Низкомолекулярный гепарин
 Надропарин в предварительно заполненном шприце | |
| Фармакокинетические данные | |
|---|---|
| Биодоступность | 100% |
| Химические и физические данные | |
| Молярная масса | 4-6 кДа |
Низкомолекулярный гепарин ( НМГ собой класс антикоагулянтов ) представляет . [ 1 ] Их применяют для профилактики образования тромбов и лечения венозной тромбоэмболии ( тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии ), а также лечения инфаркта миокарда .
Гепарин – это природный полисахарид , который ингибирует свертывание крови , что приводит к тромбозу. Природный гепарин состоит из молекулярных цепей различной длины или молекулярной массы . Цепи различной молекулярной массы, от 5000 до более 40 000 дальтон , составляют полидисперсный гепарин фармацевтического качества. [ 2 ] НМГ, напротив, состоят только из коротких цепочек полисахаридов. НМГ определяются как соли гепарина, имеющие среднюю молекулярную массу менее 8000 Да и у которых по меньшей мере 60% всех цепей имеют молекулярную массу менее 8000 Да. Их получают различными методами фракционирования или деполимеризации полимерного гепарина.
Гепарин, полученный из природных источников, в основном из кишечника свиньи или легких крупного рогатого скота, можно назначать терапевтически для предотвращения тромбоза. Однако эффекты природного или нефракционированного гепарина более непредсказуемы, чем эффекты НМГ. [ 3 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Поскольку НМГ можно вводить подкожно и не требует мониторинга АЧТВ , НМГ позволяет проводить амбулаторное лечение таких состояний, как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии , которые ранее требовали госпитализации для лечения нефракционированного гепарина.
Поскольку НМГ имеет более предсказуемую фармакокинетику и антикоагулянтный эффект, НМГ рекомендуется использовать вместо нефракционированного гепарина у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии. [ 4 ] и для начального лечения тромбоза глубоких вен. [ 5 ] По сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства профилактическое лечение госпитализированных пациентов с использованием НМГ и аналогичных антикоагулянтов снижает риск венозной тромбоэмболии , особенно легочной эмболии . [ 6 ] [ 7 ]
Совсем недавно эти агенты были оценены как антикоагулянты при остром коронарном синдроме (ОКС) и поддаются лечению посредством чрескожного вмешательства (ЧКВ). [ 8 ] [ 9 ]
Использование НМГ необходимо тщательно контролировать у пациентов с экстремальным весом или у пациентов с почечной дисфункцией. Активность против фактора Ха может быть полезна для мониторинга антикоагуляции. Учитывая его почечный клиренс, НМГ может оказаться неприемлемым у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности . НМГ также можно использовать для поддержания проходимости канюль и шунтов у пациентов на диализе .
Больные раком подвергаются более высокому риску венозной тромбоэмболии, и для снижения этого риска используются НМГ. [ 10 ] Исследование CLOT, опубликованное в 2003 году, показало, что дальтепарин был более эффективен у пациентов со злокачественными новообразованиями и острой венозной тромбоэмболией, чем варфарин, в снижении риска повторных эмболических событий. [ 11 ] Использование НМГ у онкологических больных, по крайней мере, в течение первых 3–6 месяцев длительного лечения рекомендуется во многих руководствах и в настоящее время считается стандартом лечения. [ 10 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Следует избегать применения НМГ у пациентов с известной аллергией на НМГ, гепарин, сульфиты или бензиловый спирт , у пациентов с активным большим кровотечением или у пациентов с анамнезом вызванного гепарином низкого количества тромбоцитов (также известного как гепарин-индуцированное). тромбоцитопения или ГИТ). Высокие лечебные дозы противопоказаны при остром кровотечении, таком как кровоизлияние в мозг или желудочно-кишечный тракт. Выведение НМГ в большей степени зависит от функции почек, чем нефракционированного гепарина, поэтому их биологический период полувыведения может быть продлен у пациентов с почечной недостаточностью . их применения у пациентов со скоростью клиренса креатинина ( CrCl ) <30 мл/мин. Следовательно, следует избегать [ 12 ] Помимо использования вместо него нефракционированного гепарина, возможно снижение дозы и/или мониторинг активности анти-Ха для подбора лечения. [ 3 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают кровотечение, которое может быть тяжелым или даже смертельным, аллергические реакции, реакции в месте инъекции и повышение показателей ферментов печени, обычно без симптомов. [ 13 ] Применение гепарина и НМГ иногда может осложняться снижением количества тромбоцитов, осложнением, известным как гепарин-индуцированная тромбоцитопения.13 Описаны две формы: клинически доброкачественная, неиммунная и обратимая форма (тип I) и редкая, более серьезная форма. иммуноопосредованная форма или тип II. ГИТ II типа обусловлена образованием аутоантител, распознающих комплексы гепарина и фактора тромбоцитов 4 (PF4), и, следовательно, связана со значительным риском тромботических осложнений. Частоту сложно оценить, но она может достигать 5% пациентов, получающих НФГ, или около 1% НМГ. [ 13 ]
Противоядие
[ редактировать ]В клинических ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антитромботическое действие НМГ, для нейтрализации гепарина путем связывания с ним применяют протамин. [ 9 ] Исследования на животных и in vitro показали, что протамин нейтрализует антитромбиновую активность НМГ, нормализуя АЧТВ и тромбиновое время. Однако протамин, по-видимому, лишь частично нейтрализует активность НМГ против фактора Ха. Поскольку молекулярная масса гепарина влияет на его взаимодействие с протамином , отсутствие полной нейтрализации анти-фактора Ха, вероятно, связано со снижением связывания протамина с фрагментами НМГ в препарате. Протамин – лекарственное средство, применение которого требует высокой осторожности.
Меры предосторожности
[ редактировать ]В исследования НМГ обычно исключались лица с непредсказуемой фармакокинетикой. В результате у пациентов с повышенным риском, таких как тяжелое ожирение или поздняя стадия почечной недостаточности, польза снижается из-за увеличения периода полувыведения фракционированного гепарина. [ 14 ] НМГ следует применять с особой осторожностью у пациентов, подвергающихся любой процедуре, связанной со спинальной анестезией / пункцией , в условиях с повышенным риском кровотечения или у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе.
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Каскад свертывания крови является нормальным физиологическим процессом, предотвращающим значительную кровопотерю или кровотечение после повреждения сосудов. К сожалению, бывают случаи, когда сгусток крови ( тромб ) образуется тогда, когда в этом нет необходимости. Например, некоторые состояния высокого риска, такие как длительная иммобилизация, хирургическое вмешательство или рак, могут увеличить риск образования тромба, что потенциально может привести к серьезным последствиям.
Каскад коагуляции состоит из серии этапов, на которых протеаза расщепляет и впоследствии активирует следующую протеазу в последовательности. [ 2 ] Поскольку каждая протеаза может активировать несколько молекул следующей протеазы в ряду, этот биологический каскад усиливается. Результатом этих реакций является преобразование фибриногена , растворимого белка, в нерастворимые нити фибрина. Вместе с тромбоцитами нити фибрина образуют устойчивый тромб.
Антитромбин (АТ), ингибитор сериновых протеаз, является основным плазменным ингибитором протеаз свертывания крови. [ 15 ] НМГ ингибируют процесс коагуляции, связываясь с АТ через пентасахаридную последовательность. Это связывание приводит к конформационному изменению АТ, увеличивая скорость, с которой он ингибирует активированный фактор X ( фактор Ха ). После диссоциации НМГ может свободно связываться с другой молекулой антитромбина и впоследствии ингибировать более активированный фактор X. В отличие от АТ, активируемой гепарином , АТ, активированный НМГ, не может ингибировать тромбин (фактор IIa), а может только ингибировать фактор свертывания крови Ха.
Эффекты НМГ невозможно измерить с помощью тестов частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) или активированного времени свертывания крови (ACT). [ 16 ] Вместо этого терапия НМГ контролируется с помощью анализа анти- фактора Ха , измеряющего активность анти-фактора Ха, а не время свертывания крови. Методика анализа анти-фактора Ха заключается в том, что в плазму пациента добавляют известное количество избытка рекомбинантного фактора X и избытка антитромбина. Если гепарин или НМГ присутствуют в плазме пациента, они связываются с антитромбином и образуют комплекс с фактором X, препятствуя его превращению в фактор Ха. [ 17 ] Величина остаточного фактора Ха обратно пропорциональна количеству гепарин/НМГ в плазме. Количество остаточного фактора Ха определяется путем добавления хромогенного субстрата, который имитирует природный субстрат фактора Ха, заставляя остаточный фактор Ха расщеплять его, высвобождая окрашенное соединение, которое может обнаружить спектрофотометр . [ 17 ] Дефицит антитромбина у пациента не влияет на анализ, поскольку в реакции образуется избыточное количество антитромбина. [ 17 ] Результаты приведены в единицах/мл антикоагулянта Ха, так что высокие значения указывают на высокие уровни антикоагуляции, а низкие значения указывают на низкие уровни антикоагуляции в образце плазмы. [ 17 ]
НМГ имеют целевое терапевтическое окно примерно 0,6–1,2 МЕ/мл. НМГ имеет активность против фактора Ха 70 единиц/мг и соотношение активности против фактора Ха к антитромбиновой активности >1,5. [ 18 ] (см. Таблицу 1)
| НМГ | Средняя молекулярная масса | Соотношение анти-Ха/анти-IIa активности |
|---|---|---|
| Бемипарин | 3600 | 9.7 |
| Надропарин | 4300 | 3.3 |
| Ревипарин | 4400 | 4.2 |
| Эноксапарин | 4500 | 3.9 |
| Парнапарин | 5000 | 2.3 |
| Цертопарин | 5400 | 2.4 |
| Далтепарин | 6000 | 2.5 |
| Тинзапарин | 6500 | 1.6 |
Таблица 1. Данные о молекулярной массе (ММ) и антикоагулянтной активности доступных в настоящее время продуктов НМГ. Адаптировано из Gray E et al. 2008 год . [ 19 ]
Производственный процесс
[ редактировать ]
При производстве низкомолекулярного гепарина применяют различные методы деполимеризации гепарина. [ 2 ] Они перечислены ниже:
- Окислительная деполимеризация перекисью водорода. Используется при производстве ардепарина (Нормифло).
- Дезаминативное расщепление изоамилнитритом. Используется при производстве цертопарина (Сандопарина).
- Щелочное бета-элиминативное расщепление бензилового эфира гепарина. Используется при производстве эноксапарина (Ловенокс и Клексан).
- Окислительная деполимеризация с Cu 2+ и перекись водорода. Используется при производстве парнапарина (Fluxum).
- Бета-элиминативное расщепление ферментом гепариназой. Используется при производстве тинзапарина (Иннохеп и Логипарин).
- Дезаминирующее расщепление азотистой кислотой. Используется при производстве далтепарина (Фрагмин), ревипарина (Кливарин) и надропарина (Фраксипарин).
Дезаминирующее расщепление азотистой кислотой приводит к образованию неприродного ангидроманнозного остатка на восстанавливающем конце образующихся олигосахаридов. Впоследствии его можно превратить в ангидроманнит с использованием подходящего восстановителя, как показано на рисунке 1.
Аналогичным образом, химическое и ферментативное бета-элиминирование приводит к образованию неприродного ненасыщенного уронатного остатка (UA) на невосстанавливающем конце, как показано на рисунке 2.
Кроме того, низкомолекулярные гепарины можно также синтезировать химиоферментативно из простых дисахаридов. [ 20 ]
Различия между НМГ
[ редактировать ]Сравнения НМГ, полученных аналогичными способами, различаются. Например, сравнение далтепарина и надропарина показывает, что они более похожи, чем продукты, полученные разными способами. Однако сравнение эноксапарина и тинзапарина показывает, что они сильно отличаются друг от друга по химическим, физическим и биологическим свойствам.
Как и следовало ожидать, продукты, полученные совершенно разными процессами, различаются по физическим, химическим и биологическим свойствам. [ 2 ] [ 15 ] Следовательно, небольшое изменение процесса деполимеризации может привести к существенным изменениям в структуре или составе данного НМГ.
Следовательно, для каждого НМГ необходима строго определенная процедура деполимеризации, чтобы гарантировать единообразие конечного продукта НМГ и предсказуемость клинических результатов. НМГ, как продукты биологического происхождения, требуют строгих производственных процедур, гарантирующих отсутствие биологического или химического загрязнения. Поэтому крайне важно внедрить строгие методы производства посредством строгих мер по обеспечению качества, чтобы обеспечить высочайшее качество производимых НМГ и гарантировать безопасность пациентов. Чтобы эти меры обеспечения качества были эффективными, их необходимо реализовать от сбора сырья (сырого гепарина) до конечного продукта НМГ.
США Из-за этих выявленных и потенциальных различий некоторые организации, в том числе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов , Европейское агентство по лекарственным средствам и Всемирная организация здравоохранения , рассматривают НМГ как отдельные продукты, которые не следует считать клинически эквивалентными, поскольку они различаются по многим важным параметрам. такие аспекты, как молекулярные, структурные, физико-химические и биологические свойства. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Согласно международным рекомендациям, выбор отдельного НМГ должен основываться на его доказанной клинической безопасности и эффективности для каждого показания. [ 13 ] Поэтому переход с НМГ на другой НМГ во время лечения в клинической практике не рекомендуется. [ 24 ]
Отличия от нефракционированного гепарина
[ редактировать ]Отличия от гепарина (т.е. «нефракционированного гепарина ») включают:
- Средняя молекулярная масса: гепарина около 15 кДа, НМГ около 4,5 кДа. [ 25 ]
- Менее частое подкожное введение, чем гепарина, для послеоперационной профилактики венозной тромбоэмболии .
- Подкожное введение один или два раза в день для лечения венозной тромбоэмболии и нестабильной стенокардии вместо внутривенного введения высоких доз гепарина.
- Нет необходимости контролировать параметр коагуляции АЧТВ , как это требуется для высоких доз гепарина. [ 26 ]
- Возможно, меньший риск кровотечения .
- Меньший риск остеопороза при длительном применении.
- Меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении , потенциального побочного эффекта гепарина .
- Антикоагулянтное действие гепатина обычно обратимо при применении сульфата протамина , тогда как влияние протамина на НМГ ограничено.
- НМГ оказывает меньшее влияние на тромбин , чем гепарин, но примерно такое же влияние на фактор Ха.
- Из-за почечного клиренса НМГ противопоказан пациентам с заболеваниями почек, которым можно безопасно использовать нефракционированный гепарин.
Дженерики и биосимиляры
[ редактировать ]Когда срок действия коммерческого патента на НМГ истечет, дженерик или биоаналог на рынке появится НМГ. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первый «генерик» НМГ в июле 2010 года. FDA использовало пять аналитических и фармакологических критериев для установления подлинности генерика НМГ, не требуя клинических исследований на пациентах. [ 27 ]
С точки зрения регулирования FDA рассматривает НМГ (а также инсулин , глюкагон и соматропин ) как «генерические» лекарства, даже если они могут быть получены из биологического материала. Европейское агентство лекарственных средств рассматривает биологические препараты НМГ, поэтому к их одобрению регулирующими органами – как к биоаналогам – применяется другой подход, чем к одобрению FDA. [ 28 ] [ 29 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Вайц Дж.И. (сентябрь 1997 г.). «Низкомолекулярные гепарины». Медицинский журнал Новой Англии . 337 (10): 688–698. дои : 10.1056/NEJM199709043371007 . ПМИД 9278467 . S2CID 28932857 .
- ^ Jump up to: а б с д Линхардт Р.Дж., Гюнай Н.С. (1999). «Производство и химическая переработка низкомолекулярных гепаринов». Семинары по тромбозам и гемостазу . 25 (Приложение 3): 5–16. ПМИД 10549711 .
- ^ Jump up to: а б Гарсия Д.А., Бэглин Т.П., Вайц Дж.И., Самама М.М. (февраль 2012 г.). «Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-торудистов» . Грудь . 141 (2 доп.): e24S–e43S. дои : 10.1378/сундук.11-2291 . ПМК 3278070 . ПМИД 22315264 .
- ^ Халл РД (март 2008 г.). «Лечение легочной эмболии: применение низкомолекулярного гепарина в стационарных и амбулаторных условиях». Тромбоз и гемостаз . 99 (3): 502–510. дои : 10.1160/TH07-08-0500 . ПМИД 18327398 . S2CID 25247285 .
- ^ Сноу В., Касим А., Барри П., Хорнбейк Э.Р., Родник Дж.Э., Тоболик Т. и др. (февраль 2007 г.). «Лечение венозной тромбоэмболии: руководство по клинической практике Американского колледжа врачей и Американской академии семейных врачей» . Анналы внутренней медицины . 146 (3): 204–210. дои : 10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00149 . ПМИД 17261857 .
- ^ Дукетис Дж. Д., Мойнуддин I (апрель 2008 г.). «Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных пациентов: доказательный и практический подход» . Польский архив медицины Wewnetrznej . 118 (4): 209–215. ПМИД 18575420 .
- ^ Дентали Ф., Дукетис Дж.Д., Джанни М., Лим В., Кроутер М.А. (февраль 2007 г.). «Метаанализ: антикоагулянтная профилактика для предотвращения симптоматической венозной тромбоэмболии у госпитализированных пациентов». Анналы внутренней медицины . 146 (4): 278–288. CiteSeerX 10.1.1.694.4563 . дои : 10.7326/0003-4819-146-4-200702200-00007 . ПМИД 17310052 . S2CID 27605124 .
- ^ Монталескот Г., Эллис С.Г., де Бельдер М.А., Янссенс Л., Кац О., Плута В. и др. (февраль 2010 г.). «Эноксапарин при первичном и облегченном чрескожном коронарном вмешательстве. Формальное проспективное нерандомизированное исследование исследования FINESSE (облегченное вмешательство с повышенной скоростью реперфузии для остановки событий)» . JACC. Сердечно-сосудистые вмешательства . 3 (2): 203–212. дои : 10.1016/j.jcin.2009.11.012 . ПМИД 20170878 .
- ^ Jump up to: а б Дюмейн Р., Борентейн М., Бертель О., Боде С., Галло Р., Уайт Х.Д. и др. (декабрь 2007 г.). «Внутривенные низкомолекулярные гепарины по сравнению с нефракционированным гепарином при чрескожном коронарном вмешательстве: количественный обзор рандомизированных исследований» . Архив внутренней медицины . 167 (22): 2423–2430. дои : 10.1001/archinte.167.22.2423 . ПМИД 18071163 .
- ^ Jump up to: а б Нисиока Дж., Гудин С. (июнь 2007 г.). «Низкомолекулярный гепарин при тромбозах, связанных с раком: лечение, вторичная профилактика и выживаемость». Журнал онкологической аптечной практики . 13 (2): 85–97. дои : 10.1177/1078155207079169 . ПМИД 17873108 . S2CID 39517086 .
- ^ Ли А.Ю., Левин М.Н., Бейкер Р.И., Боуден С., Каккар А.К., Принс М. и др. (июль 2003 г.). «Низкомолекулярный гепарин в сравнении с кумарином для профилактики рецидивирующей венозной тромбоэмболии у больных раком» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (2): 146–153. doi : 10.1056/NEJMoa025313 . ПМИД 12853587 . S2CID 19280602 .
- ^ Лим В., Дентали Ф., Эйкельбум Дж.В., Кроутер М.А. (май 2006 г.). «Метаанализ: низкомолекулярный гепарин и кровотечения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью». Анналы внутренней медицины . 144 (9): 673–684. дои : 10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011 . ПМИД 16670137 . S2CID 29713358 .
- ^ Jump up to: а б с Фонд образовательных исследований сердечно-сосудистых заболеваний, Кипрский фонд образовательных исследований сердечно-сосудистых заболеваний, Международный форум по хирургическому тромбозу, Международный союз ангиологов, Международный союз флебологов (июнь 2006 г.). «Профилактика и лечение венозной тромбоэмболии. Заявление международного консенсуса (руководства на основе научных данных)». Международная ангиология . 25 (2): 101–161. ПМИД 16763532 .
- ^ Хетцель Г.Р., Sucker C (октябрь 2005 г.). «Гепарины: все, что должен знать нефролог» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 20 (10): 2036–2042. дои : 10.1093/ndt/gfi004 . ПМИД 16030035 .
- ^ Jump up to: а б Джеске В., Валенга Дж., Фарид Дж. Дифференциация низкомолекулярного гепарина, используемого для лечения и профилактики ВТЭ. Тромб Клин. 2008;2(3)
- ^ enotes.com > Энциклопедия сестринского дела и сопутствующего здоровья > Тесты на коагуляцию. Архивировано 18 сентября 2010 г. в Wayback Machine. Получено 5 апреля 2010 г.
- ^ Jump up to: а б с д Massgeneral.org > Анализ гепаринового антифактора Xa. Архивировано 8 августа 2009 г. на archive.today. Страница обновлена: 18 сентября 2009 г.
- ^ Европейская фармакопедическая комиссия (октябрь 1991 г.). «Низкомолекулярные ФЕПАФУНС». Фармеуропа . 3 : 161–165.
- ^ Грей Э, Маллой Б, Барроуклифф TW. Гепарин и низкомолекулярный гепарин. Тромб Гемост 2008; 99: 807–818.
- ^ Сюй Ю, Масуко С., Такиееддин М., Сюй Х., Лю Р., Цзин Дж. и др. (октябрь 2011 г.). «Хемоферментативный синтез гомогенных сверхнизкомолекулярных гепаринов» . Наука 334 (6055): 498–501. Бибкод : 2011Sci...334..498X . дои : 10.1126/science.1207478 . ПМЦ 3425363 . ПМИД 22034431 .
- ^ Рабочая группа ВОЗ по биологической стандартизации нефракционированного гепарина, штаб-квартира ВОЗ, Женева, Швейцария, 7–8 сентября 1999 г.
- ^ EMA/CHMP/BMWP/118264/2007. Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных средств, содержащих низкомолекулярные гепарины. Март 2009 года.
- ^ Найтингейл С.Л. (октябрь 1993 г.). «От Управления по контролю за продуктами и лекарствами». ДЖАМА . 270 (14): 1672. CiteSeerX 10.1.1.170.9453 . дои : 10.1001/jama.270.14.1672 . ПМИД 8411485 .
- ^ Мерли Дж.Дж., Грос Дж.Б. (февраль 2010 г.). «Фармакологические и клинические различия между низкомолекулярными гепаринами: значение для практики назначения и терапевтического обмена» . П&Т . 35 (2): 95–105. ПМК 2827912 . ПМИД 20221326 .
- ^ Майкл Д. Рэндалл; Карен Э. Нил (2004). Управление болезнями. 2-е изд. Лондон: Фармацевтическая пресса. 186.
- ^ Хирш Дж., Варкентин Т.Э., Шонесси С.Г., Ананд С.С., Гальперин Дж.Л., Рашке Р. и др. (январь 2001 г.). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин: механизмы действия, фармакокинетика, дозирование, мониторинг, эффективность и безопасность». Грудь . 119 (1 доп.): 64S–94S. doi : 10.1378/chest.119.1_suppl.64s . ПМИД 11157643 .
- ^ Харенберг Дж. Обзор руководящих принципов и рекомендаций по непатентованным низкомолекулярным гепаринам. Исследование тромбоза 127 Доп. 3 (2011) С100–С104
- ^ Джеске В., Валенга Дж. М., Хоппенстед Д., Фарид Дж. (2013). «Обновленная информация о безопасности и биоэквивалентности биоаналогов – в центре внимания эноксапарин» . Лекарства, здравоохранение и безопасность пациентов . 5 : 133–141. дои : 10.2147/DHPS.S28813 . ПМЦ 3684140 . ПМИД 23788840 .
- ^ Бланк Т., Нетцер Т., Хильдебрандт В., Фогт-Эйзель А., Кашкин-Беттаг М. (2013). «Безопасность и токсичность биоаналогов: регулирование ЕС и США» . Журнал Инициативы по дженерикам и биоаналогам . 2 (3): 144–150. дои : 10.5639/gabij.2013.0203.039 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Низкомолекулярный+весовой+гепарин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
