фосфонат
В органической химии фосфонаты или фосфоновые кислоты — фосфорорганические соединения, содержащие C-PO(OR) 2 Группы , где R – органическая группа ( алкил , арил ). Если R представляет собой водород, то соединение представляет собой диалкилфосфит , который представляет собой другую функциональную группу. Фосфоновые кислоты, обычно используемые в виде солей, обычно представляют собой нелетучие твердые вещества, плохо растворимые в органических растворителях , но растворимые в воде и обычных спиртах .
Многие коммерчески важные соединения представляют собой фосфонаты, в том числе глифосат (активная молекула гербицида Раундап ) и этефон , широко используемый регулятор роста растений. Бисфосфонаты являются популярными препаратами для лечения остеопороза . [1]
В биохимии и медицинской химии фосфонатные группы используются в качестве стабильных биоизостеров фосфата, например, в противовирусном нуклеотидном аналоге тенофовире , одном из краеугольных камней терапии против ВИЧ . И есть признаки того, что производные фосфонатов являются «многообещающими лигандами для ядерной медицины ». [2]
Основные свойства
[ редактировать ]Фосфонаты имеют тетраэдрические фосфорные центры. Они структурно тесно связаны с фосфористой кислотой (и часто получаются из нее) . [3]
Фосфонатные соли являются результатом депротонирования фосфоновых кислот, которые являются дипротоновыми кислотами:
- RPO(OH) 2 + NaOH → H2O + RPO(OH)(ONa) (фосфат натрия)
- RPO(OH)(ONa) + NaOH → H 2 O + RPO(ONa) 2 (динатрийфосфонат)
Эфиры фосфоновой кислоты образуются в результате конденсации фосфоновых кислот со спиртами.
Синтез
[ редактировать ]Существует несколько методов получения фосфоновых кислот и их солей.
Из фосфоновой кислоты
[ редактировать ]Большинство процессов начинается с фосфористой кислоты (она же фосфоновая кислота, H 3 PO 3 ), использующей ее реакционноспособную связь P-H. [1] [3]
Фосфоновую кислоту можно алкилировать с помощью реакции Кабачника-Филдса или реакции Пудовика с образованием аминофосфоната , которые полезны в качестве хелатирующих агентов. Одним из примеров является промышленное получение нитрилотриса (метиленфосфоновой кислоты) :
- NH 3 + 3 H 3 PO 3 + 3 CH 2 O → N(CH 2 PO 3 H 2 ) 3 + 3 H 2 O
Фосфоновую кислоту также можно алкилировать производными акриловой кислоты с получением фосфоновых кислот с карбоксильными группами. Эта реакция является вариантом присоединения Михаэля :
- CH 2 =CHCO 2 R + 3 H 3 PO 3 → (HO) 2 P(O)CH 2 CH 2 CO 2 R
При реакции Хирао диалкилфосфиты ( которые также можно рассматривать как диэфиры фосфоновой кислоты: (O=PH(OR) 2 ) подвергаются катализируемой палладием реакции сочетания с арилгалогенидом с образованием фосфоната.
Michaelis-Arbuzov reaction
[ редактировать ]Эфиры фосфоновой кислоты получают по реакции Михаэлиса-Арбузова . Например, метилиодид катализирует превращение триметилфосфита в диметилметилфосфонат фосфонатного эфира :
- P(OMe) 3 → MePO(OMe) 2
Эти эфиры могут быть гидролизованы до кислоты (Me = метил):
- MePO(OMe) 2 + H 2 O → MePO(OH) 2 + 2 MeOH
В реакции Михаэлиса-Беккера сначала депротонируется диэфир гидрофосфоната, а образующийся анион алкилируется.
Из трихлорида фосфора
[ редактировать ]Винилфосфоновую кислоту можно получить реакцией PCl 3 и ацетальдегида :
- PCl 3 + CH 3 CHO → CH 3 CH(O − ) ПКл +
3
Этот аддукт реагирует с уксусной кислотой:
- СН 3 СН(О − ) ПКл +
3 + 2 CH 3 CO 2 H → CH 3 CH(Cl)PO(OH) 2 + 2 CH 3 COCl
Этот хлорид подвергается дегидрохлорированию с получением цели:
- CH 3 CH(Cl)PO(OH) 2 → CH 2 =CHPO(OH) 2 + HCl
В реакции Киннера-Перрена алкилфосфонилдихлориды и сложные эфиры образуются путем алкилирования в трихлорида фосфора присутствии трихлорида алюминия . Соли алкилтрихлорфосфония являются промежуточными продуктами: [1]
- PCl 3 + RCl + AlCl 3 → RPCl +
3 + АлСl −
4
РПКл +
Затем продукт 3 можно разложить водой с образованием дихлорида алкилфосфоновой кислоты RP(=O)Cl 2 .
Реакции
[ редактировать ]Гидролиз
[ редактировать ]Эфиры фосфоновой кислоты обычно подвержены гидролизу как в кислых, так и в основных условиях. Расщепление связи ПК сложнее, но его можно достичь в агрессивных условиях.
- O=PC(OR) 2 + 2 H 2 O → O=PC(OH) 2 + 2 ROH
Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса
[ редактировать ]В реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса диалкилфосфонаты депротонируются с образованием стабилизированных карбанионов , которые реагируют с альдегидами с образованием E-алкенов с отщеплением диалкилфосфата . [4]
The Horner–Wadsworth–Emmons reaction
Структурные подклассы
[ редактировать ]Бисфосфонаты
[ редактировать ]
Соединения, содержащие две геминальные фосфонатные группы, известны как бисфосфонаты . Впервые они были синтезированы в 1897 году фон Байером и Хофманном и теперь составляют основу важного класса лекарств, используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Примеры включают HEDP (этидроновую кислоту или дидронель), который получают из фосфористой кислоты и уксусного ангидрида : [1]
- 2 H 3 PO 3 + (CH 3 CO) 2 O → CH 3 C(OH)(PO 3 H 2 ) 2 + CH 3 CO 2 H
Тиофосфонаты
[ редактировать ]
Тиофосфонатная группа представляет собой функциональную группу , родственную фосфонату путем замены атома кислорода на серу. Они являются реактивным компонентом многих пестицидов и нервно-паралитических веществ . Замещенные тиофосфонаты могут иметь два основных структурных изомера, связывающихся либо через O, либо через S-группы, образуя тионовую и тиоловую формы соответственно. Это свойство они разделяют со связанными функциональными группами, такими как тиокарбоновые кислоты и органотиофосфаты .
Фосфонамидаты
[ редактировать ]Фосфонамидаты родственны фосфонатам путем замены атома кислорода на азот. Это редко встречающаяся функциональная группа. нервно-паралитический агент Табун Примером может служить .
Встречаемость в природе
[ редактировать ]
Фосфонаты являются одним из трех источников поступления фосфатов в биологические клетки. [ нужна ссылка ] Два других — это неорганический фосфат и органофосфаты.
Встречающийся в природе фосфонат 2-аминоэтилфосфоновой кислоты был впервые идентифицирован в 1959 году у растений и многих животных, где он локализован в мембранах. Фосфонаты довольно распространены среди разных организмов, от прокариот до эубактерий и грибов , моллюсков , насекомых и других. Впервые о них сообщили в естественных почвах Ньюман и Тейт (1980). Биологическая роль природных фосфонатов до сих пор мало изучена. Бис- или полифосфонаты не встречаются в природе.
ряд природных фосфонатных веществ, обладающих антибиотическими свойствами. Идентифицирован [5] Фосфонатные натуральные антибиотики включают фосфомицин , одобренный FDA для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей , а также несколько доклинически исследованных веществ, таких как фосмидомицин (ингибитор изопренилсинтазы), SF-2312 (ингибитор гликолитического фермента енолазы , [6] и вещества неизвестного механизма действия, такие как алахопцин . Хотя фосфонаты глубоко непроницаемы для клеток, природные фосфонатные антибиотики эффективны против ряда микроорганизмов, поскольку многие виды бактерий экспрессируют импортеры глицерин-3-фосфата и глюкозо-6-фосфата, которые могут быть захвачены фосфонатными антибиотиками. Устойчивые к фосфомицину бактериальные штаммы часто имеют мутации, инактивирующие эти переносчики; однако такие мутации не сохраняются в отсутствие антибиотиков из-за затрат на приспособленность, которые они налагают.
Использование
[ редактировать ]В 1998 году потребление фосфонатов во всем мире составило 56 000 тонн – 40 000 тонн в США, 15 000 тонн в Европе и менее 800 тонн в Японии. Спрос на фосфонаты стабильно растет на 3% ежегодно.
Металлические хелаты
[ редактировать ]Со времени работы Герольда Шварценбаха в 1949 году фосфоновые кислоты известны как эффективные хелатирующие агенты . Введение 2 в молекулу аминогруппы для получения -NH -C -PO(OH) 2 повышает металлосвязывающую способность фосфоната. Примерами таких соединений являются NTMP, EDTMP и DTPMP. Эти фосфонаты являются структурными аналогами хорошо известного аминополикарбоксилата, такого как ЭДТА . Устойчивость металлокомплексов возрастает с увеличением числа групп фосфоновой кислоты. Фосфонаты хорошо растворимы в воде, тогда как фосфоновые кислоты растворимы лишь в умеренной степени.
Фосфонаты являются эффективными хелатирующими агентами. То есть они прочно связываются с ионами двух- и трехвалентных металлов, что полезно для умягчения воды . Таким образом, они предотвращают образование нерастворимых осадков (накипи). Связывание этих лигандов также подавляет каталитические свойства ионов металлов. Они устойчивы в суровых условиях. По этим причинам важное промышленное использование фосфонатов приходится на охлаждающую воду, системы опреснения и на нефтяных месторождениях для предотвращения образования накипи. Фосфонаты также регулярно используются в системах обратного осмоса в качестве средств против накипи. Фосфонаты в системах охлаждающей воды также служат для борьбы с коррозией железа и стали. В целлюлозно-бумажном производстве и в текстильной промышленности они служат «стабилизаторами пероксидного отбеливателя», хелатируя металлы, которые могут инактивировать пероксид. В моющих средствах они используются в виде комбинации хелатирующего агента, ингибитора накипи и стабилизатора отбеливания. Фосфонаты также все чаще используются в медицине для лечения нарушений, связанных с формированием костей и метаболизмом кальция. Кроме того, они служат переносчиками радионуклидов при лечении рака костей (см. самария-153-этилендиаминтетраметиленфосфонат ).
Добавки в бетон
[ редактировать ]Фосфонаты также используются в качестве замедлителя схватывания бетона. [7] [8] Они задерживают время схватывания цемента, позволяя дольше укладывать бетон или распределять тепло гидратации цемента на более длительный период времени, чтобы избежать слишком высокой температуры и образования трещин. Они также обладают благоприятными диспергирующими свойствами и поэтому исследуются как возможный новый класс суперпластификаторов. Однако в настоящее время фосфонаты в качестве суперпластификаторов коммерчески недоступны. Суперпластификаторы — это добавки к бетону, предназначенные для повышения текучести и удобоукладываемости бетона или для снижения его водоцементного соотношения (в/ц). Уменьшая содержание воды в бетоне, он уменьшает его пористость, улучшая тем самым механические свойства (прочность на сжатие и растяжение) и долговечность бетона (снижение свойств переноса воды, газа и растворенных веществ). [9]
Лекарство
[ редактировать ]В медицине фосфонаты и бисфосфонаты обычно используются в качестве ингибиторов ферментов, которые используют фосфаты и дифосфаты в качестве субстратов. В частности, к этим ферментам относятся те, которые производят промежуточные продукты биосинтеза холестерина. [10]
фосфонатных Аналоги нуклеотидов, такие как тенофовир , цидофовир и адефовир, являются важнейшими противовирусными препаратами, которые в различных пролекарственных формах используются для лечения ВИЧ , гепатита В и других.
Нишевое использование
[ редактировать ]В сочетании с органосиликатами фосфонаты также используются для лечения «внезапной смерти дуба», вызываемой грибоподобным эукариотом Phytophthora ramorum .
Токсикология
[ редактировать ]Токсичность фосфонатов для организмов, обитающих в воде, невелика. Зарегистрированные значения 48-часовых значений ЛК 50 для рыб составляют от 0,1 до 1,1 мМ. Кроме того, коэффициент биоконцентрации рыбы очень низок.
Биодеградация
[ редактировать ]В природе бактерии играют важную роль в разложении фосфонатов. [11] Благодаря присутствию природных фосфонатов в окружающей среде бактерии развили способность метаболизировать фосфонаты в качестве источников питательных веществ. Некоторые бактерии используют фосфонаты в качестве источника фосфора для роста. Аминофосфонаты также могут использоваться некоторыми бактериями в качестве единственного источника азота. Полифосфонаты, используемые в промышленности, сильно отличаются от природных фосфонатов, таких как 2-аминоэтилфосфоновая кислота, поскольку они значительно крупнее, несут высокий отрицательный заряд и образуют комплексы с металлами. Испытания на биоразложение осадка муниципальных очистных сооружений с использованием HEDP и NTMP не выявили признаков какого-либо разложения. Исследование HEDP, NTMP, EDTMP и DTPMP в стандартных тестах на биоразложение также не выявило какого-либо биоразложения. Однако было отмечено, что в некоторых испытаниях из-за высокого соотношения осадка к фосфонату наблюдалось удаление испытуемого вещества из раствора, сопровождавшееся потерей DOC. Этот фактор был связан с адсорбцией, а не с биоразложением. Однако из почв, озер, сточных вод, активного ила и компоста были выделены бактериальные штаммы, способные разлагать аминополифосфонаты и HEDP в условиях ограниченного содержания фосфора.
«Биодеградации фосфонатов при очистке воды не наблюдается, но фотодеградация Fe(III)-комплексов протекает быстро. Аминополифосфонаты также быстро окисляются в присутствии Mn(II) и кислорода, образуются стабильные продукты распада, обнаруженные в сточных водах. .Недостаток информации о фосфонатах в окружающей среде связан с аналитическими проблемами их определения в следовых концентрациях в природных водах. Фосфонаты присутствуют в природных водах в основном в виде комплексов кальция и магния и поэтому не влияют на образование и транспорт металлов». [12] Фосфонаты сильно взаимодействуют с некоторыми поверхностями, что приводит к их значительному удалению в технических и природных системах.
Фосфонатные соединения
[ редактировать ]- Тенофовир алафенамид : пролекарство нуклеотидного аналога тенофовира , необходимое для лечения ВИЧ.
- AMPA: аминометилфосфоновая кислота , продукт разложения глифосата.
- Винилфосфоновая кислота : мономер
- Диметилметилфосфонат (ДММП), один из простейших диэфиров фосфонатов.
- Этидроновая кислота (HEDP): 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, используемая в моющих средствах, очистке воды, косметике и фармацевтических препаратах.
- АТМП : аминотрис (метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент.
- ЭДТМП : этилендиаминтетра (метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент.
- ТДТМП: тетраметилендиаминтетра (метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент.
- HDTMP: гексаметилендиаминтетра (метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент.
- DTPMP : диэтилентриаминпента (метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент.
- PBTC: фосфонобутантрикарбоновая кислота.
- PMIDA: N-(фосфонометил)иминодиуксусная кислота.
- CEPA: 2-карбоксиэтилфосфоновая кислота.
- HPAA: 2-гидроксифосфонокарбоновая кислота.
- AMP: Аминотрис (метиленфосфоновая кислота)
- БПМГ: N , N -бис(фосфонометил)глицин
- Глифосат : распространенный сельскохозяйственный гербицид.
- Фоскарнет : для лечения герпеса.
- Перзинфотел : для лечения инсульта
- SF2312 : натуральный фосфонатный антибиотик, ингибитор энолазы.
- Selfotel : заброшенный экспериментальный препарат от инсульта
См. также
[ редактировать ]- Фосфорорганические соединения
- Оксид фосфина – OPR 3
- Фосфинит – P(OR)R 2
- Фосфонит – P(OR) 2 R
- Фосфит – P(OR) 3
- Фосфинат – OP(OR)R 2
- Фосфат – ОП(ОР) 3
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Свара, Дж.; Веферлинг, Н.; Хофманн Т. «Органические соединения фосфора» в Энциклопедии промышленной химии Ульмана , Wiley-VCH, Вайнхайм, 2008. два : 10.1002/14356007.a19_545.pub2 .
- ^ Паздерова, Люсия; Дэвид, Томас; Хлинова, Вероника; Плутнар, Ян; Котек, Ян; Любаль, Пржемысл; Кубичек, Войтех; Германн, Питер (15 июня 2020 г.). «Цикламен с поперечными мостиками с фосфонатными и фосфинатными подвесными рычагами: хелаторы радиоизотопов меди с быстрым комплексообразованием» . Неорганическая химия . 59 (12): 8432–8443. doi : 10.1021/acs.inorgchem.0c00856 . ISSN 0020-1669 . ПМИД 32437603 . S2CID 218834212 .
- ^ Jump up to: а б Современная химия фосфонатов , Филипп Савиньяк и Богдан Йорга, CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 2003. ISBN 0-8493-1099-7
- ^ Бутаги, Джон; Томас, Ричард (февраль 1974 г.). «Синтез олефинов с органическими фосфонатными карбанионами». Химические обзоры . 74 (1): 87–99. дои : 10.1021/cr60287a005 .
- ^ Джу К.С., Дорогази-младший, Меткалф В.В. (2014). «Открытие с помощью геномики натуральных продуктов фосфонатов и путей их биосинтеза» . Дж. Индийский микробиол. Биотехнология . 41 (2): 345–356. дои : 10.1007/s10295-013-1375-2 . ПМЦ 3946943 . ПМИД 24271089 .
- ^ Леонард П.Г., Сатани Н., Максвелл Д., Лин Ю.Х., Хаммуди Н., Пэн З., Писанески Ф., Линк Т.М., Ли Г.Р., Сан Д., Прасад Б.А., Ди Франческо М.Э., Чако Б., Асара Дж.М., Ван Ю.А., Борнманн В., ДеПиньо РА, Мюллер, Флорида (декабрь 2016 г.). «SF2312 является природным фосфонатным ингибитором енолазы» . Химическая биология природы . 12 (12): 1053–1058. дои : 10.1038/nchembio.2195 . ПМК 5110371 . ПМИД 27723749 .
- ^ Рамачандран, В.С.; Лоури, MS; Уайз, Т.; Поломарк, генеральный директор (1993). «Роль фосфонатов в гидратации портландцемента» . Материалы и конструкции . 26 (7): 425–432. дои : 10.1007/BF02472943 . ISSN 0025-5432 . S2CID 97857221 .
- ^ Коллиер, Николас К.; Майлстоун, Нил Б.; Трэвис, Карл П.; Гибб, Фергус.GF (2016). «Влияние органических замедлителей на загущение и схватывание цементного раствора при захоронении в глубоких скважинах высокоактивных радиоактивных отходов» . Прогресс в атомной энергетике . 90 : 19–26. дои : 10.1016/j.pnucene.2016.02.021 . ISSN 0149-1970 .
- ^ Флэтт, Р.; Шобер, И. (2012). «Суперпластификаторы и реология бетона». Понимание реологии бетона . стр. 144–208. дои : 10.1533/9780857095282.2.144 . ISBN 9780857090287 .
- ^ Вимер, Эй Джей; Холь, Р.Дж.; Вимер, Д.Ф. (июнь 2009 г.). «Промежуточные ферменты метаболизма изопреноидов как противораковые мишени». Противораковые агенты в медицинской химии . 9 (5): 526–42. дои : 10.2174/187152009788451860 . ПМИД 19519294 .
- ^ Хуан Дж, Су З, Сюй Ю (ноябрь 2005 г.). «Эволюция путей разложения микробных фосфонатов». Журнал молекулярной эволюции . 61 (5): 682–90. Бибкод : 2005JMolE..61..682H . дои : 10.1007/s00239-004-0349-4 . ПМИД 16245012 . S2CID 13414302 .
- ^ Новак Бернд (2003). «Экологическая химия фосфонатов». Исследования воды . 37 (11): 2533–2546. Бибкод : 2003WatRe..37.2533N . дои : 10.1016/S0043-1354(03)00079-4 . ПМИД 12753831 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ньюман Р.Х., Тейт КР (1980). «Почва характеризуется 31 P ядерный магнитный резонанс». Сообщения в области почвоведения и анализа растений . 11 : 835–842. doi : 10.1080/00103628009367083 .
- Абхиманью С. Параскар и Арумугам Судалаи (2006). «Новый Cu(OTf) 2 опосредовал трехкомпонентный синтез α-аминофосфонатов с высоким выходом» (PDF) . Аркивок (1838EP): 183–9. [ постоянная мертвая ссылка ]
- Сингх Р., Нолан С.П. (ноябрь 2005 г.). «Синтез эфиров фосфора путем переэтерификации, опосредованной N -гетероциклическими карбенами (NHC)». Химические коммуникации (43): 5456–8. дои : 10.1039/b509783e . ПМИД 16261245 .