Открытие и разработка ингибиторов нейраминидазы.

Ингибиторы нейраминидазы ингибируют ферментативную активность фермента нейраминидазы (сиалидазы). этого типа Ингибиторы были внедрены в качестве препаратов против гриппа , поскольку они предотвращают выход вируса из инфицированных клеток и, таким образом, останавливают дальнейшее распространение вируса. Ингибиторы нейраминидазы нейраминидазы человека (hNEU) могут стать полезными лекарствами, поскольку фермент играет роль в нескольких сигнальных путях в клетках и участвует в таких заболеваниях, как диабет и рак . ^{[ 1 ]}

История

Первые ингибиторы нейраминидазы (NAI) были синтезированы в 1960-х годах Эдмондом и др., ^{[ 2 ]} посредством попытки понять каталитический механизм фермента нейраминидазы. Они обнаружили, что N-замещенные оксаминовые кислоты обладают ингибирующими ферменты свойствами. Затем было обнаружено, что синтетическое соединение 2-дезокси-2,3-дидегидро-N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac2en или DANA), являющееся аналогом N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac), ингибирует высвобождение потомства вируса в тканевой культуре, но противовирусной активности у животных не выявлено. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} В начале 1990-х годов определение биологической кристаллической структуры поверхностного белка вируса гриппа привело к открытию активного центра и предоставило возможности для открытия и разработки новых и специфических ингибиторов. ^{[ нужна ссылка ]}

Вирус гриппа

Вирус гриппа представляет собой РНК-содержащий вирус, который делится на три серологических типа: А, В и С. Гемагглютинин (НА) и нейраминидаза (НА) являются двумя важными гликопротеинами на мембранах вируса гриппа. Гемагглютинин представляет собой молекулу, связывающую рецептор сиаловой кислоты, и опосредует проникновение вируса в клетку-хозяина, в то время как нейраминидаза расщепляет сиаловую кислоту клеточного рецептора с образованием новых частиц. Нейраминидаза представляет собой экзогликозидазу , которая разрушает рецептор гемагглютинина путем расщепления α(2,6)- или α(2,3)-кетозидной связи, которая существует между терминальной сиаловой кислотой и остатком сахара рецептора, содержащего Neu5Ac, на поверхности хозяина. клетки. ^{[ 5 ]} Это способствует распространению инфекции, предотвращая самоагрегацию новых вирусов на поверхности клеток и возможную иммобилизацию в муцине гемагглютинином (НА) во время репликации вируса. Затем вирус выйдет из клеток-хозяев и впоследствии заразит другие клетки. ^{[ 6 ]} Нейраминидаза также способствует проникновению вируса в верхние дыхательные пути, возможно, за счет расщепления молекул сиаловой кислоты на муцине эпителиальных клеток . Нейраминидаза обнаружена в вирусах гриппа типов А и В. ^{[ 7 ]} Нейраминидаза играет роль в инфекции, репликации и доставке вирусов гриппа А и В. Вирус гриппа типа С экспрессирует фермент эстеразу вместо нейраминидазы. ^{[ 8 ]}

Субстрат

N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac) является одной из двух наиболее распространенных сиаловых кислот у млекопитающих. ^{[ 9 ]} Это моносахарид с основной цепью из 9 атомов углерода. Обычно он прикрепляется к гликопротеинам или ганглиозидам на концевом конце посредством связей α(2,3), α(2,6) и α(2,8). ^{[ 10 ]} Нейраминидаза — это фермент, который гидролизует эту связь с образованием свободной нейраминовой кислоты и гликопротеина или сахарной цепи. Вирус гриппа связывается через белок гемагглютинин с гликопротеинами, прикрепленными к сиаловой кислоте, на клеточной мембране. ^{[ 11 ]}

Механизм действия

Механизм ферментативного катализа

Было показано, что механизм NA основан на сохранении конфигурации, что означает сохранение абсолютной конфигурации атома в стереоцентре. ^{[ 12 ]} Существует четыре этапа каталитического пути. На первом этапе, этапе связывания, карбоксилатная группа переходит из аксиального положения в псевдоэкваториальное положение. Второй этап - это донорство протонов из молекулы воды и образование промежуточного состояния переходного состояния эндоциклического сиалозильного катиона. Третий этап включает нуклеофильную атаку тирозина на сиалозильный катион. Четвертый шаг — образование и высвобождение Neu5Ac. Похожий механизм был предложен Джанакираманом и др. ^{[ 13 ]} где двойная связь Neu5Ac2en заставляет пиранозу сахарного кольца образовывать плоскую структуру, напоминала структуру переходного состояния.

Механизм торможения

обычно доступны два типа ингибиторов нейраминидазы Для лечения и профилактики гриппозных инфекций : Занамивир и Осельтамивир . Они препятствуют высвобождению дочерних вирионов из инфицированных клеток-хозяев, предотвращают процесс заражения новых клеток-хозяев и останавливают распространение инфекции в дыхательных путях, имитируя природный субстрат и встраиваясь в активный центр фермента нейраминидазы. Они прерывают отслойку вирионов-потомков. Скорость репликации вируса затем снижается, что позволяет иммунной системе человека уничтожить оставшиеся вирусы. ^{[ 14 ]}

Разработка

Связывающий сайт

Вирусная нейраминидаза

Нейраминидаза вируса гриппа (vNEU) состоит из 4 копланарных примерно сферических субъединиц, преимущественно состоящих из β-листов , характеризующихся 6-кратным β-пропеллером и гидрофобной областью, встроенной в мембрану вируса. ^{[ 15 ]} Активный центр расположен вблизи середины псевдосимметричной сферы. Нейраминидаза вируса гриппа расщепляет только концевые остатки Neu5Ac. Рентгеновская кристаллография показала искаженное полукресло субстрата Neu5Ac в активном центре. Эта искаженная структура образует сиалозильный катион после высвобождения агликона , который затем захватывается в активном центре в результате нуклеофильной атаки остатка тирозина. Ориентации субстрата в активном центре способствуют главным образом три сохранившихся в штамме остатка аргинина, связывающих кислотную группу С1 с помощью солевых мостиков. Кроме того, активный центр состоит из восьми других высококонсервативных аминокислотных остатков, которые непосредственно контактируют с субстратом или его производными. Включая остаток глутаминовой кислоты, связывающий спиртовые группы C7 и C9 на боковой цепи глицерина (при C6) с помощью водородных связей, и несколько гидрофобных остатков, коррелирующих с метильной группой на C5 N-ацетиле и гидрофобной основной цепью глицерина. ^{[ 16 ]}

Нейраминидаза человека

Нейраминидаза человека (hNEU) имеет много общих черт с vNEU. В геноме человека присутствуют четыре различных фермента нейраминидазы (NEU1, NEU2, NEU3, NEU4), и только один из них (NEU2) не связан с мембраной или не находится в мембранном комплексе и был изучен с помощью рентгеновской кристаллографии. ^{[ 1 ]}^{[ 17 ]} Три остатка аргинина, которые связывают кислотную группу C1 с помощью солевых мостиков в vNEU, также присутствуют в hNEU. активного сайта Топология и взаимодействия с субстратом очень схожи, за исключением боковой цепи глицерина, которая предлагает некоторые стратегические возможности при разработке ингибиторов, нацеленных либо на vNEU, либо на hNEU. группы глицерина В hNEU гидроксильные связаны через несколько остатков тирозина, но в vNEU основное взаимодействие происходит с остатком глутаминовой кислоты. Эти общие сходства вызвали обеспокоенность по поводу потенциальных побочных эффектов от препаратов, нацеленных на vNEU. Тем не менее, большинство хорошо изученных ингибиторов vNEU показали очень небольшое сродство к hNEU, за исключением препарата против гриппа Занамивира , который является эффективным ингибитором hNEU2. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]}

Ингибиторы вирусной нейраминидазы

2-дезокси-2,3-дидегидро-N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac2en) является панселективным ингибитором нейраминидазы. Neu5Ac2en представляет собой дегидрированный Neu5Ac и может быть синтезирован ферментом hNEU, если Neu5Ac находится в достаточно высокой концентрации. Neu5Ac также является мягким ингибитором фермента, но, поскольку Neu5Ac2en является аналогом переходного состояния, он является гораздо лучшим ингибитором. ^{[ 1 ]}

Занамивир

Вначале рентгеновская кристаллография не имела очень хорошего разрешения, поэтому первоначальное внимание было сосредоточено на ингибиторах, полученных из субстратов, а не на структурных ингибиторах. ^{[ 18 ]} Производная Neu5Ac 2-дезокси-α-DN-ацетилнейраминовая кислота (2-дезокси-α-Neu5Ac) была первой использованной матрицей, а также первым ингибитором, опробованным in vivo на мышиной модели гриппозной инфекции. Незамещенный шаблон показал незначительный эффект. Другой шаблон Neu5Ac2en (DANA) был опробован в тех же условиях и показал хороший эффект in vivo . С появлением новых изображений кристаллической структуры фермента и комплекса Neu5Ac и подтверждением того, что Neu5Ac2en является ингибитором in vivo , основное внимание было сосредоточено на создании производных DANA на основе структуры. Благодаря лучшей рентгеновской кристаллической структуре был идентифицирован ряд важных остатков в активном центре, в частности гидроксильная группа C4. Лучшего эффекта достигали при замене гидроксильной группы С4 более основной группой, например аминогруппой. Дальнейший анализ показал, что на активной площадке может разместиться более крупная группа. 4-амино-4-дезокси-Neu5Ac2en и 4-дезокси-4-гуанидино-Neu5Ac2en были синтезированы и оказались конкурентными ингибиторами вирусной нейраминидазы и значительно ингибировали репликацию вируса гриппа А и В. in vitro и in vivo . 4-дезокси-4-гуанидино-Neu5Ac2en оказался не только лучшим ингибитором, но и продемонстрировал значительно более низкое сродство к другим изоформам нейраминидазы. По этим причинам 4-дезокси-4-гуанидино-Neu5Ac2en был выбран в качестве основного кандидата на лекарство под названием Занамивир. Высокая полярность и быстрое выведение способствуют низкой биодоступности и быстрому выведению препаратов. ^{[ 6 ]}^{[ 16 ]}^{[ 19 ]}

Осельтамивир

Было синтезировано множество новых ингибиторов на основе неуглеводных матриц. Сосредоточение внимания на расположении двойной связи в ингибиторе так, чтобы оно больше напоминало переходное состояние субстрата, и замене боковой цепи глицерина липофильной группой на основе гидрофобного остова глицерина, взаимодействующего с белком, привело к открытию GS. 4071. GS 4071 основан на циклогексене и содержит 3-пентиловый эфир, который оказался оптимальным, вместо глицерина в качестве боковой цепи. Ингибитор GS 4071 более липофильен, чем его предшественник Занамивир, но не обладает большей биодоступностью. Осельтамивир, этиловый эфир GS 4071, был произведен как пролекарство и активно превращается в активное лекарственное средство in vivo . ^{[ 6 ]}^{[ 16 ]}^{[ 19 ]}

Перамивир

Перамивир разрабатывается путем структурного проектирования лекарств. После того, как Yamamoto et al. сообщили об ингибиторной активности NA α/β-6-ацетиламино-3,6-дидезокси-D-глицеро-альтро-2-нонулофуранозоновой кислоты, ^{[ 20 ]} производные циклопентана . были разработаны с гуанидиногруппой, замещающей С4-гидроксильное положение DANA в активном центре, аналогично занамивиру Бабу и др. ^{[ 18 ]} обнаружили, что добавление н-бутильной боковой цепи позволяет соединению лучше подходить к гидрофобной области фермента. Однако было обнаружено, что конформация н-бутильной группы при связывании с вирусом гриппа А отличается от ее конформации при связывании с вирусом гриппа В. ^{[ 21 ]} Поскольку соединение осуществляло такое же взаимодействие связывания с активным центром NA, как и занамивир, и из-за мутации в некоторых штаммах, устойчивых к занамивиру, положение гуанидиногруппы было изменено, а н-бутильная группа была заменена, чтобы изменить взаимодействие ее активного центра. ^{[ 18 ]}^{[ 22 ]}

Структуры используемых ингибиторов вирусной нейраминидазы

Используемые вирусные ингибиторы нейраминидазы

Занамивир	Осельтамивир	Перамивир	Ланинамивир

_{*Только Занамивир и Осельтамивир одобрены FDA. Перамивир используется в Японии и Южной Корее. Ланинамивир используется только в Японии. ^{[ 23 ]}}

Последние разработки и дизайн аналогов вирусных ингибиторов.

Синтезированы новые аналоги ингибиторов NA на основе Занамивира, Осельтамивира и Перамивира с рациональной структурой лекарственного средства, которые можно разделить на четыре группы.

Аналоги Занамивира

Аналоги Занамивира предназначены для улучшения терапевтического применения. Замена карбоксилатной группы в C1 на фосфонатную группу привела к тому, что препарат стал более эффективным и обладал высоким сродством к образованию ионного взаимодействия с активным центром. Кроме того, реакция клик-химии была использована для синтеза C4-триазол-модифицированного аналога занамивира, который проявляет ингибирующую активность, близкую к занамивиру. ^{[ 24 ]} Ланинамивир разработан путем замены гидроксильной группы C7 небольшой липофильной группой -OCH3 , что привело к превосходной ингибирующей активности. Диолы C8 и C9 играют важную роль в сродстве связывания с нейраминидазой, продлевая эффект. Полимерные каркасы в положении C7 занамивира через алкиловый эфир привлекли больше внимания, поскольку они продемонстрировали повышенную противовирусную активность. ^{[ 25 ]}

Аналоги Занамивира

С4-тризол	4-аминофосфоно-ДАНА

Фосфо-занамивир	Пролекарство фосфоно-занамивира

Аналоги Осельтамивира

Знания о структуре переходного состояния были использованы для разработки аналогов осельтамивира. , что триазолсодержащие карбоциклы группы Фон Ицштейна и Пинто и фосфонатный аналог осельтамивира демонстрируют более сильную активность в результате соответствующего способа связывания фосфоната с тремя остатками аргинина в активном центре. Например, сообщалось ^{[ 26 ]}

Аналоги осельтамивира

Аналог триазолсодержащих карбоциклов	Фосфонатный аналог. R1 _-H , R2 ₌ или -CH2CH3

,

Аналоги Перамивира

Перамивир представляет собой производное циклопентана, в котором гуанидиногруппа заменяет гидроксильную группу C-4 Neu5Ac2en в активном центре, с отрицательно заряженной карбоксилатной группой и н-бутильной боковой цепью. 1-этилпропиламидная, диэтиламидная, дипропиламидная и 4-морфолиниламидная группы проявили превосходную ингибирующую активность. Замена циклопентанового кольца на пирролидиновое также показала высокую ингибирующую активность. ^{[ 27 ]}

Аналоги перамивира

Аналоги Бензойной кислоты

Замена дигидропиранового кольца бензольным увеличивает липофильность лекарственного средства, делает его более стабильным и более доступным с синтетической точки зрения. На основе взаимодействия ДАНА и НА были синтезированы производные бензойной кислоты. Они продемонстрировали аналогичную или лучшую ингибирующую активность по сравнению с Neu5Ac. ^{[ 26 ]}

Аналоги бензойной кислоты

Ингибиторы нейраминидазы человека

Занамивир и Осельтамивир были протестированы как ингибиторы hNEU. Только Занамивир проявляет умеренную ингибирующую активность в отношении hNEU. Селективные ингибиторы изоферментов потенциально могут оказаться очень важными. В настоящее время имеются ограниченные исследования субстратной специфичности hNEU. DANA является панселективным ингибитором всех изоферментов hNEU с разницей в ингибирующей активности от 2 до 10 раз, наиболее эффективен для hNEU3 и hNEU4. В нескольких отчетах производные DANA тестировались в качестве ингибиторов hNEU2 и hNEU3. Большинство производных показали снижение ингибирования in vitro . Однако N5-азидоацетат-C9-азидопроизводное DANA показало улучшенное ингибирование hNEU2 и hNEU3. Эти исследования пришли к выводу, что активный центр ферментов лучше переносит большие модификации C9, чем N5. ^{[ 1 ]} Тестирование амидопроизводных C9 DANA выявило селективные ингибиторы hNEU1. Эти соединения показали большую активность, чем DANA, и лишь незначительную активность в отношении hNEU3 с примерно 25-кратной селективностью в отношении hNEU1. Эти исследования показывают, что карманом боковой цепи глицерина в активном центре потенциально можно манипулировать при разработке изоферментных селективных ингибиторов hNEU. Сообщалось о комбинации модифицированных производных DANA C4 и C7 с умеренной селективностью в отношении hNEU2 и hNEU3. ^{[ 28 ]} Наконец, сообщалось о C9-триазольных производных DANA, содержащих алкоксигруппу с наномолярной активностью в отношении изофермента hNEU4. Учитывая 500-кратную селективность в отношении hNEU4, это самый высокий зарегистрированный уровень селективности для изофермента hNEU на сегодняшний день. ^{[ 1 ]}

Использование

Существует две подгруппы ингибиторов NA, одобренных регулирующими органами США и Европы: Занамивир и Осельтамивир. Оба предназначены для лечения и профилактики гриппа. Кроме того, перамивир и ланинамивир были одобрены регулирующими органами в некоторых частях Азии. ^{[ 23 ]}

Ланинамивир

Ланинамивир одобрен для лечения гриппа под торговым названием Инавир в Японии, но он все еще проходит клинические испытания в США. ^{[ 29 ]} Ланинамивир — ингаляционный препарат длительного действия, назначаемый в виде пролекарства (октаноат ланинамивира). Ланинамивир вводится однократно и сохраняет активность от 5 до 7 дней. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

Осельтамивир

Осельтамивир можно найти под такими торговыми названиями, как Agucort®, Antiflu, Fluvir, Fluhalt, GPO-A-Flu™, Omiflu, Rimivat, Virobin, Oseltamivir и Tamiflu®. ^{[ 32 ]} Осельтамивир применяют у пациентов от 1 года и старше. Его назначают по одной дозе два раза в день для лечения гриппа. При профилактике гриппа осельтамивир назначают по одной дозе один раз в сутки в течение не менее 10 дней после контакта с инфицированным человеком и до шести месяцев (во время эпидемии гриппа). Наиболее распространенными побочными эффектами осельтамивира являются головная боль и тошнота (у взрослых), а также рвота, кашель и заложенность носа (у детей). ^{[ 33 ]}

Перамивир

Перамивир одобрен для лечения гриппа под торговыми марками Rapiacta® в Японии и Peramiflu в Южной Корее. ^{[ 34 ]} В США и других странах перамивир проходит позднюю фазу клинических испытаний. Перамивир используется внутривенно и использовался при неотложной терапии гриппа H1N1 2009 года у некоторых пациентов. ^{[ 30 ]}^{[ 35 ]}

Занамивир

Занамивир можно найти под такими торговыми названиями, как Relenza™, Verenza и Z-Flu DPI. ^{[ 36 ]} Занамивир применяют у пациентов от 5 лет и старше. При лечении гриппа его назначают по одной дозе 10 мг два раза в день. При профилактике гриппа занамивир назначают по одной дозе 10 мг один раз в сутки в течение 10 дней после контакта с инфицированным человеком или в течение 28 дней (во время эпидемии гриппа). Сообщается, что наиболее частым побочным эффектом Занамивира является сыпь. ^{[ 37 ]}

Лекарственная устойчивость

В настоящее время существует два класса противовирусных препаратов, одобренных для лечения и профилактики гриппозных инфекций. Это адамантаны и NAI. Адамантаны действуют только на грипп А, поэтому с 2010 года ВОЗ рекомендовала использовать NAI для лечения и профилактики инфекций гриппа А и В. ^{[ 38 ]} В отличие от адамантанов, NAI менее токсичны и менее склонны к развитию лекарственно-устойчивого гриппа. Более того, они эффективны против всех подтипов нейраминидазы и всех штаммов гриппа. После пандемии гриппа в 2009 году возникла серьезная обеспокоенность по поводу устойчивости вируса к NAI. ^{[ 30 ]}^{[ 38 ]}^{[ 39 ]} Вирусы гриппа, обладающие пониженной чувствительностью к NAI, часто содержат мутации, которые влияют на форму каталитического сайта NA и, следовательно, снижают связывающую способность ингибиторов. Каталитический сайт NA имеет восемь функциональных остатков (R118, D151, R152, R224, E276, R292, R371 и Y406), окруженных одиннадцатью каркасными остатками (E119, R156, W178, S179, D198, I222, E227, H274, Е277, N294 и E425). ^{[ 38 ]}

Устойчивость к осельтамивиру

Осельтамивир имеет большую гидрофобную боковую цепь, и NA должна подвергнуться перегруппировке, чтобы сформировать карман для связывания лекарственного средства за счет вращения аминокислоты E276 и связи с R224. Мутации, такие как H274Y, R292K и N294S, влияющие на это образование, могут снизить эффективность ингибитора. ^{[ 38 ]}

Устойчивость к Занамивиру

Устойчивость к занамивиру была низкой как для сезонных, так и для пандемических вирусов по сравнению с осельтамивиром. Молекулярная структура занамивира имеет гуанидиновую группу, эта группа взаимодействует с остатком Е119 в кармане активного центра. Устойчивость к занамивиру может быть связана с мутациями, которые влияют на сродство связывания между ферментом и ингибитором. Было показано, что мутация остатка E119 снижает эффективность ингибиторов in vitro . ^{[ 38 ]}

Устойчивость к перамивиру

Перамивир имеет гуанидиновую группу, аналогичную занамивиру, и гидрофобную группу, аналогичную осельтамивиру. Мутации, влияющие на эффективность осельтамивира и занамивира, также могут влиять на эффективность перамивира. Устойчивость к перамивиру наблюдалась при мутации остатка H274Y in vitro . Одна из этих резистентностей связана с перекрестной резистентностью к перамивиру и осельтамивиру. ^{[ 38 ]} Перамивир одобрен в Японии как Rapiacta, а также доступен в Южной Корее как Peramiflu. ^{[ 23 ]}

Устойчивость к ланинамивиру

Сообщений об устойчивости к ланинамивиру не поступало. Однако вызывает беспокойство тот факт, что устойчивость к ланинамивиру аналогична устойчивости к занамивиру из-за сходства свойств связывания с белком NA. ^{[ 38 ]} Октаноат ланинамивира (CS-8958), который является пролекарством ланинамивира (еще одного ингаляционного NAI со свойствами длительного действия), также был одобрен в Японии и коммерчески доступен под названием Инавир (Daiichi Sankyo Company Ltd. ^{[ 23 ]}

См. также

нейраминидаза
Ингибиторы нейраминидазы
Вирус гриппа
Адамантан

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Кристофер В. Каир. (2014)Ингибиторы ферментов нейраминидазы человека. Мед. хим. Коммун. , 2014, 5, 1067.DOI: 10.1039/c4md00089g
^ Эдмонд, Дж. Д., Джонстон, Р. Г., Кидд, Д., Райланс, Х. Дж. и Соммервилл, Р. Г. (1966) Ингибирование нейраминидазы и противовирусное действие. Бр. Дж. Фармакол. Чематер ., 1966, 27: 415–426. doi: 10.1111/j.1476-5381.1966.tb01673.x
^ Ким, Чунг Ю, Сяову Чен и Дирк Б. Мендель. Ингибиторы нейраминидазы как средства против вируса гриппа. Противовирусная химия и химиотерапия 10.4 (1999): 41-154.
^ фон Ицштайн, Марк. Война против гриппа: открытие и разработка ингибиторов сиалидазы. Обзоры природы. Открытие лекарств 6.12 (2007): 967-974.
^ Эйр, Джиллиан М. и В. Грэм Лейвер. Нейраминидаза вируса гриппа. Белки: структура, функции и биоинформатика 6.4 (1989): 341-356.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Варгезе, Дж. Н. (1999). Разработка ингибиторов нейраминидазы как средств против вируса гриппа. Исследования в области разработки лекарств , 46(3-4), 176-196.
^ Ду, Хуан, Тимоти А. Кросс и Хуан-Сян Чжоу. Недавний прогресс в разработке структурных препаратов против гриппа. Открытие лекарств сегодня 17.19 (2012): 1111-1120.
^ Вагаман ПК, Спенс Х.А. и О'Каллаган Р.Дж. 1989. Обнаружение вируса гриппа С с помощью анализа эстеразы in situ. Журнал клинической микробиологии . 1:832-836.
^ Варки, Н.М., и Варки, А. (2007). Разнообразие представлений сиаловой кислоты на клеточной поверхности: значение для биологии и болезней. Лаб Инвест , 87(9), 851-857. doi: 10.1038/labinvest.3700656
^ Варки, Аджит; Роланд Шауэр (2008). в Основах гликобиологии. Пресса Колд-Спринг-Харбор . пп. гл. 14
^ Раканиелло, Винсент. (2009). Прикрепление вируса гриппа к клеткам. Получено в октябре 2014 г. с http://www.virology.ws/2009/05/04/influenza-virus-attachment-to-cells/.
^ Тейлор, Н.Р., и фон Ицштайн, М. (1994). молекулярного моделирования Исследования связывания лиганда сиалидазы вируса гриппа и механизма катализа. Журнал медицинской химии , 37(5), 616-624.
^ Джанакираман, Миннесота, Уайт, CL, Лейвер, WG, Air, GM, и Луо, М. (1994). Структура нейраминидазы B/Lee/40 вируса гриппа в комплексе с сиаловой кислотой и дегидроаналогом по 1,8-. АНГ. Резолюция: Последствия для каталитического механизма. Биохимия , 33(27), 8172-8179.
^ Москона, А. (2005). Ингибиторы нейраминидазы при гриппе. Медицинский журнал Новой Англии , 353 (13), 1363–1373. дои: дои:10.1056/NEJMra050740
^ Колман, П.М. (1994)Нейраминидаза вируса гриппа: структура, антитела и ингибиторы. Белковая наука . 3: 1687–1696. дои: 10.1002/pro.5560031007
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Марк фон Ицштайн (2007)Война против гриппа: открытие и разработка ингибиторов сиалидазы. Издательская группа «Природа» . Том 6. 967-974.
^ havas LMG, Tringali C, Fusi P, Venerando B, Tettamanti G, Kato R, Monti E, Wakatsuki S. Кристаллическая структура цитозольной сиалидазы человека Neu2 - Доказательства динамической природы распознавания субстрата. J Биол Хим. 2005;280:469–475.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бабу, Ю.С. (и еще 13 человек) 2000 BCX-1812 (RWJ-270201): открытие нового, высокоэффективного, активного при пероральном приеме и селективного ингибитора нейраминидазы гриппа посредством разработки лекарственного средства на основе структуры. Дж. Мед. хим. 43, 3482^3486.
^ Jump up to: ^а ^б Варгезе, Дж. Н.; Смит, П.В.; Соллис, СЛ; Блик, Ти Джей; Сахасрабуде, А.; МакКимм-Брешкин, Дж.Л.; Колман, премьер-министр (1998). «Разработка лекарств против меняющейся цели: структурная основа устойчивости к ингибиторам варианта нейраминидазы вируса гриппа» . Структура . 6 (6): 735–746. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00075-6 . ПМИД 9655825 .
^ Ямамото Т., Кумадзава Х., Инами К., Тешима Т. и Шиба Т. 1992. Синтез изомеров сиаловой кислоты с ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы. Тетраэдр Летт. 33, 5791^5794
^ Сми, Д.Ф., Хаффман, Дж.Х., Моррисон, AC, Барнард, DL, и Сидвелл, RW (2001). Ингибиторы циклопентаннейраминидазы с высокой активностью против вируса гриппа in vitro. Противомикробные агенты Chemother, 45(3), 743-748. doi: 10.1128/AAC.45.3.743-748.2001
^ Янг, Дайан, Синтия Фаулер и Карен Буш. RWJ-270201 (BCX-1812): новый ингибитор нейраминидазы при гриппе. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356.1416 (2001): 1905–1913.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бернхэм А.Дж., Баранович Т. и Говоркова Е.А. (2013). Ингибиторы нейраминидазы при инфекции вируса гриппа В: эффективность и резистентность. Противовирусный Res, 100(2), 520-534. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.08.023
^ Абдель-Магид, Ахмед Ф., Синтия А. Марьянофф и Стивен Дж. Мерман. Синтез ингибиторов нейраминидазы гриппа. Текущее мнение об открытии и разработке лекарств 4.6 (2001): 776-791.
^ Рассел, Руперт Дж. и др. Структура нейраминидазы птичьего гриппа H5N1 открывает новые возможности для разработки лекарств. Природа 443.7107 (2006): 45-49.
^ Jump up to: ^а ^б Фэн, Энгуан и др. Последние достижения в разработке ингибиторов нейраминидазы в качестве препаратов против гриппа. ХимМедХим 7.9 (2012): 1527-1536.
^ Чанд, Пуран и др. Систематический структурный дизайн и стереоселективный синтез новых мультизамещенных производных циклопентана с мощной противогриппозной активностью. Журнал медицинской химии 44.25 (2001): 4379-4392.
^ Олбохи, А., Чжан, Ю., Смутова, В., Пшежецкий, А.В., и Каир, CW (2013). Идентификация селективных наномолярных ингибиторов нейраминидазы человека, NEU4. Письма ACS по медицинской химии, 4 (6), 532–537. doi:10.1021/ml400080t
^ Ланинамивира октаноат (LANI) - Грипп.). Получено 27 октября 2014 г. с http://www.biotapharma.com/index.php/pipeline.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Больно, AC (2014). Эпидемиология и распространение лекарственно-устойчивых вирусов гриппа человека. Курр Опин Вирол , 8С, 22-29. doi: 10.1016/j.coviro.2014.04.009
^ Икемацу, Х., и Каваи, Н. (2011). Ланинамивира октаноат: новый ингибитор нейраминидазы длительного действия для лечения гриппа. Expert Rev Anti Infect Ther , 9 (10), 851-857. дои: 10.1586/eri.11.112
^ J05AH02 - Осельтамивир. (2014). Получено 2 ноября 2014 г. с http://www.medictione.com/?c=atc&s=j05ah02 .
^ Агентство европейских лекарств. (2012). Тамифлю. Получено 15 октября из Европейского агентства по лекарственным средствам http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000402/WC500033101.pdf .
^ Перамивир.). Получено 27 октября 2014 г. с http://www.biocryst.com/peramivir . Архивировано 16 ноября 2014 г. в Wayback Machine.
^ Манкузо, CE, Габай, член парламента, Стейнке, LM, и Ваносдол, SJ (2010). Перамивир: внутривенный ингибитор нейраминидазы для лечения гриппа H1N1 2009 года. Энн Фармакотер , 44 (7–8), 1240–1249. дои: 10.1345/aph.1P031
^ J05AH01 - Занамивир. (2014). Получено 2 ноября 2014 г. с http://www.medictione.com/?c=atc&s=j05ah01 .
^ Исландское агентство лекарственных средств. (2014). Samantek á eiginleikum lyfs Получено 15 октября из Исландского агентства по лекарственным средствам. «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 25 декабря 2014 г. Проверено 4 ноября 2014 г. {{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Самсон М., Пиццорно А., Абед Ю. и Бойвин Г. (2013). Устойчивость вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы. Противовирусные ресурсы , 98(2), 174-185. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.03.014
^ Диксит Р., Хандакер Г., Ильгуц С., Рашид Х. и Буй Р. (2013). Возникновение резистентности к осельтамивиру: контроль и ведение гриппа до, во время и после пандемии. Целевые препараты для инфекционных заболеваний, 13(1), 34–45

[christ-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Кристофер В. Каир. (2014)Ингибиторы ферментов нейраминидазы человека. Мед. хим. Коммун. , 2014, 5, 1067.DOI: 10.1039/c4md00089g

[edmond-2] Эдмонд, Дж. Д., Джонстон, Р. Г., Кидд, Д., Райланс, Х. Дж. и Соммервилл, Р. Г. (1966) Ингибирование нейраминидазы и противовирусное действие. Бр. Дж. Фармакол. Чематер ., 1966, 27: 415–426. doi: 10.1111/j.1476-5381.1966.tb01673.x

[3] Ким, Чунг Ю, Сяову Чен и Дирк Б. Мендель. Ингибиторы нейраминидазы как средства против вируса гриппа. Противовирусная химия и химиотерапия 10.4 (1999): 41-154.

[4] фон Ицштайн, Марк. Война против гриппа: открытие и разработка ингибиторов сиалидазы. Обзоры природы. Открытие лекарств 6.12 (2007): 967-974.

[5] Эйр, Джиллиан М. и В. Грэм Лейвер. Нейраминидаза вируса гриппа. Белки: структура, функции и биоинформатика 6.4 (1989): 341-356.

[verg-6] Jump up to: ^а ^б ^с Варгезе, Дж. Н. (1999). Разработка ингибиторов нейраминидазы как средств против вируса гриппа. Исследования в области разработки лекарств , 46(3-4), 176-196.

[7] Ду, Хуан, Тимоти А. Кросс и Хуан-Сян Чжоу. Недавний прогресс в разработке структурных препаратов против гриппа. Открытие лекарств сегодня 17.19 (2012): 1111-1120.

[8] Вагаман ПК, Спенс Х.А. и О'Каллаган Р.Дж. 1989. Обнаружение вируса гриппа С с помощью анализа эстеразы in situ. Журнал клинической микробиологии . 1:832-836.

[9] Варки, Н.М., и Варки, А. (2007). Разнообразие представлений сиаловой кислоты на клеточной поверхности: значение для биологии и болезней. Лаб Инвест , 87(9), 851-857. doi: 10.1038/labinvest.3700656

[10] Варки, Аджит; Роланд Шауэр (2008). в Основах гликобиологии. Пресса Колд-Спринг-Харбор . пп. гл. 14

[11] Раканиелло, Винсент. (2009). Прикрепление вируса гриппа к клеткам. Получено в октябре 2014 г. с http://www.virology.ws/2009/05/04/influenza-virus-attachment-to-cells/.

[12] Тейлор, Н.Р., и фон Ицштайн, М. (1994). молекулярного моделирования Исследования связывания лиганда сиалидазы вируса гриппа и механизма катализа. Журнал медицинской химии , 37(5), 616-624.

[13] Джанакираман, Миннесота, Уайт, CL, Лейвер, WG, Air, GM, и Луо, М. (1994). Структура нейраминидазы B/Lee/40 вируса гриппа в комплексе с сиаловой кислотой и дегидроаналогом по 1,8-. АНГ. Резолюция: Последствия для каталитического механизма. Биохимия , 33(27), 8172-8179.

[14] Москона, А. (2005). Ингибиторы нейраминидазы при гриппе. Медицинский журнал Новой Англии , 353 (13), 1363–1373. дои: дои:10.1056/NEJMra050740

[Colman-15] Колман, П.М. (1994)Нейраминидаза вируса гриппа: структура, антитела и ингибиторы. Белковая наука . 3: 1687–1696. дои: 10.1002/pro.5560031007

[mark-16] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Марк фон Ицштайн (2007)Война против гриппа: открытие и разработка ингибиторов сиалидазы. Издательская группа «Природа» . Том 6. 967-974.

[17] vas LMG, Tringali C, Fusi P, Venerando B, Tettamanti G, Kato R, Monti E, Wakatsuki S. Кристаллическая структура цитозольной сиалидазы человека Neu2 - Доказательства динамической природы распознавания субстрата. J Биол Хим. 2005;280:469–475.

[babu-18] Jump up to: ^а ^б ^с Бабу, Ю.С. (и еще 13 человек) 2000 BCX-1812 (RWJ-270201): открытие нового, высокоэффективного, активного при пероральном приеме и селективного ингибитора нейраминидазы гриппа посредством разработки лекарственного средства на основе структуры. Дж. Мед. хим. 43, 3482^3486.

[vergh-19] Jump up to: ^а ^б Варгезе, Дж. Н.; Смит, П.В.; Соллис, СЛ; Блик, Ти Джей; Сахасрабуде, А.; МакКимм-Брешкин, Дж.Л.; Колман, премьер-министр (1998). «Разработка лекарств против меняющейся цели: структурная основа устойчивости к ингибиторам варианта нейраминидазы вируса гриппа» . Структура . 6 (6): 735–746. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00075-6 . ПМИД 9655825 .

[20] Ямамото Т., Кумадзава Х., Инами К., Тешима Т. и Шиба Т. 1992. Синтез изомеров сиаловой кислоты с ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы. Тетраэдр Летт. 33, 5791^5794

[21] Сми, Д.Ф., Хаффман, Дж.Х., Моррисон, AC, Барнард, DL, и Сидвелл, RW (2001). Ингибиторы циклопентаннейраминидазы с высокой активностью против вируса гриппа in vitro. Противомикробные агенты Chemother, 45(3), 743-748. doi: 10.1128/AAC.45.3.743-748.2001

[22] Янг, Дайан, Синтия Фаулер и Карен Буш. RWJ-270201 (BCX-1812): новый ингибитор нейраминидазы при гриппе. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356.1416 (2001): 1905–1913.

[Burn-23] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бернхэм А.Дж., Баранович Т. и Говоркова Е.А. (2013). Ингибиторы нейраминидазы при инфекции вируса гриппа В: эффективность и резистентность. Противовирусный Res, 100(2), 520-534. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.08.023

[24] Абдель-Магид, Ахмед Ф., Синтия А. Марьянофф и Стивен Дж. Мерман. Синтез ингибиторов нейраминидазы гриппа. Текущее мнение об открытии и разработке лекарств 4.6 (2001): 776-791.

[25] Рассел, Руперт Дж. и др. Структура нейраминидазы птичьего гриппа H5N1 открывает новые возможности для разработки лекарств. Природа 443.7107 (2006): 45-49.

[feng-26] Jump up to: ^а ^б Фэн, Энгуан и др. Последние достижения в разработке ингибиторов нейраминидазы в качестве препаратов против гриппа. ХимМедХим 7.9 (2012): 1527-1536.

[27] Чанд, Пуран и др. Систематический структурный дизайн и стереоселективный синтез новых мультизамещенных производных циклопентана с мощной противогриппозной активностью. Журнал медицинской химии 44.25 (2001): 4379-4392.

[28] Олбохи, А., Чжан, Ю., Смутова, В., Пшежецкий, А.В., и Каир, CW (2013). Идентификация селективных наномолярных ингибиторов нейраминидазы человека, NEU4. Письма ACS по медицинской химии, 4 (6), 532–537. doi:10.1021/ml400080t

[29] Ланинамивира октаноат (LANI) - Грипп.). Получено 27 октября 2014 г. с http://www.biotapharma.com/index.php/pipeline.

[epi-30] Jump up to: ^а ^б ^с Больно, AC (2014). Эпидемиология и распространение лекарственно-устойчивых вирусов гриппа человека. Курр Опин Вирол , 8С, 22-29. doi: 10.1016/j.coviro.2014.04.009

[31] Икемацу, Х., и Каваи, Н. (2011). Ланинамивира октаноат: новый ингибитор нейраминидазы длительного действия для лечения гриппа. Expert Rev Anti Infect Ther , 9 (10), 851-857. дои: 10.1586/eri.11.112

[32] J05AH02 - Осельтамивир. (2014). Получено 2 ноября 2014 г. с http://www.medictione.com/?c=atc&s=j05ah02 .

[33] Агентство европейских лекарств. (2012). Тамифлю. Получено 15 октября из Европейского агентства по лекарственным средствам http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000402/WC500033101.pdf .

[34] Перамивир.). Получено 27 октября 2014 г. с http://www.biocryst.com/peramivir . Архивировано 16 ноября 2014 г. в Wayback Machine.

[35] Манкузо, CE, Габай, член парламента, Стейнке, LM, и Ваносдол, SJ (2010). Перамивир: внутривенный ингибитор нейраминидазы для лечения гриппа H1N1 2009 года. Энн Фармакотер , 44 (7–8), 1240–1249. дои: 10.1345/aph.1P031

[36] J05AH01 - Занамивир. (2014). Получено 2 ноября 2014 г. с http://www.medictione.com/?c=atc&s=j05ah01 .

[37] Исландское агентство лекарственных средств. (2014). Samantek á eiginleikum lyfs Получено 15 октября из Исландского агентства по лекарственным средствам. «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 25 декабря 2014 г. Проверено 4 ноября 2014 г. {{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )

[influ-38] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Самсон М., Пиццорно А., Абед Ю. и Бойвин Г. (2013). Устойчивость вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы. Противовирусные ресурсы , 98(2), 174-185. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.03.014

[39] Диксит Р., Хандакер Г., Ильгуц С., Рашид Х. и Буй Р. (2013). Возникновение резистентности к осельтамивиру: контроль и ведение гриппа до, во время и после пандемии. Целевые препараты для инфекционных заболеваний, 13(1), 34–45

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]