Бета-пропеллер
| Домен WD, G-бета-повтор | |||
|---|---|---|---|
 Ленточная диаграмма С-концевого домена WD40 Tup1 (ко-репрессора транскрипции у дрожжей), который имеет 7-лопастную складку бета-пропеллера. Лента имеет цвет от синего (N-конец) до красного (С-конец). ПДБ 1erj [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ВД40 | ||
| Пфам | PF00400 | ||
| Пфам Клан | CL0186 | ||
| ЭКОД | 5.1.4 | ||
| ИнтерПро | ИПР001680 | ||
| PROSITE | PDOC00574 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1гп2 / СКОПе / СУПФАМ | ||
| CDD | cd00200 | ||
| |||
В структурной биологии бета-пропеллер ( β-пропеллер ) представляет собой тип архитектуры полностью β-белка, характеризующийся от 4 до 8 высокосимметричными бета-листами в форме лезвия, расположенными тороидально вокруг центральной оси. Вместе бета-листы образуют воронкообразный активный сайт.
Структура
[ редактировать ]Каждый бета-лист обычно имеет четыре антипараллельные β-цепи, расположенные в виде бета-зигзага. [ 2 ] Пряди скручивают так, чтобы первая и четвертая пряди были практически перпендикулярны друг другу. [ 3 ] Существует пять классов бета-пропеллеров, каждый из которых представляет собой высокосимметричную структуру с 4–8 бета-листами, каждый из которых обычно образует центральный туннель, образующий псевдосимметричные оси. [ 2 ]
белка Хотя официальный активный сайт для связывания лиганда формируется на одном конце центрального туннеля петлями между отдельными бета-цепями, белок-белковые взаимодействия могут происходить в нескольких областях вокруг домена. В зависимости от упаковки и наклона бета-листов и бета-нитей бета-пропеллер может иметь центральный карман вместо туннеля. [ 4 ]
Структура бета-пропеллера стабилизируется главным образом за счет гидрофобных взаимодействий бета-листов, тогда как дополнительная стабильность может обеспечиваться за счет водородных связей, образующихся между бета-листами на С- и N-концевых концах. По сути, это замыкает круг, который может происходить еще сильнее в 4-лопастных белках через дисульфидную связь. [ 2 ] шапероны Hsp70 и CCT Было показано, что последовательно связывают возникающие бета-пропеллеры, когда они выходят из рибосомы. Эти шапероны предотвращают формирование неродных взаимодействий между лопастями до тех пор, пока не будет синтезирован весь бета-пропеллер. [ 5 ] Многие бета-пропеллеры зависят от CCT в плане выражения. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] По крайней мере в одном случае было показано, что ионы повышают стабильность за счет связывания глубоко в центральном туннеле бета-пропеллера. [ 4 ]
Мурзин предложил геометрическую модель для описания принципов конструкции бета-винта. [ 9 ] Согласно этой модели семилопастной винт был наиболее предпочтительным с геометрической точки зрения.
Несмотря на свою высококонсервативную природу, бета-пропеллеры хорошо известны своей пластичностью. Помимо наличия множества разрешенных бета-листов для каждого домена, он также может включать в свои бета-листы другие домены. Кроме того, существуют белки, у которых наблюдается различное количество бета-нитей на бета-лист. Вместо типичных четырех бета-цепей в листе белок-ингибитор бета-лактамаз -II имеет только три бета-цепи на лист, тогда как фитаза Bacillus subtilis имеет пять бета-цепей на бета-лист. [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]Благодаря своей структуре и пластичности белок-белковые взаимодействия могут образовываться с верхним, нижним, центральным каналом и боковыми гранями бета-пропеллера. [ 4 ] Функция пропеллера может варьироваться в зависимости от количества лопастей. Четырехлопастные бета-пропеллеры функционируют преимущественно как транспортные белки и благодаря своей структуре имеют конформацию, благоприятную для связывания субстрата. [ 4 ] В отличие от более крупных бета-пропеллеров, четырехлопастные бета-пропеллеры обычно не могут выполнять катализ сами, а вместо этого способствуют катализу, выполняя вышеупомянутые функции. Пятилопастные пропеллеры могут действовать как трансферазы , гидролазы и сахаросвязывающие белки. [ 4 ] Шести- и семилопастные винты выполняют гораздо более широкий спектр функций по сравнению с четырех- и пятилопастными винтами. Эти функции могут включать в себя действие лиганд-связывающих белков, гидролаз, лиаз , изомераз , сигнальных белков, структурных белков и оксидоредуктаз . [ 4 ]
Вариации более крупных (от пяти до восьми лопастей) бета-пропеллеров могут обеспечить еще более специфические функции. Так обстоит дело с С-концевой областью GyrA, которая имеет положительно заряженную поверхность, идеальную для связывания ДНК. Две альфа-спирали, выходящие из шестилопастного бета-пропеллера сывороточной параоксоназы, могут обеспечить гидрофобную область, идеальную для закрепления мембран. Белок 1, связывающий повреждение ДНК, имеет три бета-пропеллера, в которых соединение между двумя пропеллерами вставлено в третий пропеллер, что потенциально обеспечивает его уникальную функцию. [ 4 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]- Нейродегенерация, связанная с бета-пропеллерным белком (BPAN), представляет собой состояние, характеризующееся ранним началом судорог, задержкой развития и умственной отсталостью. С возрастом также может возникнуть мышечная и когнитивная дегенерация. Варианты гена WDR45 были идентифицированы как у мужчин, так и у женщин с этим заболеванием. [ 10 ]
- Семейная гиперхолестеринемия — генетическое заболевание человека, вызванное мутациями гена, кодирующего рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR), белка, который имеет по крайней мере один бета-пропеллер. Это заболевание вызывает повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина, что может привести к дальнейшим последствиям, таким как коронарный атеросклероз . Было показано, что подтвержденные мутации мешают образованию водородных связей между лопастями бета-пропеллера. [ 2 ]
- Бета-пропеллер неоднократно использовался в белковой инженерии. Йошида и др., например, работали с глюкозодегидрогеназой (GDH), имеющей шестилопастный бета-пропеллер, чтобы создать фермент, идеальный для использования в качестве сенсора глюкозы. Им удалось создать химеру GDH, которая имела более высокую термостабильность, более высокую стабильность связывания кофактора и повышенную субстратную специфичность. Эти свойства были объяснены усилением гидрофобных взаимодействий из-за мутаций на С-конце бета-пропеллера. [ 2 ]
- Бета-пропеллерный домен вируса гриппа нейраминидазы часто используется при разработке лекарств. Изучая этот фермент, исследователи разработали ингибиторы нейраминидазы гриппа, которые эффективно блокируют нейраминидазу гриппа и, следовательно, замедляют или останавливают прогрессирование гриппозной инфекции. [ 2 ]
Примеры
[ редактировать ]- Белок вируса гриппа вирусная нейраминидаза представляет собой шестилопастной белок бета-пропеллера, активная форма которого представляет собой тетрамер . [ 11 ] Это один из двух белков, присутствующих в оболочке вируса , который катализирует отщепление фрагментов сиаловой кислоты от белков клеточной мембраны, помогая направить вновь образующиеся вирионы к ранее неинфицированным клеткам. [ 12 ]
- Повторы WD40 , также известные как повторы бета-трансдуцина, представляют собой короткие фрагменты, обнаруженные преимущественно у эукариот . [ 13 ] [ 14 ] Обычно они образуют бета-пропеллеры с 7–8 лопастями, но также было показано, что они образуют структурные домены с 4–16 повторяющимися единицами, критически важными для белок-белковых взаимодействий. Белковые мотивы WD40 участвуют в различных функциях, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции и регуляцию клеточного цикла. Они также служат местами белок-белковых взаимодействий и даже могут играть роль в сборке белковых комплексов. Специфичность этих структурных доменов определяется последовательностью белка вне самого себя. [ 15 ]
- Бета-пропеллер является важнейшим компонентом LDLR и способствует конформационным изменениям на основе pH. При нейтральном pH LDLR находится в вытянутой линейной конформации и может связывать лиганды ( PCSK9 ). При кислом pH линейная конформация меняется на структуру шпильки, так что сайты связывания лиганда связываются с бета-пропеллером, предотвращая связывание лиганда. [ 16 ] [ 17 ]
- Бета-пропеллерные фитазы состоят из шестилопастной структуры β-пропеллера. Фитазы — это фосфатазы, которые могут гидролизовать сложноэфирные связи фитата, основной формы хранения фосфатов в растениях. Благодаря этому процессу становится доступным фосфат, который обычно недоступен для домашнего скота. В большинство кормов для скота добавляются неорганические фосфаты, которые при выведении из организма могут вызвать загрязнение окружающей среды. Добавление фитазы вместо фосфата в корм для скота позволит животным расщеплять фосфат, уже имеющийся в растительном веществе. Теоретически это приведет к меньшему загрязнению, поскольку будет выведено меньше излишков фосфата. [ 18 ]
Домены
[ редактировать ]Повторяющиеся домены, которые, как известно, складываются в бета-пропеллер, включают WD40 , YWTD , Kelch , YVTN , RIVW (PD40) и многие другие. Их последовательности имеют тенденцию группироваться вместе, что предполагает тесную эволюционную связь. Они также связаны со многими бета-содержащими доменами. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Спраг Э.Р., Редд М.Дж., Джонсон А.Д., Вольбергер С. (июнь 2000 г.). «Структура С-концевого домена Tup1, корепрессора транскрипции у дрожжей» . Журнал ЭМБО . 19 (12): 3016–27. дои : 10.1093/emboj/19.12.3016 . ПМК 203344 . ПМИД 10856245 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Бета-пропеллеры: сопутствующие функции и их роль в заболеваниях человека» . Исследовательские ворота . Проверено 17 ноября 2018 г.
- ^ Куриян, Конфорти, Веммер, Джон, Бояна, Дэвид (2013). Молекулы жизни: физические и химические принципы . Нью-Йорк: Garland Science. стр. 163–164. ISBN 9780815341888 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Чен К.К., Чан Н.Л., Ван А.Х. (октябрь 2011 г.). «Множество лопастей белков β-пропеллера: консервативные, но универсальные». Тенденции биохимических наук . 36 (10): 553–61. дои : 10.1016/j.tibs.2011.07.004 . ПМИД 21924917 .
- ^ Штейн К.К., Криел А., Фридман Дж. (июль 2019 г.). «Топология и скорость элонгации возникающего полипептидного домена управляют котрансляционной иерархией Hsp70 и TRiC/CCT» . Молекулярная клетка . 75 (6): 1117–1130.e5. doi : 10.1016/j.molcel.2019.06.036 . ПМЦ 6953483 . ПМИД 31400849 .
- ^ Плимптон Р.Л., Куэльяр Дж., Лай К.В., Аоба Т., Макаю А., Франклин С. и др. (февраль 2015 г.). «Структуры комплексов Gβ-CCT и PhLP1-Gβ-CCT раскрывают механизм сворачивания β-субъединицы G-белка и сборки димера Gβγ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (8): 2413–8. Бибкод : 2015PNAS..112.2413P . дои : 10.1073/pnas.1419595112 . ПМЦ 4345582 . ПМИД 25675501 .
- ^ Куэльяр Дж., Лудлам В.Г., Тенсмейер Н.К., Аоба Т., Дхавале М., Сантьяго С. и др. (июнь 2019 г.). «Структурный и функциональный анализ роли шаперонина CCT в сборке комплекса mTOR» . Природные коммуникации . 10 (1): 2865. Бибкод : 2019NatCo..10.2865C . дои : 10.1038/s41467-019-10781-1 . ПМК 6599039 . ПМИД 31253771 .
- ^ Лудлам, В.Г.; Аоба, Т; Куэльяр, Дж; Буэно-Карраско, Монтана; Макаю, А; Муди, доктор медицинских наук; Франклин, С; Вальпуэста, JM; Уиллардсон, Б.М. (01 ноября 2019 г.). «Молекулярная архитектура субкомплекса белка 2-7-9 синдрома Барде-Бидля» . Журнал биологической химии . 294 (44): 16385–16399. дои : 10.1074/jbc.RA119.010150 . hdl : 10261/240872 . ПМК 6827290 . ПМИД 31530639 .
- ^ Мурзин А.Г. (октябрь 1992 г.). «Структурные принципы сборки пропеллера бета-листов: предпочтение семикратной симметрии». Белки . 14 (2): 191–201. дои : 10.1002/прот.340140206 . ПМИД 1409568 . S2CID 22228091 .
- ^ Грегори А., Куриан М.А., Хаак Т., Хейфлик С.Дж., Хогарт П. (1993). Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е. (ред.). Бета-пропеллер-ассоциированная нейродегенерация . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 28211668 . Проверено 20 ноября 2018 г.
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помогите ) - ^ Air GM (июль 2012 г.). «Нейраминидаза гриппа» . Грипп и другие респираторные вирусы . 6 (4): 245–56. дои : 10.1111/j.1750-2659.2011.00304.x . ПМК 3290697 . ПМИД 22085243 .
- ^ Матросович М.Н., Матросович Т.Ю., Грей Т., Робертс Н.А., Кленк Х.Д. (ноябрь 2004 г.). «Нейраминидаза важна для инициации инфекции вируса гриппа в эпителии дыхательных путей человека» . Журнал вирусологии . 78 (22): 12665–7. doi : 10.1128/JVI.78.22.12665-12667.2004 . ПМК 525087 . ПМИД 15507653 .
- ^ Нир Э.Дж., Шмидт С.Дж., Намбудрипад Р., Смит Т.Ф. (сентябрь 1994 г.). «Древнее семейство регуляторных белков белков WD-повторения». Природа . 371 (6495): 297–300. Бибкод : 1994Natur.371..297N . дои : 10.1038/371297a0 . ПМИД 8090199 . S2CID 600856 .
- ^ Смит Т.Ф., Гаитацес К., Саксена К., Нир Э.Дж. (май 1999 г.). «Повторение WD: общая архитектура для разнообразных функций». Тенденции биохимических наук . 24 (5): 181–5. дои : 10.1016/S0968-0004(99)01384-5 . ПМИД 10322433 .
- ^ ЭМБЛ-ЭБИ, ИнтерПро. «Бета-пропеллер типа WD40 (IPR011659) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 19 ноября 2018 г.
- ^ Чжан Д.В., Гарути Р., Тан В.Дж., Коэн Дж.К., Хоббс Х.Х. (сентябрь 2008 г.). «Структурные требования к PCSK9-опосредованной деградации рецептора липопротеинов низкой плотности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (35): 13045–50. Бибкод : 2008PNAS..10513045Z . дои : 10.1073/pnas.0806312105 . ПМК 2526098 . ПМИД 18753623 .
- ^ Беттеридж DJ (февраль 2013 г.). «Сердечно-сосудистая эндокринология в 2012 году: PCSK9 — интересная цель для снижения уровня холестерина ЛПНП». Обзоры природы. Эндокринология . 9 (2): 76–8. дои : 10.1038/nrendo.2012.254 . ПМИД 23296165 . S2CID 27839784 .
- ^ Чен CC, Ченг К.Дж., Ко Т.П., Го RT (09.01.2015). «Текущий прогресс в исследованиях фитазы: трехмерная структура и белковая инженерия» . ХимБиоИнж Обзоры . 2 (2): 76–86. дои : 10.1002/cben.201400026 .
- ^ Копец КО, Лупас АН (2013). «Лопасти β-пропеллера как предковые пептиды в эволюции белков» . ПЛОС ОДИН . 8 (10): e77074. Бибкод : 2013PLoSO...877074K . дои : 10.1371/journal.pone.0077074 . ПМЦ 3797127 . ПМИД 24143202 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Брэнден С., Туз Дж. (1999). Введение в структуру белка 2-е изд. Издательство Garland: Нью-Йорк, штат Нью-Йорк.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- 4-лопастные бета-пропеллеры SCOP. Архивировано 4 марта 2016 г. на Wayback Machine.
- 5-лопастные бета-пропеллеры SCOP. Архивировано 4 марта 2016 г. на Wayback Machine.
- 6-лопастные бета-пропеллеры SCOP. Архивировано 24 марта 2017 г. на Wayback Machine.
- 7-лопастные бета-пропеллеры SCOP. Архивировано 24 марта 2017 г. на Wayback Machine.
- 8-лопастные бета-пропеллеры SCOP. Архивировано 4 марта 2016 г. на Wayback Machine.