наиболее распространенным типом заболевания и имеет симптомы от легкой до умеренной степени тяжести.

Фактор назван в честь финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда , который впервые описал это заболевание в 1926 году. Рекомендации по диагностике и лечению БВ были обновлены в 2021 году. [7] [8]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Различные типы БВ проявляются различной степенью склонности к кровотечениям , обычно в виде легких синяков , носовых кровотечений и кровоточивости десен . [9] У женщин могут наблюдаться обильные менструации и кровопотеря во время родов. [10] [11]

Сильное внутреннее кровотечение и кровотечение в суставы наблюдаются редко, за исключением самого тяжелого типа — БВ 3-го типа.

Генетика

[ редактировать ]

Ген VWF расположен на коротком плече p хромосомы 12 (12p13.2). Он имеет 52 экзона 178 т.п.н. размером Типы 1 и 2 наследуются как аутосомно-доминантный признак. Иногда тип 2 также наследуется рецессивно. Тип 3 наследуется как аутосомно-рецессивный . Однако у некоторых людей, гетерозиготных по типу 3, может быть диагностирован тип БВ 1, что указывает на промежуточное наследование в этих случаях. БВ встречается примерно у 1% населения и в равной степени поражает мужчин и женщин. [12]

Генетическое тестирование обычно не является частью первоначального обследования при болезни фон Виллебранда и не требуется для людей с диагнозом БВ 1 типа на основании истории болезни и лабораторных исследований. [13] В основном это полезно для: [13]

  • Оценка членов семей людей, у которых есть известные варианты.
  • Дифференциация между типом 2B и тромбоцитарным типом БВ, а также между типом 2N и гемофилией А.

Патофизиология

[ редактировать ]
Чтобы узнать о нормальной функции фактора свертывания крови, см. Фактор фон Виллебранда .

Фактор фон Виллебранда преимущественно активен в условиях повышенного кровотока и напряжения сдвига . Таким образом, дефицит VWF проявляется прежде всего в органах с обширными мелкими сосудами , таких как кожа , желудочно-кишечный тракт и матка . При ангиодисплазии , форме телеангиэктазии толстой кишки , напряжение сдвига значительно выше, чем в средних капиллярах , и одновременно увеличивается риск кровотечения. [14]

В более тяжелых случаях БВ 1 типа генетические изменения распространены в гене ФВ и имеют высокую проникающую способность . В более легких случаях БВ 1 типа может существовать сложный спектр молекулярной патологии . в дополнение к полиморфизму только гена ФВ [15]

человека Группа крови по системе ABO может влиять на проявление и патологию БВ. У людей с группой крови O средний уровень ниже, чем у людей с другими группами крови. Если не используются референтные диапазоны VWF:антиген, специфичные для группы ABO, нормальным людям группы O может быть поставлен диагноз БВ типа I, а у некоторых людей с группой крови AB с генетическим дефектом VWF этот диагноз может быть пропущен, поскольку уровни VWF повышены из-за группа крови. [16]

Диагностика

[ редактировать ]

Основными тестами, выполняемыми у любого пациента с проблемами кровотечения, являются общий анализ крови (особенно количество тромбоцитов ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время с международным нормализованным отношением (PTINR), тромбиновое время-ТВ и уровень фибриногена . Пациенты с отклонениями в результатах анализов обычно проходят дополнительное тестирование на гемофилию. Другие анализы факторов свертывания могут быть выполнены в зависимости от результатов скрининга коагуляции. У пациентов с болезнью фон Виллебранда обычно наблюдается нормальное протромбиновое время и вариабельное удлинение АЧТВ, в зависимости от того, достаточно ли фактора Виллебранда для выполнения функции носителя фактора VIII. [17]

При подозрении на БВ необходимо исследовать плазму крови больного на предмет количественного и качественного дефицита ФВ. Это достигается путем измерения количества VWF в анализе антигена VWF и функциональности VWF с помощью анализа связывания гликопротеина (GP)Ib, анализа связывания коллагена или активности кофактора ристоцетина (RiCof) или ристоцетин-индуцированной агглютинации тромбоцитов (RIPA). ) анализы. Уровни фактора VIII также определяются, поскольку фактор VIII связан с VWF, который защищает фактор VIII от быстрого распада в крови. Дефицит VWF может затем привести к снижению уровня фактора VIII, что объясняет повышение ЧТВ. Нормальные уровни не исключают все формы БВ, особенно тип 2, который можно выявить только при исследовании взаимодействия тромбоцитов с субэндотелием под потоком — узкоспециализированном исследовании коагуляции, которое обычно не проводится в большинстве медицинских лабораторий . Анализ агрегации тромбоцитов покажет аномальную реакцию на ристоцетин при нормальных реакциях на другие используемые агонисты:

Функция агрегации тромбоцитов по основным нарушениям и агонистам
Дополнительная информация: Тромбоциты § Функциональные тесты.
АДП Адреналин Коллаген Ристоцетин
P2Y-рецептора Ингибитор или дефект [18] Снижение Нормальный Нормальный Нормальный
адренергических рецепторов Дефект [18] Нормальный Снижение Нормальный Нормальный
рецептора коллагена Дефект [18] Нормальный Нормальный Снижено или отсутствует Нормальный
Нормальный Нормальный Нормальный Снижено или отсутствует
Снижение Снижение Снижение Нормальный или сниженный

Анализ функции тромбоцитов может выявить аномальное время закрытия коллагена/ адреналина и в большинстве случаев нормальное время коллагена/ АДФ . Тип 2N можно рассмотреть, если уровни фактора VIII непропорционально низкие, но для подтверждения требуется анализ «связывания фактора VIII». Дополнительные лабораторные тесты, которые помогают классифицировать подтипы БВ, включают мультимерный анализ фон Виллебранда, модифицированный анализ агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоцетином, и соотношение пропептида ФВ к пропептидному антигену ФВ. В случаях подозрения на приобретенный синдром фон Виллебранда следует провести исследование смешивания (анализ плазмы пациента вместе с объединенной нормальной плазмой/ПНП и смесью двух анализируемых немедленно, через один час и через два часа). [19] Выявление БВ осложняется тем, что ФВ является реагентом острой фазы , уровни которого повышаются при инфекции, беременности и стрессе.

На тестирование на БВ могут влиять лабораторные процедуры. В процедуре тестирования существует множество переменных, которые могут повлиять на достоверность результатов теста и привести к пропущенному или ошибочному диагнозу. Вероятность процедурных ошибок, как правило, наиболее высока на преаналитическом этапе (во время сбора, хранения и транспортировки образца), особенно когда тестирование поручается сторонней организации, а образец замораживается и транспортируется на большие расстояния. [20] Диагностические ошибки не являются редкостью, и уровень квалификации тестирования варьируется в разных лабораториях: уровень ошибок варьируется от 7 до 22% в некоторых исследованиях до 60% в случаях неправильной классификации подтипа БВ. Для повышения вероятности постановки правильного диагноза тестирование следует проводить в учреждении с немедленной обработкой на месте в специализированной коагуляционной лаборатории. [21] [22]

Типы

[ редактировать ]
Круговая диаграмма относительной заболеваемости типами болезни фон Виллебранда в Южной Африке . Тромбоцитарный тип встречался в <0,5% случаев. [23]

Описаны четыре наследственных типа БВ: тип 1, тип 2, тип 3 и псевдо- или тромбоцитарный тип. Большинство случаев являются наследственными, но описаны приобретенные формы БВ. Классификация Международного общества по тромбозам и гемостазу зависит от определения качественных и количественных дефектов. [24]

Болезнь фон Виллебранда типа III (а иногда и II) наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Тип 1

[ редактировать ]

Тип 1 БВД (40 [23] -80% [12] всех случаев БВ) представляет собой количественный дефект, который является гетерозиготным по дефектному гену. Это может возникнуть из-за неспособности секретировать ФВ в кровоток или из-за того, что ФВ выводится быстрее, чем обычно. Снижение уровня ФВ выявляется при 20-50% нормы, т.е. 20-50 МЕ. [12]

У многих пациентов заболевание протекает бессимптомно или может иметь легкие симптомы и отсутствие явного нарушения свертываемости крови , что может указывать на нарушение свертываемости крови. Часто обнаружение БВ происходит случайно во время других медицинских процедур, требующих анализа крови. В большинстве случаев БВ типа 1 никогда не диагностируется из-за бессимптомного или легкого течения типа I, и большинство людей обычно в конечном итоге ведут нормальную жизнь без осложнений, причем многие не подозревают, что у них это заболевание.

Однако у некоторых пациентов могут возникнуть проблемы в виде кровотечения после хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры), заметных легких синяков или меноррагии (обильных менструаций). В меньшинстве случаев типа 1 могут наблюдаться тяжелые геморрагические симптомы.

Тип 1С

[ редактировать ]

Тип 1C БВ указывает на пациентов с количественным дефицитом из-за повышенного клиренса ФВ, что составляет от 15% до 20% случаев. Таким пациентам может потребоваться концентрат ФВ для лечения/профилактики кровотечений. [25] [26]

Тип 2

[ редактировать ]

Тип 2 БВД (15 [12] -50% [23] случаев) является качественным дефектом, и склонность к кровотечениям может варьироваться у разных людей. Существует четыре подтипа: 2A, 2B, 2M и 2N. Эти подтипы зависят от присутствия и поведения основных мультимеров. [12]

Тип 2А
[ редактировать ]

Болезнь Виллебранда типа 2А возникает в результате мутации потери функции фактора фон Виллебранда (ФВ) , что приводит к снижению связывания ФВ с рецепторами GP1b тромбоцитов . Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, лишь в редких случаях наследуется по аутосомно-рецессивному типу. На его долю приходится 10-15% всех случаев БВ. Проявляется кровотечением средней и средней степени тяжести. Диагностические особенности БВ типа 2А включают большее снижение активности ФВ (измеряется с помощью анализа кофактора ристоцетина) по сравнению с антигеном ФВ (количество). Это приводит к снижению соотношения активности VWF к антигену. Кроме того, мультимеры с высокой молекулярной массой либо отсутствуют, либо их очень мало при электрофорезе из-за нарушения сборки мультимера или повышенной чувствительности к ADAMTS13 (протеазе, расщепляющей VWF). Активность фактора VIII может быть нормальной или низкой. Агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином (RIPA), обычно низкая.

Тип 2Б
[ редактировать ]

Это дефект « прироста функциональности ». Способность качественно дефектного ФВ связываться с рецептором гликопротеина Ib (GPIb) на мембране тромбоцитов аномально усиливается, что приводит к его спонтанному связыванию с тромбоцитами и последующему быстрому клиренсу связанных тромбоцитов и крупных мультимеров ФВ. Может возникнуть тромбоцитопения. Крупные мультимеры VWF уменьшены или отсутствуют в кровообращении.

Активность кофактора ристоцетина низкая, когда бедную тромбоцитами плазму пациента сравнивают с фиксированными формалином нормальными донорскими тромбоцитами. Однако когда анализ проводится с собственными тромбоцитами пациента (обогащенной тромбоцитами плазмой), меньшее, чем обычно, количество ристоцетина вызывает агрегацию. Это связано с тем, что крупные мультимеры ФВ остаются связанными с тромбоцитами пациента. Пациентам с этим подтипом нельзя применять десмопрессин для лечения кровотечений, поскольку это может привести к нежелательной агрегации тромбоцитов и усугублению тромбоцитопении.

Тип 2М
[ редактировать ]

БВ типа 2М возникает в результате мутации потери функции фактора фон Виллебранда (ФВ) . Эта мутация приводит к снижению связывания VWF с GP1b (аналогично VWD типа 2A) или с коллагеном. Как и в других подтипах БВ 2-го типа, наблюдается пониженное соотношение активности ФВ к антигену. Дифференциация типа 2М БВ от типа 2А включает анализ мультимеров ФВ с помощью электрофореза . При БВ типа 2М все мультимеры идентифицируются, но их количество равномерно уменьшается, что напоминает картину, наблюдаемую при БВ типа 1. И наоборот, при БВ типа 2А мультимеры с высокой молекулярной массой либо отсутствуют, либо присутствуют в очень низких количествах. БВ типа 2М можно дополнительно отличить от БВ типа 1 на основании соотношения активности ФВ к антигену. В типе 1 соотношение составляет >0,6. У типа 2М соотношение составляет <0,6. У Typw 2M активность фактора VIII может быть нормальной или низкой, тогда как агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином (RIPA), обычно низкая. Это встречается редко и проявляется кровотечением от умеренного до сильного. Заболевание может протекать либо по аутосомно-доминантному типу. или рецессивный тип наследования.

Тип 2Н (Нормандия)
[ редактировать ]

БВ типа 2N возникает в результате мутации потери функции , которая снижает связывание фактора фон Виллебранда (ФВ) с фактором VIII. Хотя уровень антигена VWF (количество) и активность ( анализ кофактора ристоцетина ) остаются нормальными, уровни фактора VIII обычно низкие (обычно 5-15%) из-за нарушения связывания VWF. Эта уязвимость к протеолизу в кровообращении приводит к клиническим проявлениям, напоминающим А. гемофилию Значительно сниженные уровни фактора VIII при БВ типа 2N иногда могут привести к ошибочному диагнозу легкой гемофилии А. Как и гемофилия А, БВ типа 2N проявляется кровотечениями в суставах и мягких тканях. Это аутосомно-рецессивное заболевание, для проявления которого требуется либо гомозиготность, либо двойная гетерозиготность. Диагностические инструменты включают оценку соотношения связывания VWF и уровней антигена VWF. Соотношение <0,3 указывает на гомозиготный или двойной гетерозиготный тип 2N БВ, а соотношение <0,5 предполагает гетерозиготный тип 2N БВ. И наоборот, соотношение антигена и связывания ФВ >3 подтверждает диагноз БВ типа 2N. Ристоцетин-индуцированная агглютинация тромбоцитов ( RIPA ) и мультимерный анализ VWF обычно в норме.

Тип 3

[ редактировать ]

Тип 3 БВ — редкая, но наиболее тяжелая форма БВ. Это происходит у людей, гомозиготных по дефектному гену , что приводит к серьезному количественному дефициту или полному отсутствию продукции фактора фон Виллебранда (ФВ) . При БВ типа 3 ФВ не обнаруживается в анализе на антиген ФВ. Поскольку ФВ обычно защищает фактор свертывания крови VIII от протеолитической деградации, полное отсутствие ФВ приводит к чрезвычайно низким уровням фактора VIII (обычно 1-10%). Эти низкие уровни эквивалентны тем, которые наблюдаются при тяжелой гемофилии А с клиническими проявлениями опасных для жизни внешних и внутренних кровотечений . Тип наследования БВ 3-го типа является аутосомно-рецессивным , что означает, что оба родителя должны быть носителями дефектного гена, чтобы их ребенок мог пострадать. Напротив, гемофилия А наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу наследования. Дополнительные диагностические инструменты для БВ типа 3 включают оценку активности ФВ с использованием анализа кофактора ристоцетина и анализа связывания коллагена. При БВ 3-го типа активность ФВ либо отсутствует, либо почти не обнаруживается. Мультимерный анализ VWF не выявляет полос или очень слабые полосы при электрофорезе. Кроме того, агглютинация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином ( RIPA ) обычно отсутствует или сильно низок.

Сравнение

[ редактировать ]
Типы болезни фон Виллебранда [27]
Механизм Аутосомное наследование деятельность ФВФ РИПА Количество мультимера
Тип 1 Уменьшение количества VWF Доминантный Снижение Нормальный [13] или уменьшилось [27] Аналогичное снижение среди типов мультимеров
Тип 2 А Неспособность образовывать большие мультимеры Доминантный или рецессивный Снижение Часто снижается при высоких концентрациях ристоцетина. [13] Уменьшение крупных мультимеров
Б Улучшенное связывание с рецептором GPIb Доминантный Снижение Повысился Уменьшение крупных мультимеров
М Снижение связывания с рецептором GPIb. Доминантный или рецессивный Снижение Снижается при высоких концентрациях ристоцетина. [13] Аналогичное снижение среди типов мультимеров
Н Снижение связывания с фактором VIII Рецессивный Нормальный Нормальный Нормальный
Тип 3 Отсутствует ФВФ Рецессивный Отсутствует или заметно снижается Отсутствует или заметно снижается Обычно не обнаруживается

Тромбоцитарного типа

[ редактировать ]

БВ тромбоцитарного типа (также известный как псевдо-БВ) представляет собой аутосомно-доминантный генетический дефект тромбоцитов. ФВ качественно нормальный, а генетическое тестирование гена фон Виллебранда и белка ФВ не выявило мутационных изменений. Дефект заключается в качественно измененном рецепторе GPIb на мембране тромбоцитов, который увеличивает его сродство к связыванию с ФВ. Крупные агрегаты тромбоцитов и высокомолекулярные мультимеры ФВ выводятся из кровообращения, что приводит к тромбоцитопении и уменьшению или отсутствию крупных мультимеров ФВ. Активность кофактора ристоцетина и потеря крупных мультимеров ФВ аналогичны БВ типа 2В.

Приобретенный

[ редактировать ]

Приобретенный синдром фон Виллебранда может возникнуть из-за аутоантител .либо вмешательство в связывание тромбоцитов или коллагена;увеличение клиренса ФВ из плазмы; адсорбция наклетки или тромбоциты миеломы; или протеолитическое расщепление VWF после разворачивания, вызванного сдвиговым напряжением. [28]

Форма приобретенного БВ встречается у больных со стенозом аортального клапана , приводящая к желудочно-кишечному кровотечению ( синдром Хейде ). Эта форма приобретенного БВ может быть более распространена, чем считается в настоящее время. В 2003 году Винсентелли и др. отметили, что у пациентов с приобретенным БВ и аортальным стенозом, перенесшим замену клапана, наблюдалась коррекция нарушений гемостаза, но нарушения гемостаза могут рецидивировать через 6 месяцев, если протез клапана плохо подходит пациенту. [29] Аналогично, приобретенный БВ способствует склонности к кровотечениям у людей с имплантатом вспомогательного устройства для левого желудочка (насоса, который перекачивает кровь из левого желудочка сердца в аорту). [30]

Уход

[ редактировать ]

Для пациентов с БВ типа 1 и БВ типа 2А десмопрессин доступен в виде различных препаратов, рекомендуемых для использования в случаях незначительной травмы или при подготовке к стоматологическим или небольшим хирургическим процедурам. Десмопрессин стимулирует высвобождение ФВ из телец Вейбеля-Паладе эндотелиальных клеток , тем самым увеличивая уровни ФВ (а также коагулянтного фактора VIII ) в три-пять раз. Десмопрессин также доступен в виде препарата для интраназального введения (Стимейт) и препарата для внутривенного введения. Десмопрессин противопоказан при БВ типа 2b из-за риска усугубления тромбоцитопении и тромботических осложнений. Десмопрессин, вероятно, неэффективен при БВ типа 2М и редко эффективен при БВ типа 2N. Он совершенно неэффективен при БВ 3 типа. [31]

У женщин с обильными менструальными кровотечениями эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы эффективны для снижения частоты и продолжительности менструаций. Соединения эстрогена и прогестерона, доступные для использования при коррекции меноррагии, включают этинилэстрадиол , левоноргестрел , дроспиренон и ципротерон. Введение этинилэстрадиола уменьшает секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона гипофизом, что приводит к стабилизации поверхности эндометрия матки. [32]

Десмопрессин — синтетический аналог природного антидиуретического гормона вазопрессина . Его чрезмерное употребление может привести к задержке жидкости и дилюционной гипонатриемии с последующими судорогами. [33]

Для пациентов с БВ, которым назначено хирургическое вмешательство, а также в случаях заболевания БВ, осложненного клинически значимым кровотечением, для профилактики и лечения доступны концентраты фактора VIII средней чистоты человеческого происхождения, которые также содержат факторы фон Виллебранда. Гумат P, Альфанат, Вилат и Коат HP коммерчески доступны для профилактики и лечения БВ и имеют различные уровни фактора VIII. Продукты с более высоким соотношением VWF:RCo/FVIII позволяют при необходимости более часто вводить VWF без риска накопления сверхнормальных уровней FVIII. Продукты рекомбинантного фактора VIII содержат незначительное количество ФВ, поэтому не являются клинически полезными в качестве самостоятельной терапии БВ. [34]

При применении этих препаратов необходимо учитывать риск тромбоза, развития аллоантител и аллергических реакций, включая анафилаксию. Такие риски стали основной проблемой при заместительной терапии, поскольку инфекционные риски уменьшились. [35]

Переливание крови проводится по мере необходимости для коррекции анемии и гипотонии, вторичной по отношению к гиповолемии. Для коррекции кровоизлияний, связанных с БВ тромбоцитарного типа, рекомендуется инфузия концентратов тромбоцитов. [36]

Вониког альфа — это рекомбинантный фактор фон Виллебранда , который был одобрен для использования в США в декабре 2015 года и в Европейском Союзе в августе 2018 года. [37] [38] Если исходная активность фактора VIII >40%, рФВ можно назначать отдельно, когда необходим немедленный ответ, но если активность фактора VIII <40% и необходим немедленный ответ, рФВ следует назначать в сочетании с заместительной терапией фактора VIII. [39]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Распространенность . БВ составляет примерно один из 100 человек [40] Однако у большинства этих людей симптомы отсутствуют. Распространенность клинически значимых случаев составляет один на 10 000 человек. [40] Поскольку большинство форм протекают довольно легко, их чаще выявляют у женщин, у которых склонность к кровотечениям проявляется во время менструации . Это может быть более серьезным или очевидным у людей с группой крови O. [41]

История

[ редактировать ]
Смотрите также: Эрик Адольф фон Виллебранд § Болезнь фон Виллебранда

В 1924 году 5-летнюю девочку из Фёглё , Аландские острова , Финляндия, привезли в больницу «Диаконисса» в Хельсинки, где её осмотрел финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд . В конечном итоге он обследовал 66 членов ее семьи и сообщил в статье на шведском языке 1926 года, что это ранее неописанное нарушение свертываемости крови, которое отличается от гемофилии. [42] В 1931 году он опубликовал еще одну статью об этом заболевании на немецком языке, которая привлекла международное внимание к этой болезни. [43] Одноименное название было присвоено заболеванию в период с конца 1930-х по начало 1940-х годов в знак признания обширных исследований фон Виллебранда. [44]

В 1950-х годах стало ясно, что «плазменный фактор», фактор VIII у этих людей снижен , и что фракция Кона I-0 может корректировать как дефицит FVIII в плазме, так и удлинение времени кровотечения. С этого времени фактор, вызывающий длительное время кровотечения, был назван «фактором фон Виллебранда» в честь Эрика Адольфа фон Виллебранда.

Вариантные формы ФВ были признаны в 1970-х годах, и теперь эти вариации считаются результатом синтеза аномального белка. В 1980-е годы молекулярные и клеточные исследования позволили более точно различить гемофилию А и БВ. Лица, страдавшие болезнью Виллебранда, имели нормальный ген фактора VIII на Х-хромосоме, а у некоторых был аномальный ген фактора Виллебранда на хромосоме 12. Секвенирование генов выявило у многих из этих людей мутацию гена фактора Виллебранда. Генетические причины более легких форм низкого ФВ все еще изучаются, и эти формы не всегда могут быть вызваны аномальным геном ФВ.

Другие животные

[ редактировать ]

БВ может также поражать собак, свиней и мышей. Кроме того, случаи были зарегистрированы у кошек, лошадей, крупного рогатого скота и кроликов.

Причинная мутация БВ 1 типа выявлена ​​у собак пород доберман-пинчер , немецкий пинчер , бернский зенненхунд , манчестерский терьер , керри-блю-терьер , кардиган вельш-корги , пудель , котон де тулеар , дренце патрийшонд , папийон и стабихун . Причинные мутации 2-го типа выявлены у собак пород немецкий жесткошерстный пойнтер , немецкий короткошерстный пойнтер и китайская хохлатая ; и для типа 3 у собак пород Коикерхондье , шотландский терьер и шетландская овчарка . У собак, страдающих БВ 1 типа, причинная мутация была одинаковой для всех пород, и та же мутация была также обнаружена у некоторых пациентов с БВ 1 типа у людей. Напротив, мутации, вызывающие БВ 3 типа у собак, специфичны для каждой породы. Генетический скрининг предлагается для известных пород. [45] [46]

У свиней также была выявлена ​​причинная мутация БВ типа 3. Это крупная дупликация гена VWF, вызывающая серьезное повреждение функции гена, в результате чего белок VWF практически не вырабатывается. Клиническая картина у свиней наиболее схожа с таковой у людей с БВ 3 типа. Поэтому эти свиньи являются ценными моделями для клинических и фармакологических исследований. [47]

Мышей, страдающих болезнью БВ типа 3, создали методом генной инженерии, чтобы получить модель небольшого размера для человеческого заболевания. У этих штаммов ген VWF нокаутирован. [48]

У животных других видов, пораженных БВ, причинные мутации пока не выявлены.

Оральные проявления

[ редактировать ]

В случае тяжелого дефицита могут возникнуть спонтанное кровотечение из десен, экхимозы и носовые кровотечения . Симптомы БВ включают послеоперационное кровотечение, кровотечение после удаления зуба, кровотечение из десен, носовое кровотечение и легкое образование синяков. Прием пероральных контрацептивов в качестве терапии первой линии меноррагии может привести к увеличению десен и кровотечению у женщин. [49]

Нарушения тромбоцитов или коагуляции с тяжелыми изменениями гемостаза могут вызывать спонтанное кровотечение десен, что наблюдается в сочетании с гиперпластическими гиперемическими расширениями десен у пациентов с лейкемией. Отложение гемосидерина и других продуктов распада крови на поверхности зубов, вызывающее их коричневую окраску, может происходить при продолжающемся кровотечении из ротовой полости в течение длительного времени. [50]

Локализация ротовых кровотечений была следующей: уздечка губ - 60%; язык - 23%; слизистая оболочка щеки - 17%, десна и небо - 0,5%. При тяжелой гемофилии наблюдаются наиболее частые кровотечения, за ней следует умеренная, а затем легкая гемофилия. Чаще всего они возникают в результате травматических повреждений. Кровотечение также может быть вызвано ятрогенными факторами и плохой гигиеной полости рта. Частота ротовых кровотечений по локализации у лиц с дефицитом F VIII и F IX составляет: десна - 64%; пульпа зуба - 13%; язык – 7,5%; губа — 7%; небо - 2% и слизистая оболочка щеки - 1%. [50]

Стоматологические соображения

[ редактировать ]

Протоколы предполагают использование концентрата фактора наряду с применением местных гемостатических методов, таких как наложение швов, и местных мер, таких как использование окисленной целлюлозы, например, Surgicel или фибринового клея в сочетании с послеоперационно вводимыми антифибринолитическими средствами, где соответствующий. [51]

Использование любых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) необходимо заранее обсудить с гематологом пациента из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов. Ограничений относительно типа используемого местного анестетика нет, хотя препараты с сосудосуживающими средствами могут обеспечить дополнительный местный гемостаз. [51]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Болезнь фон Виллебранда: Медицинская энциклопедия MedlinePlus» . www.nlm.nih.gov . Проверено 26 июня 2016 г.
  2. ^ Каур В., Элгави О., Дешпанде С., Райли Д. Болезнь фон Виллебранда: Руководство для терапевта. Клив Клин, J Med. 2024 г., 2 февраля;91(2):119–127. doi: 10.3949/ccjm.91a.22033. PMID: 38307601.
  3. ^ Свистун Л.Л., Джеймс П.Д. (январь 2017 г.). «Генетическая диагностика гемофилии и болезни Виллебранда». Обзоры крови . 31 (1): 47–56. дои : 10.1016/j.blre.2016.08.003 . ПМИД   27596108 .
  4. ^ Николс В.Л., Халтин М.Б., Джеймс А.Х., Манко-Джонсон М.Дж., Монтгомери Р.Р., Ортель Т.Л., Рик М.Е., Сэдлер Дж.Е., Вайнштейн М., Йон Б.П. (март 2008 г.). «Болезнь фон Виллебранда (БВВ): научно обоснованные рекомендации по диагностике и лечению, отчет экспертной группы Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) (США)» . Гемофилия . 14 (2): 171–232. дои : 10.1111/j.1365-2516.2007.01643.x . ПМИД   18315614 .
  5. ^ Лавин М, Агила С, Шнеппенхайм С, Далтон Н, Джонс К.Л., О'Салливан Дж.М., О'Коннелл Н.М., Райан К., Уайт Б., Бирн М., Рафферти М., Дойл М.М., Нолан М., Престон Р.Дж., Бадд У., Джеймс П., Ди Паола Дж., О'Доннелл Дж.С. (ноябрь 2017 г.). «Новое понимание клинического фенотипа и патофизиологии, лежащих в основе низких уровней ФВ» . Кровь . 130 (21): 2344–2353. дои : 10.1182/blood-2017-05-786699 . ПМЦ   5881608 . ПМИД   28916584 .
  6. ^ «Болезнь фон Виллебранда» . сайт гемофилии . 4 марта 2014 года . Проверено 4 апреля 2018 г.
  7. ^ Джеймс П.Д., Коннелл Н.Т., Амир Б., Ди Паола Дж., Эйкенбум Дж., Жиро Н. и др. (12 января 2021 г.). «Руководство ASH ISTH NHF WFH 2021 по диагностике болезни фон Виллебранда» . Кровь продвигается . 5 (1): 280–300. дои : 10.1182/bloodadvances.2020003265 . ISSN   2473-9529 . ПМК   805340 . ПМИД   33570651 .
  8. ^ Коннелл Н.Т., Флад В.Х., Бриньярделло-Петерсен Р., Абдул-Кадир Р., Арапшиан А., Купер С. и др. (12 января 2021 г.). «Руководство ASH ISTH NHF WFH 2021 по ведению болезни фон Виллебранда» . Кровь продвигается . 5 (1): 301–325. дои : 10.1182/bloodadvances.2020003264 . ISSN   2473-9529 . ПМК   805326 . ПМИД   33570647 .
  9. ^ Каур В., Элгави О., Дешпанде С., Райли Д. Болезнь фон Виллебранда: Руководство для терапевта. Клив Клин, J Med. 2024 г., 2 февраля;91(2):119–127. doi: 10.3949/ccjm.91a.22033. PMID: 38307601.
  10. ^ Лавин М., Агила С., Далтон Н., Нолан М., Бирн М., Райан К., Уайт Б., О’Коннелл Н.М., О’Салливан Дж. М., Ди Паола Дж., Джеймс П. Д., О’Доннелл Дж. С. (июль 2018 г.). «Значительные гинекологические кровотечения у женщин с низким уровнем фактора фон Виллебранда» . Кровь продвигается . 2 (14): 1784–1791. дои : 10.1182/bloodadvances.2018017418 . ПМК   6058240 . ПМИД   30042144 .
  11. ^ Де Ви Э.М., Кнол Х.М., Маузер-Буншотен Э.П., ван дер Бом Дж.Г., Эйкенбум Дж.К., Фейнвандраат К., Де Гёде-Болдер А., Ларос-ван Горком Б., Ипма П.Ф., Цвегман С., Мейер К., Либек Ф.В. (ноябрь 2011 г.) . «Гинекологические и акушерские кровотечения при умеренной и тяжелой болезни Виллебранда» (PDF) . Тромбоз и гемостаз . 106 (5): 885–92. дои : 10.1160/TH11-03-0180 . ПМИД   21947221 . S2CID   8677623 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и Национальная федерация гемофилии (5 марта 2014 г.). «Болезнь фон Виллебранда» . Национальная федерация гемофилии . Проверено 3 декабря 2017 г.
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и Карен А. Мозер; Джордж М. Роджерс III; Кристи Дж. Смок. «Болезнь фон Виллебранда – БВ» . Лаборатории АРУП . Последнее обновление: июль 2020 г. Обзор контента: июнь 2020 г.
  14. ^ Чорненки Н.Л.Дж., Окран Э., Джеймс П.Д. Особые соображения при желудочно-кишечном кровотечении у пациентов с БВ. Программа обучения гематологии Am Soc Hematol. 9 декабря 2022 г.; 2022(1):624-630. doi: 10.1182/гематология.2022000390. PMID: 36485078; PMCID: PMC9820382.
  15. ^ Джеймс П.Д., Нотли С., Хегадорн С., Легго Дж., Таттл А., Тинлин С., Браун С., Эндрюс С., Лабелль А., Чириниан Ю., О'Брайен Л., Отман М., Ривард Дж., Рэпсон Д., Хаф С., Лилликрап Д. ( январь 2007 г.). «Мутационный спектр болезни фон Виллебранда 1 типа: результаты канадского когортного исследования» . Кровь . 109 (1): 145–54. дои : 10.1182/blood-2006-05-021105 . ПМИД   17190853 .
  16. ^ Гилл Дж.К., Эндрес-Брукс Дж., Бауэр П.Дж., Маркс В.Дж., Монтгомери Р.Р. (июнь 1987 г.). «Влияние группы крови АВО на диагностику болезни Виллебранда» . Кровь . 69 (6): 1691–5. дои : 10.1182/blood.V69.6.1691.1691 . ПМИД   3495304 .
  17. ^ Джеймс П.Д., Коннелл Н.Т., Амир Б., Ди Паола Дж., Эйкенбум Дж., Жиро Н., Хаберихтер С., Джейкобс-Пратт В., Конкл Б., Маклинток С., Макрей С., Р. Монтгомери Р., О'Доннелл Дж.С., Скаппе Н. , Сидонио Р., Флад В.Х., Хуссейнат Н., Калот М.А., Мустафа Р.А. Рекомендации ASH ISTH NHF WFH 2021 по диагностике болезни фон Виллебранда. Кровь Адв. 2021, 12 января;5(1):280–300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265. PMID: 33570651; PMCID: PMC7805340.
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и Борхани, Мунира; Пахоре, Заен; ул Кадр, Зишан; Рехан, Мухаммед; Наз, Арши; Хан, Асиф; Ансари, Сакиб; Фарзана, Тасним; Надим, Мухаммед; Раза, Сайед Амир; Шамси, Тахир (2010). «Кровокровные расстройства в племени: результат кровнородственного размножения» . Сиротский журнал редких заболеваний . 5 (1). дои : 10.1186/1750-1172-5-23 . ISSN   1750-1172 . ПМИД   20822539 .
  19. ^ Свами А., Каур В. (ноябрь 2017 г.). «Болезнь фон Виллебранда: краткий обзор и обновленная информация для практикующего врача» . Клинический и прикладной тромбоз/гемостаз . 23 (8): 900–910. дои : 10.1177/1076029616675969 . ПМИД   27920237 .
  20. ^ Кристин А. Ли, Резан А. Кадир, Питер А. Куидес: Наследственные нарушения свертываемости крови у женщин П., ISBN   1-4051-6915-X
  21. ^ Фавалоро Э.Дж., Бонар Р., Кершоу Дж., Сиуфи Дж., Бейкер Р., Херцберг М., Стрит А, Марсден К. (июль 2006 г.). «Снижение ошибок при выявлении болезни фон Виллебранда: опыт программы обеспечения качества Королевского колледжа патологоанатомов Австралазии». Семинары по тромбозам и гемостазу . 32 (5): 505–13. дои : 10.1055/s-2006-947865 . ПМИД   16862524 . S2CID   260321152 .
  22. ^ Чендлер В.Л., Першке Э.И., Кастеллоне Д.Д., Мейер П. (июнь 2011 г.). «Квалификационное тестирование факторного анализа фон Виллебранда. Опыт Североамериканской ассоциации специализированных лабораторий коагуляции» . Американский журнал клинической патологии . 135 (6): 862–9. дои : 10.1309/AJCPH5JK4ONENPAE . ПМИД   21571959 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Мейринг, Мюриэль; Кутзи, Мариус; Келдерман, Марели; Баденхорст, Филип (2011). «Лабораторная диагностика и лечение болезни фон Виллебранда в Южной Африке». Семинары по тромбозам и гемостазу . 37 (5): 576–580. дои : 10.1055/s-0031-1281045 . ISSN   0094-6176 . ПМИД   22102202 . S2CID   260318180 .
  24. ^ Джеймс П.Д., Коннелл Н.Т., Амир Б., Ди Паола Дж., Эйкенбум Дж., Жиро Н., Хаберихтер С., Джейкобс-Пратт В., Конкл Б., Маклинток С., Макрей С., Р. Монтгомери Р., О'Доннелл Дж.С., Скаппе Н. , Сидонио Р., Флад В.Х., Хуссейнат Н., Калот М.А., Мустафа Р.А. Рекомендации ASH ISTH NHF WFH 2021 по диагностике болезни фон Виллебранда. Кровь Адв. 2021, 12 января;5(1):280–300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265. PMID: 33570651; PMCID: PMC7805340.
  25. ^ Сейдизаде О, Барончиани Л, Лилликрап Д, Пейванди Ф. Применение генетического тестирования для диагностики болезни фон Виллебранда. J Тромб Гемост. 16 мая 2024 г.: S1538-7836(24)00288-5. дои: 10.1016/j.jtha.2024.05.006. Epub перед печатью. ПМИД: 38762018.
  26. ^ Джеймс П.Д., Коннелл Н.Т., Амир Б., Ди Паола Дж., Эйкенбум Дж., Жиро Н., Хаберихтер С., Джейкобс-Пратт В., Конкл Б., Маклинток С., Макрей С., Р. Монтгомери Р., О'Доннелл Дж.С., Скаппе Н. , Сидонио Р., Флад В.Х., Хуссейнат Н., Калот М.А., Мустафа Р.А. Рекомендации ASH ISTH NHF WFH 2021 по диагностике болезни фон Виллебранда. Кровь Адв. 2021, 12 января;5(1):280–300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265. PMID: 33570651; PMCID: PMC7805340.
  27. ^ Перейти обратно: а б Если иное не указано в графах, ссылка следующая: Маргарет Э. Рик. «Клиническая картина и диагностика болезни Виллебранда» . До настоящего времени . Обзор литературы актуален до: январь 2021 г. Последнее обновление этой темы: 5 февраля 2021 г. В свою очередь, адаптировано из материалов Национального института сердца, легких и крови. Диагностика, оценка и лечение болезни фон Виллебранда. Публикация Национального института здравоохранения 08-5832, декабрь 2007 г.
  28. ^ Тиде А, Рэнд Дж. Х., Бадде Ю, Гансер А, Федеричи AB. Как я лечу приобретенный синдром Виллебранда. Кровь. 23 июня 2011 г.; 117(25): 6777-85. дои: 10.1182/кровь-2010-11-297580. Epub, 3 мая 2011 г. PMID: 21540459.
  29. ^ Винсентелли А., Сьюзен С., Ле Турно Т., Сикс I, Фабр О., Жютье Ф., Баутерс А., Декоен С., Гудеманд Дж., Прат А., Джуд Б. (июль 2003 г.). «Приобретенный синдром фон Виллебранда при аортальном стенозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (4): 343–9. doi : 10.1056/NEJMoa022831 . ПМИД   12878741 .
  30. ^ Уриэль Н., Пак С.В., Хорд У.П., Джуд Б., Сьюзен С., Винсентелли А., Эннезат П.В., Кэпплман С., Нака Ю., Манчини Д. (октябрь 2010 г.). «Приобретенный синдром фон Виллебранда после поддержки механическими устройствами с непрерывным потоком способствует высокой распространенности кровотечений во время длительной поддержки и во время трансплантации» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 56 (15): 1207–13. дои : 10.1016/j.jacc.2010.05.016 . ПМИД   20598466 .
  31. ^ Бельтран А., Харамильо А.П., Вальехо М.П., ​​Акоста Л., Барберан Паррага Г.К., Гуанин Кабрера С.Л., Гайбор В.Г., Куэва М.Г. Десмопрессин как лечение пациентов с болезнью фон Виллебранда: систематический обзор. Любопытный. 2023, 29 августа;15(8):e44310. дои: 10.7759/cureus.44310. PMID: 37649925; PMCID: PMC10464544.
  32. ^ Селми С., Ла Марка А. Пероральная гормональная терапия как вариант лечения аномального маточного кровотечения. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2023 декабрь;28(6):285-294. дои: 10.1080/13625187.2023.2270098. Epub, 30 ноября 2023 г. PMID: 37955241.
  33. ^ Ван Л, Чен Р, Тянь Ф, Ван В, Ван Л, Ю Б, Хуан X, Чжан Ю, Су С, Ма Г, Ван К. Угрожающие жизни двухфазные побочные реакции на десмопрессин: отчет о случае и обзор литературы. Int J Clin Pharmacol Ther. Август 2016 г.;54(8):640-4. дои: 10.5414/CP202461. PMID: 27142268.
  34. ^ Коннелл NT, Флад В.Х., Бриньярделло-Петерсен Р., Абдул-Кадир Р., Арапшян А., Купер С., Гроу Дж.М., Куидес П., Лаффан М., Лавин М., Либек ФРГ, О'Брайен Ш., Озело MC, Тосетто А., Вейанд АС, Джеймс П.Д., Калот М.А., Хусайнат Н., Мустафа Р.А. Рекомендации ASH ISTH NHF WFH 2021 по ведению болезни фон Виллебранда. Кровь Адв. 12 января 2021 г.;5(1):301-325. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003264. PMID: 33570647; PMCID: PMC7805326.
  35. ^ Чандран Р., Тохит ЭРМ, Стэнслас Дж., Салим Н., Махмуд ТМТ, Раджагопал М. Изменение парадигм и возникающие проблемы в лечении тяжелой гемофилии А. Семин Тромб Гемост. Июль 2024 г.;50(5):695-713. doi: 10.1055/s-0043-1778103. Epub, 15 января 2024 г. PMID: 38224699.
  36. ^ Отман М., Грезель П. Руководство по диагностике и лечению болезни фон Виллебранда тромбоцитарного типа: сообщение Подкомитета по физиологии тромбоцитов ISTH. J Тромб Гемост. 2020 августа; 18 (8): 1855–1858. дои: 10.1111/jth.14827. PMID: 32279414.
  37. ^ «Вонвенди (набор фактора фон Виллебранда - рекомбинантный набор») . DailyMed . 13 февраля 2019 г. Дата обращения 27 марта 2020 г.
  38. ^ «Вейвонди ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 20 сентября 2018 года . Проверено 27 марта 2020 г.
  39. ^ Пейванди Ф., Куидес П., Туречек П.Л., Доу Э., Бернторп Э. Эволюция заместительной терапии болезни фон Виллебранда: от плазменной фракции к рекомбинантному фактору фон Виллебранда. Кровь, ред. 2019, ноябрь;38:100572. дои: 10.1016/j.blre.2019.04.001. Epub, 3 апреля 2019 г. PMID: 31229334.
  40. ^ Перейти обратно: а б «Молекулярная основа болезни фон Виллебранда и ее клинические последствия» . Гематологическая . 89 (9): 1036. Сентябрь 2004 г. PMID   15377463 . Архивировано из оригинала 2 октября 2011 г. Проверено 30 января 2009 г.
  41. ^ Кеохан, Элейн; Отто, Кэтрин; Валенга, Жанин (2020). Гематология Родака: клинические принципы и приложения (6-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Elsevier Inc., с. 662. ИСБН  978-0-323-53045-3 .
  42. ^ Фон Виллебранд Э.А. (май 1999 г.). «Наследственная псевдогемофилия». Гемофилия . 5 (3): 223–31, обсуждение 222. doi : 10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x . ПМИД   10444294 . S2CID   221750622 .
  43. ^ Бейтон П., Бейтон Дж. (2012). Человек, стоящий за синдромом . Springer Science+Business Media. п. 187. ИСБН  978-1447114154 .
  44. ^ Лассила Р., Линдберг О. (2013). «Эрик фон Виллебранд» (PDF) . Гемофилия . 19 (5): С3–С4. doi : 10.1016/J.THROMRES.2007.03.010 . ПМИД   23980590 . S2CID   11256355 . Архивировано из оригинала (PDF) 20 июня 2018 г.
  45. ^ «Болезнь фон Виллебранда у собак — краткий обзор породы» . ahdc.vet.cornell.edu . 08.02.2019.
  46. ^ «Болезнь фон Виллебранда у собак» . vetgen.com .
  47. ^ Ленер С., Эхласи-Хундрисер М., Детеринг С., Аллеркамп Х., Пфаррер С., фон Депка Прондзински М. (февраль 2018 г.). «Ген VWF у свиней, пораженных болезнью фон Виллебранда типа 3» . Г3 . 8 (2): 577–585. дои : 10.1534/g3.117.300432 . ПМК   5919753 . ПМИД   29208651 .
  48. ^ Лозье Дж. Н., Николс Т. К. (апрель 2013 г.). «Животные модели гемофилии и связанных с ней нарушений свертываемости крови» . Семинары по гематологии . 50 (2): 175–84. doi : 10.1053/j.seminhematol.2013.03.023 . ПМК   3742033 . ПМИД   23956467 .
  49. ^ «Гемофилия А» (PDF) . Колледж стоматологов-гигиенистов Онтарио. 2 сентября 2015 г.
  50. ^ Перейти обратно: а б Глик, Майкл (2015). Пероральная медицина Беркета. США: Народное медицинское издательство. С. 473, 475, 481, 482. ISBN   978-1-60795-188-9 .
  51. ^ Перейти обратно: а б Эндрю Брюэр, Мария Эльвира Корреа (май 2006 г.). «Рекомендации по стоматологическому лечению пациентов с наследственными нарушениями свертываемости крови» (PDF) . Лечение гемофилии. 40 :9 – через Всемирную федерацию гемофилии (ВФГ).

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Von_Willebrand_disease&oldid=1236012908"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2c08214f6f410b032344ae0e29c72a7a__1721638440
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2c/7a/2c08214f6f410b032344ae0e29c72a7a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
von Willebrand disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)