✖


Jump to content

ПКСК9

Не путать с PKCS#9 .
ПКСК9
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PCSK9 , пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9, FH3, HCHOLA3, LDLCQ1, NARC-1, NARC1, PC9, FHCL3
Внешние идентификаторы Опустить : 607786 ; МГИ : 2140260 ; Гомологен : 17790 ; Генные карты : PCSK9 ; OMA : PCSK9 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

255738

100102

Вместе

ENSG00000169174

ENSMUSG00000044254

ЮниПрот

Q8NBP7

Q80W65

RefSeq (мРНК)

НМ_174936

НМ_153565

RefSeq (белок)

НП_777596

НП_705793

Местоположение (UCSC) Чр 1: 55.04 – 55.06 Мб Chr 4: 106,3 – 106,32 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 ( PCSK9 ) представляет собой фермент, кодируемый PCSK9 геном у человека на хромосоме 1 . [5] Это девятый член семейства белков пропротеинконвертазы , которые активируют другие белки. [6] Подобные гены ( ортологи ) встречаются у многих видов. Как и многие белки, PCSK9 неактивен при первом синтезе, поскольку участок пептидной цепи блокирует их активность; пропротеинконвертазы удаляют этот участок, чтобы активировать фермент. [7] Ген PCSK9 также содержит один из 27 локусов , связанных с повышенным риском развития ишемической болезни сердца . [8]

PCSK9 повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток. [9] PCSK9 связывается и разрушает рецептор частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые обычно переносят от 3000 до 6000 молекул жира (включая холестерин ) на частицу во внеклеточной жидкости . Рецептор ЛПНП (ЛПНП) на мембранах печени и других клеток связывает и инициирует попадание частиц ЛПНП из внеклеточной жидкости в клетки и направляет комплекс в лизосомы для разрушения. Если PCSK9 блокируется, комплекс ЛПНП-ЛПНП разделяется во время транспортировки, при этом ЛПНП переваривается в лизосомах, но вместо этого ЛПНП возвращаются обратно на поверхность клетки и, таким образом, способны удалять дополнительные частицы ЛПНП из внеклеточной жидкости. [10] [11] Следовательно, блокирование PCSK9 может снизить концентрацию частиц ЛПНП в крови. [12] [13]

PCSK9 имеет медицинское значение, поскольку влияет на гомеостаз липопротеинов . Агенты, блокирующие PCSK9, могут снизить концентрацию частиц ЛПНП. Первые два ингибитора PCSK9, алирокумаб и эволокумаб , были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для инъекций один раз в две недели в 2015 году для снижения концентрации частиц ЛПНП, когда статины и другие препараты были недостаточно эффективны или плохо переносились. Стоимость этих новых лекарств по состоянию на 2015 год , составляла 14 000 долларов в год при полной розничной продаже; некоторые считают, что это неясная экономическая эффективность. [14] Хотя эти лекарства прописывают многие врачи, страховые компании часто отказывают в оплате рецептов. [15] [16] [17] В результате фармацевтические производители снизили цены на эти препараты. [18]

История

[ редактировать ]

В феврале 2003 года Набиль Сейда и Дже Бюн, учёный из Монреальского института клинических исследований в Канаде, обнаружили новую человеческую пропротеинконвертазу , ген которой располагался на коротком плече хромосомы 1 . [19] Тем временем лаборатория под руководством Катрин Буало в больнице Неккер-Энфанс Малад в Париже наблюдала за семьями с семейной гиперхолестеринемией , генетическим заболеванием, которое в 90% случаев вызывает ишемическую болезнь сердца (исследование FRAMINGHAM), а в 60% случаев может привести к ранней смерти; [20] они выявили мутацию в хромосоме 1, переносимую некоторыми из этих семей, но не смогли идентифицировать соответствующий ген. Лаборатории собрались вместе и к концу года опубликовали свою работу, связывающую мутации в гене, теперь идентифицированном как PCSK9, с этим заболеванием. [21] [19] В своей статье они предположили, что мутации могут сделать ген сверхактивным. В том же году исследователи из Университета Рокфеллера и Юго-Западного Техасского университета обнаружили один и тот же белок у мышей и разработали новый путь регуляции холестерина ЛПНП , в котором участвует PCSK9. Вскоре стало ясно, что мутации, выявленные во Франции, привело к чрезмерной активности PCSK9 и, следовательно, к чрезмерному удалению рецептора ЛПНП, в результате чего у людей с мутациями оказалось слишком много холестерина ЛПНП. [19] Тем временем Хелен Х. Хоббс и Джонатан Коэн из Юго-Западного университета Юты изучали людей с очень высоким и очень низким уровнем холестерина и собирали образцы ДНК. [22] Обладая новыми знаниями о роли PCSK9 и его расположении в геноме, они секвенировали соответствующий участок хромосомы 1 у людей с очень низким уровнем холестерина и обнаружили бессмысленные мутации в гене, тем самым подтвердив, что PCSK9 является биологической мишенью для открытия лекарств . [19] [23]

В июле 2015 года FDA одобрило первые препараты-ингибиторы PCSK9 для медицинского применения. [24]

Структура

[ редактировать ]

Ген

[ редактировать ]

Ген PCSK9 расположен на хромосоме 1 в участке 1p32.3. [25] и включает 15 экзонов . [26] Этот ген производит две изоформы посредством альтернативного сплайсинга . [27] : Последовательность и изоформа

Белок

[ редактировать ]
Кристаллическая структура PCSK9 ( PDB : 2P4E ) [28]

PCSK9 является членом семейства пептидаз S8 . [27] : Семья и домены

Решенная структура PCSK9 выявила четыре основных компонента предварительно обработанного белка: сигнальный пептид ( остатки 1–30); N -концевой продомен (остатки 31–152); каталитический домен (остатки 153–425); и С-концевой домен (остатки 426–692), который далее делится на три модуля. [29] N-концевой продомен имеет гибкую кристаллическую структуру и отвечает за регулирование функции PCSK9 путем взаимодействия и блокирования каталитического домена, который в противном случае связывает домен повтора А, подобного эпидермальному фактору роста (EGF-A), LDLR. [29] [30] [31] Хотя предыдущие исследования показали, что С-концевой домен не участвует в связывании LDLR, [32] [33] недавнее исследование Du et al. продемонстрировали, что С-концевой домен действительно связывает LDLR. [29] Секреция PCSK9 во многом зависит от ауторасщепления сигнального пептида и N-концевого продомена, хотя N-концевой продомен сохраняет связь с каталитическим доменом. В частности, остатки 61–70 в N-концевом продомене имеют решающее значение для его автопроцессинга. [29]

Функция

[ редактировать ]

Синтез

[ редактировать ]

PCSK9 синтезируется в виде растворимого зимогена , который подвергается автокаталитическому внутримолекулярному процессингу в эндоплазматическом ретикулуме . [7] Экспрессируется главным образом в печени, кишечнике, почках, коже и центральной нервной системе. [34] После процессинга в ЭР PCSK9 совместно локализуется с белком сортилином на пути через комплекс Гольджи и транс-Гольджи. Предполагается, что взаимодействие PCSK9-сортилин необходимо для клеточной секреции PCSK9. [35] У здоровых людей уровни PCSK9 в плазме напрямую коррелируют с уровнями сортилина в плазме, следуя суточному ритму, подобному синтезу холестерина. [36] [37] Концентрация PCSK9 в плазме выше у женщин по сравнению с мужчинами, а концентрация PCSK9 снижается с возрастом у мужчин, но увеличивается у женщин, что позволяет предположить, что уровень эстрогена, скорее всего, играет роль. [38] [39] Экспрессия гена PCSK9 может регулироваться белками, связывающими элементы стеролового ответа (SREBP-1/2) , которые также контролируют экспрессию LDLR. [36]

Гомеостаз холестерина

[ редактировать ]

PCSK9, являясь негативным посттрансляционным регулятором рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), играет важную роль в гомеостазе холестерина . При связывании холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с рецептором ЛПНП образующийся комплекс ЛПНП-ЛПНП интернализуется. При воздействии кислой среды внутри образующейся эндосомы LDLR принимает конформацию шпильки. [40] Это конформационное изменение, в свою очередь, вызывает диссоциацию комплекса ЛПНП-ЛПНП, позволяя ЛПНП вернуться обратно в плазматическую мембрану. Связывание PCSK9 с LDLR клеточной поверхности (через домен LDLR EGF-A) также индуцирует интернализацию LDLR. Однако, в отличие от связывания ЛПНП, PCSK9 предотвращает конформационные изменения ЛПНП. Это ингибирование перенаправляет LDLR в лизосому, где он разрушается. [40] Таким образом, PCSK9 снижает экспрессию LDLR на клеточной поверхности и тем самым снижает метаболизм частиц ЛПНП, что, в свою очередь, может привести к гиперхолестеринемии . [41] PCSK9 также играет важную роль в выработке липопротеина апоВ , богатого триглицеридами , в тонком кишечнике и постпрандиальной липемии. [42] [43] [44]

Кожа и воспаление

[ редактировать ]

Липопротеин ApoB , PCSK9 и гены, участвующие в синтезе холестерина, высоко экспрессируются в эпидермисе. [45] [46] Кожная экспрессия PCSK9, вероятно, важна для правильного формирования кожного барьера, поскольку церамиды, свободные жирные кислоты и холестерин являются тремя основными компонентами эпидермального липидного барьера. [47] В соответствии с его функцией в гомеостазе холестерина существует градиент экспрессии PCSK9 в эпидермисе. PCSK9 избирательно экспрессируется в кератиноцитах базального и шиповатого слоев, практически не экспрессируясь в кератиноцитах зернистого слоя. [45] В отличие от кератиноцитов базального слоя, кератиноциты зернистого слоя выделяют большое количество холестерина и других липидов, образуя богатый липидами «раствор» во внутриклеточном пространстве между кератиноцитами. [47] Помимо вероятной роли в формировании эпидермального липидного барьера, PCSK9 также связан с воспалением кожи. Например, генетические варианты PCSK9 связаны с псориазом, [45] а нокдаун экспрессии PCSK9 в кератиноцитах приводит к увеличению экспрессии IL-36G и других медиаторов воспаления, происходящих из кератиноцитов. [45]

Другие функции PCSK9

[ редактировать ]

PCSK9 также может играть роль в дифференцировке корковых нейронов. [5]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Варианты PCSK9 могут снижать или повышать уровень циркулирующего холестерина. Частицы ЛПНП удаляются из крови, когда они связываются с ЛПНП на поверхности клеток, включая клетки печени , и попадают внутрь клеток. Когда PCSK9 связывается с ЛПНП, рецептор разрушается вместе с частицей ЛПНП. PCSK9 разрушает LDLR, предотвращая резкие конформационные изменения LDLR. [48] Если PCSK9 не связывается, рецептор вернется на поверхность клетки и сможет продолжать удалять ЛПНП-частицы из кровотока. [49]

Другие варианты связаны с редкой аутосомно-доминантной семейной гиперхолестеринемией (HCHOLA3). [50] [21] [51] Мутации увеличивают его протеазную активность, снижая уровень LDLR и предотвращая попадание холестерина в клетки. [21]

У людей PCSK9 первоначально был обнаружен как белок, экспрессирующийся в мозге. [52] [53] Однако он также был описан в почках, поджелудочной железе, печени и тонком кишечнике. [53] Недавние данные показывают, что PCSK9 высоко экспрессируется в стенках артерий, таких как эндотелий , гладкомышечные клетки и макрофаги , с местным эффектом, который может регулировать сосудистый гомеостаз и атеросклероз. [54] [55] [56] Соответственно, теперь совершенно ясно, что PCSK9 оказывает проатеросклеротическое действие и регулирует синтез липопротеинов . [57]

Поскольку PCSK9 связывается с LDLR, что предотвращает удаление частиц ЛПНП из плазмы крови, несколько исследований определили потенциальное использование ингибиторов PCSK9 при лечении гиперлипопротеинемии (обычно называемой гиперхолестеринемией). [14] [53] [58] [59] [60] [61] [62] [63] Кроме того, мутации с потерей функции в гене PCSK9 приводят к снижению уровня ЛПНП и защите от сердечно-сосудистых заболеваний. [57] [64] [65]

В дополнение к своим липопротеиновым синтетическим и проатеросклеротическим эффектам PCSK9 участвует в метаболизме глюкозы и ожирении . [66] регуляция реабсорбции натрия в почках, что актуально при гипертонии. [67] [68] Кроме того, PCSK9 может быть вовлечен в бактериальные или вирусные инфекции и сепсис. [69] [70] [71] Роль PCSK9 в мозге до сих пор остается спорной и может быть как проапоптозной , так и защитной в развитии нервной системы. [5] Уровни PCSK9 были обнаружены в спинномозговой жидкости в 50-60 раз ниже, чем в сыворотке. [72]

Клинический маркер

[ редактировать ]

Многолокусное исследование оценки генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген PCSK9, выявило лиц с повышенным риском как возникновения, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличило клиническую пользу от терапии статинами. Исследование было основано на групповом исследовании на уровне сообщества (исследование «Диета Мальмё и рак») и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22). [8]

Ингибиторы

[ редактировать ]
В нормальных условиях PCSK9 связывается с комплексом ЛПНП-ЛПНП и направляет их в лизосому для деградации. [73]
Ингибиторы PCSK9, которые предотвращают связь между PCSK9 и LDLR, означают, что когда LDLR интернализуется, он высвобождает LDL до того, как достигнет лизосомы, и вместо этого возвращается на клеточную поверхность, чтобы снова быть доступным для связывания. [73]

Несколько исследований определили потенциальное использование ингибиторов PCSK9 при лечении гиперлипопротеинемии (обычно называемой гиперхолестеринемией ). [14] [53] Кроме того, мутации с потерей функции в гене PCSK9 приводят к снижению уровня ЛПНП и защите от сердечно-сосудистых заболеваний. [57]

Препараты-ингибиторы PCSK9 теперь одобрены FDA для лечения семейной гиперхолестеринемии. [15]

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

Лекарства могут ингибировать PCSK9, что приводит к снижению концентрации циркулирующих частиц ЛПНП. Поскольку многие эксперты считают, что концентрации частиц ЛПНП являются причиной сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечные приступы , вполне вероятно, что эти препараты также могут снизить риск таких заболеваний. В настоящее время проводятся клинические исследования, в том числе клинические испытания фазы III , для описания влияния ингибирования PCSK9 на сердечно-сосудистые заболевания, а также профиля безопасности и эффективности препаратов. [74] [75] [76] [77] [78] Среди ингибиторов, разрабатываемых в декабре 2013 года, были антитела алирокумаб , эволокумаб , 1D05-IgG2 ( Merck ), RG-7652 и LY3015014, а также RNAi терапевтический инклизиран . [79] Ингибиторы PCSK9 являются многообещающими терапевтическими средствами для лечения людей с непереносимостью статинов или в качестве способа обхода частого приема статинов для более высокого снижения концентрации ЛПНП. [80] [81]

Обзор, опубликованный в 2015 году, пришел к выводу, что эти агенты при использовании у пациентов с высокими концентрациями частиц ЛПНП (таким образом, со значительно повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний), по-видимому, безопасны и эффективны для снижения смертности от всех причин, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и сердечных приступов . [82] Однако обзор 2020 года пришел к выводу, что, хотя лечение ингибиторами PCSK9 дает дополнительные преимущества, помимо максимально переносимой терапии статинами у лиц из группы высокого риска, [83] Использование ингибитора PCSK9, вероятно, практически не приводит к изменению смертности. [84]

Regeneron Pharmaceuticals (в сотрудничестве с Sanofi ) стала первой компанией, выпустившей на рынок ингибитор PCSK9, а конкурент Amgen вышел на рынок немного позже. Цены были очень высокими, что препятствовало внедрению. [15] Препараты одобрены FDA для лечения гиперхолестеринемии, в частности генетического состояния, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии , которая вызывает высокий уровень холестерина и сердечные приступы в молодом возрасте. [20] Позднее эти препараты были одобрены FDA для снижения сердечно-сосудистых событий, включая снижение смертности от всех причин. [85]

В метаанализе, включавшем данные 3 рандомизированных контролируемых исследований, раннее начало применения ингибиторов PCSK9 в течение 72 часов после острого коронарного события вместе с высокими дозами статинов было связано с более быстрым снижением уровня холестерина через 4 недели после сердечного события, что приводило к более быстрому снижению уровня холестерина через 4 недели после сердечного события. значительное сокращение повторной госпитализации после острого сердечного приступа. [86]

Предупреждение

[ редактировать ]

Предупреждение FDA в марте 2014 года о возможных побочных эффектах ингибирования PCSK9 на когнитивную функцию вызвало обеспокоенность, поскольку FDA попросило компании включить нейрокогнитивные тесты в свои фазы III . клинические испытания [87]

Моноклональные антитела

[ редактировать ]

По состоянию на 2014 год ряд моноклональных антител , которые связываются с PCSK9 и ингибируют его вблизи каталитического домена, проходили клинические испытания. . К ним относятся эволокумаб ( Amgen ), бокоцизумаб ( Pfizer ) и алирокумаб ( Sanofi / Regeneron Pharmaceuticals ). [73] По состоянию на июль 2015 г. Согласно сообщению информационного агентства Medscape, ЕС одобрил эти препараты, включая Эволокумаб/Амген. Метаанализ . 24 клинических исследований показал, что моноклональные антитела против PCSK9 могут снизить уровень холестерина, сердечные события и смертность от всех причин [82] В самых последних рекомендациях по контролю уровня холестерина, разработанных Американской кардиологической ассоциацией и Американским колледжем кардиологов, теперь представлены рекомендации о том, когда следует рассматривать ингибиторы PCSK9, особенно уделяя особое внимание случаям, когда максимально переносимые статин и эзетимиб не могут достичь целевого снижения ЛПНП. [88]

Возможным побочным эффектом моноклонального антитела может быть раздражение в месте инъекции. Перед инфузиями участники получали пероральные кортикостероиды, блокаторы гистаминовых рецепторов и ацетаминофен, чтобы снизить риск реакций, связанных с инфузией, которые сами по себе могут вызвать ряд побочных эффектов. [89]

Пептидные имитаторы

[ редактировать ]

Для ингибирования PCSK9 были разработаны пептиды, имитирующие домен EGFA LDLR, который связывается с PCSK9. [90]

Замалчивание генов

[ редактировать ]

PCSK9 Антисмысловой олигонуклеотид увеличивает экспрессию LDLR и снижает уровень общего холестерина в крови у мышей. [91] Запертая нуклеиновая кислота снижает уровень мРНК PCSK9 у мышей. [92] [93] Первоначальные клинические испытания показали положительные результаты ALN-PCS, действующего посредством РНК-интерференции . [78] [94] [95]

В 2021 году ученые продемонстрировали, что редактирование гена CRISPR может снизить уровень холестерина ЛПНП в крови in vivo у обезьян Macaca fascularis на несколько месяцев на 60% за счет нокдауна PCSK9 в печени. [96] [97]

В 2023 году клинические испытания показали, что VERVE-101 генная терапия , которая работает посредством редактирования генов CRISPR , может снизить уровень холестерина ЛПНП на целых 55% у людей-добровольцев с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией . [98] [99]

Вакцинация

[ редактировать ]

Вакцина, нацеленная на PCSK9, была разработана для лечения высоких концентраций частиц ЛПНП. В вакцине используется VLP ( вирусоподобная частица ) в качестве иммуногенного носителя антигенного пептида PCSK9. VLP состоят из внешней оболочки вирусной частицы, но не имеют вирусного генома и не способны реплицироваться; они могут вызывать иммунные реакции, не вызывая инфекции. У мышей и макак, вакцинированных VLP бактериофагов, демонстрирующих пептиды, полученные из PCSK9, вырабатывались IgG антитела с высоким титром , которые связывались с циркулирующим PCSK9. Вакцинация была связана со значительным снижением общего холестерина, свободного холестерина, фосфолипидов и триглицеридов. [100]

Природные ингибиторы

[ редактировать ]

Растительный алкалоид берберин ингибирует транскрипцию гена PCSK9 в иммортализованных гепатоцитах человека in vitro. [101] и снижает уровень PCSK9 в сыворотке мышей и хомяков in vivo . [102] Было высказано предположение [102] что это действие способствует способности берберина снижать уровень холестерина в сыворотке. [103] Аннексин А2 , эндогенный белок, является естественным ингибитором активности PCSK9. [104]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000169174 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000044254 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с Сейда Н.Г., Бенжаннет С., Уикхэм Л., Марцинкевич Дж., Жасмин С.Б., Стифани С. и др. (февраль 2003 г.). «Секреторная пропротеинконвертаза, регулируемая нейрональным апоптозом конвертаза 1 (NARC-1): регенерация печени и дифференцировка нейронов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (3): 928–933. Бибкод : 2003PNAS..100..928S . дои : 10.1073/pnas.0335507100 . ПМК   298703 . ПМИД   12552133 .
  6. ^ Чжан Л., Сун К., Чжу М., Ши Дж., Чжан Х., Сюй Л., Чэнь Ю. (август 2016 г.). «Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) в липидном обмене, атеросклерозе и ишемическом инсульте». Международный журнал неврологии . 126 (8): 675–680. дои : 10.3109/00207454.2015.1057636 . ПМИД   26040332 . S2CID   40377207 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Лагасе Т.А. (октябрь 2014 г.). «Деградация PCSK9 и LDLR: регуляторные механизмы в кровообращении и в клетках» . Современное мнение в липидологии . 25 (5): 387–393. дои : 10.1097/MOL.0000000000000114 . ПМК   4166010 . ПМИД   25110901 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Мега Дж.Л., Ститциел Н.О., Смит Дж.Г., Чесман Д.И., Колфилд М. , Девлин Дж.Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ исследований первичной и вторичной профилактики» . Ланцет . 385 (9984): 2264–2271. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . ПМЦ   4608367 . ПМИД   25748612 .
  9. ^ «BioGPS – ваша генная портальная система» . biogps.org . Проверено 19 августа 2016 г.
  10. ^ Вайнрайх М., Фришман В.Х. (2014). «Антигиперлипидемическая терапия, нацеленная на PCSK9». Кардиология в обзоре . 22 (3): 140–146. doi : 10.1097/CRD.0000000000000014 . ПМИД   24407047 . S2CID   2201087 .
  11. ^ Ламберт Дж., Сьюке Б., Чоке Б., Кастелен Дж.Дж., Ховинг Г.К. (декабрь 2012 г.). «Десятилетие PCSK9» . Журнал исследований липидов . 53 (12): 2515–2524. doi : 10.1194/jlr.R026658 . ПМК   3494258 . ПМИД   22811413 .
  12. ^ Gearing ME (18 мая 2015 г.). «Потенциальное новое оружие против болезней сердца: ингибиторы PCSK9» . Наука в новостях (сообщение в блоге). Гарвардский университет.
  13. ^ Джозеф Л., Робинсон Дж.Г. (2015). «Ингибирование пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) и будущее терапии, снижающей уровень липидов». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 58 (1): 19–31. дои : 10.1016/j.pcad.2015.04.004 . ПМИД   25936907 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с Хлаткий М.А., Кази Д.С. (ноябрь 2017 г.). «Ингибиторы PCSK9: экономика и политика» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 70 (21): 2677–2687. дои : 10.1016/j.jacc.2017.10.001 . ПМИД   29169476 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с Колата Г (2 октября 2018 г.). «Эти средства, снижающие уровень холестерина, могут спасти жизни. Так почему же их не получают пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями?» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 21 мая 2023 г.
  16. ^ Баум С.Дж., Тот П.П., Андерберг Дж.А., Джеллингер П., Росс Дж., Уилемон К. (апрель 2017 г.). «Барьеры доступа к ингибиторам PCSK9: проблемы и рекомендации: улучшение процесса доступа для пациентов, врачей и плательщиков» . Клиническая кардиология . 40 (4): 243–254. дои : 10.1002/clc.22713 . ПМЦ   5412679 . ПМИД   28328015 .
  17. ^ Навар А.М., Тейлор Б., Малдер Х., Фиевиц Е., Монда К.Л., Фиевиц А. и др. (ноябрь 2017 г.). «Связь предварительного разрешения и личных затрат с доступом пациентов к терапии ингибиторами PCSK9» . JAMA Кардиология (оригинальное исследование). 2 (11): 1217–1225. дои : 10.1001/jamacardio.2017.3451 . ПМК   5963012 . ПМИД   28973087 .
  18. ^ Лю А (11 февраля 2019 г.). «Соревнование по снижению цен на PCSK9 продолжается, поскольку Regeneron и Sanofi сокращают долю Praluent в списке на 60%» . Жесткая Фарма . Квестекс . Проверено 18 мая 2019 г.
  19. ^ Перейти обратно: а б с д Зал СС (апрель 2013 г.). «Генетика: ген редкого действия» . Природа . 496 (7444): 152–155. Бибкод : 2013Natur.496..152H . дои : 10.1038/496152а . ПМИД   23579660 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Сийбрандс Э.Дж., Вестендорп Р.Г., Дефеше Дж.К., де Мейер П.Х., Смелт А.Х., Кастелеин Дж.Дж. (апрель 2001 г.). «Смертность в течение двух столетий в крупных родословных с семейной гиперхолестеринемией: исследование смертности генеалогического древа» . БМЖ . 322 (7293): 1019–1023. дои : 10.1136/bmj.322.7293.1019 . ПМК   31037 . ПМИД   11325764 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с Абифадель М., Варрет М., Рабес Ж.П., Аллард Д., Угеррам К., Девиллерс М. и др. (июнь 2003 г.). «Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию». Природная генетика . 34 (2): 154–156. дои : 10.1038/ng1161 . ПМИД   12730697 . S2CID   19462210 .
  22. ^ Параг Х. Джоши, Сет С. Мартин и Роджер С. Блюменталь, « Увлекательная история ингибирования PCSK9: идеи и перспективы ACC », Cardiology Today , май 2014 г. Проверено 5 октября 2018 г.
  23. ^ Абифадель М., Эльбитар С., Эль Хури П., Галеб Ю., Чемали М., Муссалли М.Л. и др. (сентябрь 2014 г.). «Жизнь в приключении PCSK9: от идентификации нового гена семейной гиперхолестеринемии к потенциальному новому классу антихолестериновых препаратов». Текущие отчеты об атеросклерозе . 16 (9): 439. doi : 10.1007/s11883-014-0439-8 . ПМИД   25052769 . S2CID   207325099 – через SpringerLink.
  24. ^ «FDA одобрило препарат Пралуэнт для лечения некоторых пациентов с высоким уровнем холестерина» (пресс-релиз). FDA США . 24 июля 2015 года. Архивировано из оригинала 26 июля 2015 года . Проверено 26 июля 2015 г.
  25. ^ «Ген PCSK9» . МедлайнПлюс . Бетесда, Мэриленд: Национальная медицинская библиотека (США). 1 января 2020 г.
  26. ^ «Пропротеинконвертаза PCSK9 субтилизин/кексин типа 9 [Homo sapiens (человек)]» . Джин . НКБИ . 15 мая 2023 г. Геномный контекст . Проверено 20 мая 2023 г.
  27. ^ Перейти обратно: а б «PCSK9 - предшественник пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 - Homo sapiens (человек)» . ЮниПрот . 3 мая 2023 г. Проверено 20 мая 2023 г.
  28. ^ Каннингем Д., Дэнли Д.Э., Геохеган К.Ф., Гриффор М.К., Хокинс Дж.Л., Субаши Т.А. и др. (май 2007 г.). «Структурные и биофизические исследования PCSK9 и его мутантов, связанных с семейной гиперхолестеринемией». Структурная и молекулярная биология природы . 14 (5): 413–419. дои : 10.1038/nsmb1235 . ПМИД   17435765 . S2CID   37890299 .
  29. ^ Перейти обратно: а б с д Ду Ф, Хуэй Ю, Чжан М, Линтон МФ, Фацио С, Фань Д (декабрь 2011 г.). «Новое взаимодействие доменов регулирует секрецию белка пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)» . Журнал биологической химии . 286 (50): 43054–43061. дои : 10.1074/jbc.M111.273474 . ПМК   3234880 . ПМИД   22027821 .
  30. ^ Ло Сурдо П., Боттомли М.Дж., Кальцетта А., Сеттембре ЕС, Чирилло А., Пандит С. и др. (декабрь 2011 г.). «Механистические последствия деградации рецептора ЛПНП из структуры PCSK9 / LDLR при нейтральном pH» . Отчеты ЭМБО . 12 (12): 13.00–13.05. дои : 10.1038/embor.2011.205 . ПМЦ   3245695 . ПМИД   22081141 .
  31. ^ Пайпер Д.Э., Джексон С., Лю К., Романов В.Г., Шеттерли С., Тибо С.Т. и др. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура PCSK9: регулятор уровня холестерина ЛПНП в плазме» . Структура . 15 (5): 545–552. дои : 10.1016/j.str.2007.04.004 . ПМИД   17502100 .
  32. ^ Боттомли М.Дж., Чирилло А., Орсатти Л., Руджери Л., Фишер Т.С., Санторо Дж.К. и др. (январь 2009 г.). «Структурная и биохимическая характеристика комплекса PCSK9-EGF (AB) дикого типа и мутантов с естественной семейной гиперхолестеринемией» . Журнал биологической химии . 284 (2): 1313–1323. дои : 10.1074/jbc.M808363200 . hdl : 2434/634756 . ПМИД   19001363 . S2CID   25776087 .
  33. ^ Квон Х.Дж., Лагас Т.А., МакНатт М.К., Хортон Дж.Д., Дайзенхофер Дж. (февраль 2008 г.). «Молекулярная основа распознавания рецептора ЛПНП с помощью PCSK9» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 1820–1825. Бибкод : 2008PNAS..105.1820K . дои : 10.1073/pnas.0712064105 . ПМЦ   2538846 . ПМИД   18250299 .
  34. ^ Нората Г.Д., Тиболла Г., Катапано А.Л. (1 января 2014 г.). «Нацеливание на PCSK9 при гиперхолестеринемии» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 54 : 273–293. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011613-140025 . ПМИД   24160703 .
  35. ^ Густавсен С., Кьолби М., Найгаард М., Маттайзен М., Лундхеде Дж., Буттеншен Х. и др. (февраль 2014 г.). «Ген риска гиперхолестеринемии SORT1 облегчает секрецию PCSK9» . Клеточный метаболизм . 19 (2): 310–318. дои : 10.1016/j.cmet.2013.12.006 . ПМИД   24506872 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Шульц Р., Шлютер К.Д., Лауфс У (март 2015 г.). «Молекулярная и клеточная функция пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)» . Фундаментальные исследования в кардиологии . 110 (2): 4. дои : 10.1007/s00395-015-0463-z . ПМЦ   4298671 . ПМИД   25600226 .
  37. ^ Кариу Б., Ланги С., Ле Брас М., Бортолотти М., Ле К.А., Онитаз Ф. и др. (январь 2013 г.). «Концентрация PCSK9 в плазме во время перорального приема жиров и после кратковременной диеты с высоким содержанием жиров, жиров, белков и фруктозы» . Питание и обмен веществ . 10 (1): 4. дои : 10.1186/1743-7075-10-4 . ПМЦ   3548771 . ПМИД   23298392 .
  38. ^ Лакоски С.Г., Лагас Т.А., Коэн Дж.К., Хортон Дж.Д., Хоббс Х.Х. (июль 2009 г.). «Генетические и метаболические детерминанты уровня PCSK9 в плазме» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (7): 2537–2543. дои : 10.1210/jc.2009-0141 . ПМК   2708952 . ПМИД   19351729 .
  39. ^ Баас А., Дубук Г., Трембле М., Делвин Э.Э., О'Локлин Дж., Леви Э. и др. (сентябрь 2009 г.). «PCSK9 в плазме связан с возрастом, полом и множеством метаболических маркеров в популяционной выборке детей и подростков» . Клиническая химия . 55 (9): 1637–1645. дои : 10.1373/clinchem.2009.126987 . ПМИД   19628659 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Чжан Д.В., Лагас Т.А., Гарути Р., Чжао З., Макдональд М., Хортон Дж.Д. и др. (июнь 2007 г.). «Связывание пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 с повтором А, подобным эпидермальному фактору роста, рецептора липопротеина низкой плотности уменьшает рециркуляцию рецептора и увеличивает деградацию» . Журнал биологической химии . 282 (25): 18602–18612. дои : 10.1074/jbc.M702027200 . ПМИД   17452316 .
  41. ^ «Развивающаяся роль модуляции PCSK9 в регуляции холестерина ЛПНП» . Архивировано из оригинала 18 мая 2015 года . Проверено 13 мая 2015 г.
  42. ^ Бержерон Н., Фан Б.А., Дин Ю., Фонг А., Краусс Р.М. (октябрь 2015 г.). «Ингибирование пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9: новый терапевтический механизм снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний» . Тираж . 132 (17): 1648–1666. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016080 . ПМИД   26503748 .
  43. ^ Ле Мэй С., Куримат С., Ланги С., Шетиво М., Жарри А., Комера С. и др. (май 2009 г.). «Нулевые мыши типа пропротеинконвертаза субтилизин-кексин защищены от постпрандиальной триглицеридемии» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 29 (5): 684–690. дои : 10.1161/ATVBAHA.108.181586 . ПМИД   19265033 .
  44. ^ Рашид С., Тавори Х., Браун П.Е., Линтон М.Ф., Хе Дж., Джунциони И., Фацио С. (июль 2014 г.). «Пропротеинконвертаза субтилизин-кексин типа 9 способствует перепроизводству в кишечнике богатых триглицеридами липопротеинов аполипопротеина B посредством как зависимых, так и независимых от рецепторов липопротеинов низкой плотности механизмов» . Тираж . 130 (5): 431–441. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006720 . ПМЦ   4115295 . ПМИД   25070550 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с д Мерлеев А, Цзи-Сюй А, Тусси А, Цой Л.С., Ле С.Т., Люксарди Г. и др. (август 2022 г.). «Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 представляет собой локус предрасположенности к псориазу, который отрицательно связан с IL36G» . JCI-инсайт . 7 (16): e141193. doi : 10.1172/jci.insight.141193 . ПМЦ   9462487 . ПМИД   35862195 .
  46. ^ Мерлеев А.А., Ле С.Т., Алексанян С., Тусси А., Се Ю, Марусина А.И. и др. (август 2022 г.). «Биогеографические и специфические для заболевания изменения в составе эпидермальных липидов и одноклеточный анализ акральных кератиноцитов» . JCI-инсайт . 7 (16): e159762. doi : 10.1172/jci.insight.159762 . ПМЦ   9462509 . ПМИД   35900871 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Элиас П.М. (июнь 1983 г.). «Эпидермальные липиды, барьерная функция и шелушение» . Журнал исследовательской дерматологии . 80 (Приложение): 44–49 с. дои : 10.1038/jid.1983.12 . ПМИД   6189923 .
  48. ^ Чжан Д.В., Гарути Р., Тан В.Дж., Коэн Дж.К., Хоббс Х.Х. (сентябрь 2008 г.). «Структурные требования к PCSK9-опосредованной деградации рецептора липопротеинов низкой плотности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (35): 13045–13050. Бибкод : 2008PNAS..10513045Z . дои : 10.1073/pnas.0806312105 . ПМК   2526098 . ПМИД   18753623 .
  49. ^ Поллак А (5 ноября 2012 г.). «Новые лекарства от липидов положили начало гонке» . Нью-Йорк Таймс .
  50. ^ «Ген Энтреза: пропротеинконвертаза PCSK9 субтилизин/кексин типа 9» .
  51. ^ Дубюк Г., Чемберланд А., Вассеф Х., Давиньон Дж., Сейда Н.Г., Бернье Л., Прат А. (август 2004 г.). «Статины активируют PCSK9, ген, кодирующий пропротеинконвертазу, регулируемую нейрональным апоптозом конвертазу-1, участвующую в семейной гиперхолестеринемии» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 24 (8): 1454–1459. дои : 10.1161/01.ATV.0000134621.14315.43 . ПМИД   15178557 .
  52. ^ О'Коннелл EM, Лохофф FW (2020). «Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) в мозге и значимость для нервно-психических расстройств» . Границы в неврологии . 14 : 609. дои : 10.3389/fnins.2020.00609 . ПМЦ   7303295 . ПМИД   32595449 .
  53. ^ Перейти обратно: а б с д Нората Г.Д., Тавори Х., Пирилло А., Фацио С., Катапано А.Л. (октябрь 2016 г.). «Биология пропротеинконвертазы субтилизина кексина 9: помимо снижения холестерина липопротеинов низкой плотности» . Сердечно-сосудистые исследования . 112 (1): 429–442. дои : 10.1093/cvr/cvw194 . ПМК   5031950 . ПМИД   27496869 .
  54. ^ Ферри Н., Тиболла Г., Пирилло А., Чиполлоне Ф., Меццетти А., Пасиа С. и др. (февраль 2012 г.). «Пропротеинконвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9), секретируемая культивируемыми гладкомышечными клетками, снижает уровни LDLR в макрофагах». Атеросклероз . 220 (2): 381–386. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2011.11.026 . ПМИД   22176652 .
  55. ^ Ву С.И., Тан Чж., Цзян Л., Ли С.Ф., Цзян З.С., Лю Л.С. (январь 2012 г.). «МиРНК PCSK9 ингибирует апоптоз HUVEC, индуцированный ox-LDL, через путь Bcl/Bax-caspase9-caspase3». Молекулярная и клеточная биохимия . 359 (1–2): 347–358. дои : 10.1007/s11010-011-1028-6 . ПМИД   21847580 . S2CID   8017156 .
  56. ^ Джунциони И., Тавори Х., Коваррубиас Р., Майор А.С., Дин Л., Чжан Ю. и др. (январь 2016 г.). «Локальные эффекты человеческого PCSK9 на атеросклеротическое поражение» . Журнал патологии . 238 (1): 52–62. дои : 10.1002/путь.4630 . ПМК   5346023 . ПМИД   26333678 .
  57. ^ Перейти обратно: а б с Коэн Дж.К., Бурвинкл Э., Мосли Т.Х., Хоббс Х.Х. (март 2006 г.). «Вариации последовательности PCSK9, низкий уровень ЛПНП и защита от ишемической болезни сердца» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (12): 1264–1272. doi : 10.1056/NEJMoa054013 . ПМИД   16554528 .
  58. ^ Гроувс С., Шетти С., Стрэндж Р.К., Уолдрон Дж., Рамачандран С. (апрель 2017 г.). «Исследование на пациентах с высоким риском, получавших максимальное предварительное лечение, для определения потенциального использования ингибиторов PCSK9 при различных пороговых уровнях общего холестерина и холестерина ЛПНП» (PDF) . Последипломный медицинский журнал . 93 (1098): 205–208. doi : 10.1136/postgradmedj-2016-134062 . ПМИД   27531965 . S2CID   22438076 .
  59. ^ Робинсон Дж. Г. (август 2016 г.). «Нонастатины и ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9): роль в несемейной гиперхолестеринемии». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 59 (2): 165–171. дои : 10.1016/j.pcad.2016.07.011 . ПМИД   27498088 .
  60. ^ Розенсон Р.С., Джейкобсон Т.А., Прейсс Д., Джеджос С.С., Дент Р., Бриджес И., Миллер М. (октябрь 2016 г.). «Ошибка: эффективность и безопасность ингибитора PCSK9 эволокумаба у пациентов со смешанной гиперлипидемией» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 30 (5): 537. doi : 10.1007/s10557-016-6684-z . ПМЦ   6828239 . ПМИД   27497929 .
  61. ^ Пэн В., Цян Ф., Пэн В., Цянь З., Кэ З., И Л. и др. (ноябрь 2016 г.). «Терапевтическая эффективность моноклональных антител PCSK9 у пациентов, не реагирующих на статины, с гиперхолестеринемией и дислипидемией: систематический обзор и метаанализ». Международный журнал кардиологии . 222 : 119–129. дои : 10.1016/j.ijcard.2016.07.239 . ПМИД   27494723 .
  62. ^ Урбан Д., Пёсс Дж., Бём М., Лауфс У. (октябрь 2013 г.). «Нацеливание на пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 для лечения дислипидемии и атеросклероза» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 62 (16): 1401–1408. дои : 10.1016/j.jacc.2013.07.056 . ПМИД   23973703 .
  63. ^ Нората Г.Д., Тиболла Г., Катапано А.Л. (август 2014 г.). «Ингибирование PCSK9 для лечения гиперхолестеринемии: перспективы и новые проблемы». Сосудистая фармакология . 62 (2): 103–111. дои : 10.1016/j.vph.2014.05.011 . ПМИД   24924410 .
  64. ^ Коэн Дж., Перцемлидис А., Котовски И.К., Грэм Р., Гарсия С.К., Хоббс Х.Х. (февраль 2005 г.). «Низкий уровень холестерина ЛПНП у лиц африканского происхождения в результате частых нонсенс-мутаций PCSK9». Природная генетика . 37 (2): 161–165. дои : 10.1038/ng1509 . ПМИД   15654334 . S2CID   35526497 .
  65. ^ Катиресан С. (май 2008 г.). «Миссенс-вариант PCSK9, связанный со снижением риска раннего инфаркта миокарда» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2299–2300. дои : 10.1056/NEJMc0707445 . ПМИД   18499582 .
  66. ^ Ридкер П.М., Прадхан А., Макфадьен Дж.Г., Либби П., Глинн Р.Дж. (август 2012 г.). «Польза для сердечно-сосудистой системы и риск диабета при терапии статинами в целях первичной профилактики: анализ исследования JUPITER» . Ланцет . 380 (9841): 565–571. дои : 10.1016/S0140-6736(12)61190-8 . ПМЦ   3774022 . ПМИД   22883507 .
  67. ^ Бергер Дж. М., Вайан Н., Ле Мэй С., Кальдерон С., Брежон Дж., Приер X и др. (март 2015 г.). «Дефицит PCSK9 не изменяет артериальное давление и баланс натрия в мышиных моделях гипертонии». Атеросклероз . 239 (1): 252–259. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.012 . ПМИД   25621930 .
  68. ^ Шаротри В., Коллиер Д.М., Олсон Д.Р., Чжоу Р., Снайдер П.М. (июнь 2012 г.). «Регуляция трафика эпителиальных натриевых каналов с помощью пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9)» . Журнал биологической химии . 287 (23): 19266–19274. дои : 10.1074/jbc.M112.363382 . ПМК   3365958 . ПМИД   22493497 .
  69. ^ Магнаско Л., Сепулькри С., Антонелло Р.М., Ди Белла С., Лабате Л., Луццати Р. и др. (2022). «Роль PCSK9 в инфекционных заболеваниях». Современная медицинская химия 29 (6): 1000–1015. дои : 10.2174/0929867328666210714160343 . hdl : 11368/2998545 . ПМИД   34269657 . S2CID   235959945 .
  70. ^ Нората Г.Д., Пирилло А., Аммирати Э., Катапано А.Л. (январь 2012 г.). «Новая роль липопротеинов высокой плотности как игрока в иммунной системе». Атеросклероз . 220 (1): 11–21. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.045 . ПМИД   21783193 .
  71. ^ Дидрих Г. (сентябрь 2006 г.). «Как вирус гепатита С проникает в клетки?» . Журнал ФЭБС . 273 (17): 3871–3885. дои : 10.1111/j.1742-4658.2006.05379.x . ПМИД   16934030 . S2CID   28432320 .
  72. ^ Чен Ю.К., Траутт Дж.С., Конрад Р.Дж. (май 2014 г.). «PCSK9 присутствует в спинномозговой жидкости человека и поддерживается в удивительно постоянных концентрациях в течение дня». Липиды . 49 (5): 445–455. дои : 10.1007/s11745-014-3895-6 . ПМИД   24659111 . S2CID   4052058 .
  73. ^ Перейти обратно: а б с Ламберт Дж., Сьюке Б., Чоке Б., Кастелен Дж.Дж., Ховинг Г.К. (декабрь 2012 г.). «Десятилетие PCSK9» . Журнал исследований липидов . 53 (12): 2515–2524. doi : 10.1194/jlr.R026658 . ПМК   3494258 . ПМИД   22811413 .
  74. ^ Лопес Д. (2008). «Ингибирование PCSK9 как новая стратегия лечения гиперхолестеринемии». Новости и перспективы наркотиков . 21 (6): 323–330. дои : 10.1358/dnp.2008.21.6.1246795 . ПМИД   18836590 .
  75. ^ Стейнберг Д., Вицтум Дж.Л. (июнь 2009 г.). «Ингибирование PCSK9: мощное оружие для достижения идеального уровня холестерина ЛПНП» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (24): 9546–9547. Бибкод : 2009PNAS..106.9546S . дои : 10.1073/pnas.0904560106 . ПМК   2701045 . ПМИД   19506257 .
  76. ^ Майер Г., Пуарье С., Сейда Н.Г. (ноябрь 2008 г.). «Аннексин А2 представляет собой C-концевой PCSK9-связывающий белок, который регулирует уровни эндогенных рецепторов липопротеинов низкой плотности» . Журнал биологической химии . 283 (46): 31791–31801. дои : 10.1074/jbc.M805971200 . ПМИД   18799458 .
  77. ^ «Bristol-Myers Squibb выбирает препарат Isis, нацеленный на PCSK9, в качестве кандидата на разработку для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» . Пресс-релиз . Свирепая биотехнология. 08 апреля 2008 г. Проверено 18 сентября 2010 г.
  78. ^ Перейти обратно: а б Фицджеральд К., Уайт С., Бородовский А., Бетанкур Б.Р., Страс А., Клаузен В. и др. (январь 2017 г.). «Высокостойкий терапевтический ингибитор RNAi PCSK9» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (1): 41–51. дои : 10.1056/NEJMoa1609243 . ПМЦ   5778873 . ПМИД   27959715 .
  79. ^ Шеридан С. (декабрь 2013 г.). «Данные фазы 3 по ингибитору PCSK9 просто потрясающие». Природная биотехнология . 31 (12): 1057–1058. дои : 10.1038/nbt1213-1057 . ПМИД   24316621 . S2CID   34214247 .
  80. ^ Штейн Э.А., Раал Ф.Дж. (декабрь 2014 г.). «Новые методы лечения снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности». Клиники эндокринологии и обмена веществ Северной Америки . 43 (4): 1007–1033. дои : 10.1016/j.ecl.2014.08.008 . ПМИД   25432394 .
  81. ^ Фогель Р.А. (июнь 2012 г.). «Ингибирование PCSK9: следующий статин?» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 59 (25): 2354–2355. дои : 10.1016/j.jacc.2012.03.011 . ПМИД   22465426 .
  82. ^ Перейти обратно: а б Наварезе Е.П., Колодзейчак М., Шульце В., Гурбель П.А., Тантри У., Лин Ю. и др. (июль 2015 г.). «Эффекты антител к пропротеинконвертазе субтилизин/кексин типа 9 у взрослых с гиперхолестеринемией: систематический обзор и метаанализ». Анналы внутренней медицины . 163 (1): 40–51. дои : 10.7326/M14-2957 . ПМИД   25915661 . S2CID   207538324 .
  83. ^ Дурайрадж А., Сабатес А., Ньевес Дж., Мораес Б., Баум С. (август 2017 г.). «Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и ее ингибиторы: обзор физиологии, биологии и клинических данных». Современные варианты лечения в сердечно-сосудистой медицине . 19 (8): 58. дои : 10.1007/s11936-017-0556-0 . ПМИД   28639183 . S2CID   25301414 .
  84. ^ Шмидт А.Ф., Картер Дж.Л., Пирс Л.С., Уилкинс Дж.Т., Оверингтон Дж.П., Хингорани А.Д., Касас Дж.П. (октябрь 2020 г.). «Моноклональные антитела PCSK9 для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (12): CD011748. дои : 10.1002/14651858.CD011748.pub3 . ПМК   8094613 . PMID   33078867 .
  85. ^ Вендлинг П. (30 апреля 2019 г.). «FDA расширяет показания для PCSK9 Алирокумаба (Пралуэнт)» . Медскейп .
  86. ^ Нагендра Л., Махаджан К., Гупта Г., Дутта Д. (сентябрь 2023 г.). «Влияние раннего начала применения ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 у пациентов с острым коронарным синдромом: метаанализ систематического обзора» . Индийское Сердце Дж . 75 (6): 416–422. дои : 10.1016/j.ihj.2023.09.005 . ПМЦ   10774595 . ПМИД   37777180 .
  87. ^ Кэрролл Дж. (7 марта 2014 г.). «Акции Regeneron, Sanofi и Amgen страдают из-за беспокойства FDA по поводу класса PCSK9» . Жестокая биотехнология .
  88. ^ Аленгат Ф.Дж., Дэвис А.М. (февраль 2019 г.). «Управление холестерином в крови» . ДЖАМА . 321 (8): 800–801. дои : 10.1001/jama.2019.0015 . ПМК   6679800 . ПМИД   30715135 .
  89. ^ Фицджеральд К., Франк-Каменецкий М., Шульга-Морская С., Либов А., Бетанкур Б.Р., Сазерленд Дж.Э. и др. (январь 2014 г.). «Влияние препарата РНК-интерференции на синтез пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и концентрацию холестерина ЛПНП в сыворотке у здоровых добровольцев: рандомизированное, одинарное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1» . Ланцет . 383 (9911): 60–68. дои : 10.1016/S0140-6736(13)61914-5 . ПМЦ   4387547 . ПМИД   24094767 .
  90. ^ Шан Л., Панг Л., Чжан Р., Мурголо Н. Дж., Лан Х., Хедрик Дж. А. (октябрь 2008 г.). «PCSK9 связывается с несколькими рецепторами и может быть функционально ингибирован пептидом EGF-A». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 375 (1): 69–73. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.07.106 . ПМИД   18675252 .
  91. ^ Грэм М.Дж., Лемонидис К.М., Уиппл С.П., Субраманиам А., Мония Б.П., Крук С.Т., Крук Р.М. (апрель 2007 г.). «Антисмысловое ингибирование пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 снижает уровень ЛПНП в сыворотке крови у мышей с гиперлипидемией» . Журнал исследований липидов . 48 (4): 763–767. doi : 10.1194/jlr.C600025-JLR200 . ПМИД   17242417 .
  92. ^ Гупта Н., Фискер Н., Асселин М.К., Линдхольм М., Розенбом С., Орум Х. и др. (май 2010 г.). Деб С. (ред.). «Запертый антисмысловой олигонуклеотид нуклеиновой кислоты (LNA) подавляет PCSK9 и усиливает экспрессию LDLR in vitro и in vivo» . ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10682. Бибкод : 2010PLoSO...510682G . дои : 10.1371/journal.pone.0010682 . ПМЦ   2871785 . ПМИД   20498851 .
  93. ^ Линдхольм М.В., Эльмен Дж., Фискер Н., Хансен Х.Ф., Перссон Р., Мёллер М.Р. и др. (февраль 2012 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды PCSK9 LNA вызывают устойчивое снижение уровня холестерина ЛПНП у приматов, кроме человека» . Молекулярная терапия . 20 (2): 376–381. дои : 10.1038/mt.2011.260 . ПМЦ   3277239 . ПМИД   22108858 .
  94. ^ «Alnylam сообщает о положительных предварительных клинических результатах ALN-PCS, терапевтического нацеливания РНКи на PCSK9 для лечения тяжелой гиперхолестеринемии» . Пресс-релиз . БизнесВайр. 04.01.2011. Архивировано из оригинала 21 февраля 2013 г. Проверено 4 января 2011 г.
  95. ^ Франк-Каменецкий М., Грефхорст А., Андерсон Н.Н., Рэйси Т.С., Брамладж Б., Акинк А. и др. (август 2008 г.). «Терапевтические РНКи, нацеленные на PCSK9, резко снижают уровень холестерина в плазме у грызунов и уровень холестерина ЛПНП у приматов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (33): 11915–11920. Бибкод : 2008PNAS..10511915F . дои : 10.1073/pnas.0805434105 . ПМК   2575310 . ПМИД   18695239 .
  96. ^ «Ученые взломали гены обезьян, чтобы исправить уровень холестерина» . Футуризм . Проверено 13 июня 2021 г.
  97. ^ Мусунуру К., Чедвик А.С., Мизогути Т., Гарсия С.П., ДеНизио Дж.Э., Рейсс К.В. и др. (май 2021 г.). «Редактирование базы PCSK9 с помощью CRISPR in vivo надолго снижает уровень холестерина у приматов». Природа . 593 (7859): 429–434. Бибкод : 2021Natur.593..429M . дои : 10.1038/s41586-021-03534-y . ПМИД   34012082 . S2CID   234790939 .
  98. ^ «Показано, что редактирование генов CRISPR навсегда снижает высокий уровень холестерина» . Арс Техника . 15 ноября 2023 г. Проверено 15 ноября 2023 г.
  99. ^ «VERVE-101: терапия редактирования генов на основе CRISPR демонстрирует многообещающие результаты в снижении уровней LDL-C и PCSK9 у пациентов с HeFH» . Американский колледж кардиологии .
  100. ^ Кросси Э., Амар М.Дж., Сэмпсон М., Пибоди Дж., Шиллер Дж.Т., Чакериан Б., Ремали А.Т. (октябрь 2015 г.). «Вакцина VLP, снижающая уровень холестерина и нацеленная на PCSK9» . Вакцина . 33 (43): 5747–5755. doi : 10.1016/j.vaccine.2015.09.044 . ПМЦ   4609631 . ПМИД   26413878 .
  101. ^ Ли Х, Донг Б, Пак СВ, Ли ХС, Чен В, Лю Дж (октябрь 2009 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов 1альфа играет решающую роль в транскрипции и регуляции гена PCSK9 с помощью природного гипохолестеринемического соединения берберина» . Журнал биологической химии . 284 (42): 28885–28895. дои : 10.1074/jbc.M109.052407 . ПМЦ   2781434 . ПМИД   19687008 .
  102. ^ Перейти обратно: а б Донг Б., Ли Х., Сингх А.Б., Цао А., Лю Дж. (февраль 2015 г.). «Ингибирование транскрипции PCSK9 берберином включает в себя подавление экспрессии белка HNF1α в печени посредством пути деградации убиквитин-протеасома» . Журнал биологической химии . 290 (7): 4047–4058. дои : 10.1074/jbc.M114.597229 . ПМК   4326815 . ПМИД   25540198 .
  103. ^ Донг Х, Чжао Ю, Чжао Л, Лу Ф (апрель 2013 г.). «Влияние берберина на липиды крови: системный обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Планта Медика . 79 (6): 437–446. дои : 10.1055/s-0032-1328321 . ПМИД   23512497 .
  104. ^ Сейда Н.Г., Пуарье С., Денис М., Паркер Р., Миао Б., Мапелли С. и др. (2012). «Аннексин А2 является естественным внепеченочным ингибитором деградации рецептора ЛПНП, индуцированной PCSK9» . ПЛОС ОДИН 7 (7): e41865. Бибкод : 2012PLoSO... 741865S дои : 10.1371/journal.pone.0041865 . ПМК   3407131 . ПМИД   22848640 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q8NBP7 (пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9) на PDBe-KB .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PCSK9&oldid=1228511496"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 056253bed61d51d4024053840f911270__1718114160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/05/70/056253bed61d51d4024053840f911270.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
PCSK9 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)