✖


Jump to content

Бессмысленная мутация

(Перенаправлено с бессмысленных мутаций )

В генетике нонсенс -мутация — это точечная мутация в последовательности ДНК белковому , которая приводит к образованию нонсенс-кодона или преждевременному стоп-кодону в транскрибируемой мРНК и приводит к усеченному, неполному и, возможно, нефункциональному продукту . [1] Нонсенс-мутации не всегда вредны; [2] Функциональный эффект нонсенс-мутации зависит от многих аспектов, таких как расположение стоп-кодона в кодирующей ДНК . [2] Например, эффект нонсенс-мутации зависит от близости нонсенс-мутации к исходному стоп-кодону и степени воздействия на функциональные субдомены белка. [3] Так как нонсенс-мутации приводят к преждевременному обрыву полипептидных цепей ; их также называют мутациями обрыва цепи. [4]

Миссенс-мутации отличаются от нонсенс-мутаций, поскольку они представляют собой точковые мутации , которые вызывают замену одного нуклеотида , вызывающую замену другой аминокислоты . Нонстоп-мутация также отличается от нонстоп-мутации , которая представляет собой точечную мутацию, удаляющую стоп-кодон. Около 10% пациентов, столкнувшихся с генетическими заболеваниями, имеют нонсенс-мутации. [5] Некоторые из заболеваний, которые могут вызывать эти мутации, включают мышечную дистрофию Дюшенна (МДД), муковисцидоз (МВ), [6] спинальная мышечная атрофия (СМА), рак , метаболические заболевания и неврологические расстройства. [5] [7] Частота нонсенс-мутаций варьируется от гена к гену и от ткани к ткани, но молчание генов происходит у каждого пациента с нонсенс-мутацией. [5]

Простой пример [ править ] 

    DNA: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'
Protein:      Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop

Приведенный выше пример начинается с 5'- последовательности ДНК , состоящей из 24 нуклеотидов (8 триплетных кодонов), и ее комплементарной цепи, показанной ниже. В следующем ряду выделена 5'- цепь мРНК , которая генерируется посредством транскрипции . Наконец, в последней строке показаны аминокислоты , которые транслируются с каждого соответствующего кодона , причем восьмой и последний кодон представляет собой стоп-кодон . Кодоны, соответствующие четвертой аминокислоте, аргинину , выделены, поскольку на следующем рисунке этого примера они претерпят нонсенс-мутацию. 

    DNA: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'
Protein:      Met Thr His Stop

Теперь предположим, что нонсенс-мутация была введена в четвертый кодон в 5'-последовательности ДНК (CGA), что привело к цитозина замене на тимин , что привело к образованию TGA в 5'-последовательности ДНК и ACT в комплементарной цепи. Поскольку ACT транскрибируется как UGA, он транслируется как стоп-кодон. Это приводит к тому, что оставшиеся кодоны мРНК не транслируются в белок, поскольку стоп-кодон преждевременно достигается во время трансляции. Это может привести к усеченному (то есть сокращенному) белковому продукту, который довольно часто лишен функциональности нормального немутантного белка. [1]

Возможные результаты ​ ​

Вредный [ править ]

Вредные исходы представляют собой большинство бессмысленных мутаций и являются наиболее частым исходом, наблюдаемым естественным путем. мутации снижают общую приспособленность и репродуктивный успех организма Вредные нонсенс - . [8] Например, нонсенс-мутация, происходящая в гене , кодирующем белок, может вызвать структурные или функциональные дефекты белка, которые нарушают клеточную биологию. В зависимости от значимости функций этого белка, это нарушение может оказаться пагубным для приспособленности и выживания этого организма. [8]

Нейтральный [ править ]

Когда нонсенс-мутация нейтральна, она не приносит ни пользы, ни вреда. Это происходит, когда последствия мутации незамечены. Другими словами, это означает, что мутация не влияет ни положительно, ни отрицательно на организм. Поскольку этот эффект незамечен, работ, описывающих подобные мутации, мало. Примером такого типа бессмысленной мутации является мутация, которая возникает непосредственно перед исходным стоп-кодоном данного белка. [8] Поскольку эта мутация произошла в такой непосредственной близости от конца белковой цепи, влияние этого изменения может быть не таким значительным. Это предполагает, что эта мутировавшая аминокислота не оказала большого влияния на общую структуру или функцию белка или организма в целом. Этот сценарий редок, но возможен. [8]

Выгодно [ править ]

Полезные нонсенс-мутации считаются редчайшим из возможных результатов нонсенс-мутаций. Полезные нонсенс-мутации повышают общую приспособленность и репродуктивный успех организма, в отличие от вредных мутаций. [2] [8] Поскольку бессмысленная мутация приводит к появлению преждевременного стоп-кодона в последовательности ДНК, крайне маловероятно, что этот сценарий действительно принесет пользу организму. [1] Примером этого может служить нонсенс-мутация, которая влияет на дисфункциональный белок, выделяющий токсины . Стоп-кодон, вызванный этой мутацией, помешает этому дисфункциональному белку правильно выполнять свою функцию. Прекращение работы этого белка в полную силу приводит к высвобождению меньшего количества токсинов и улучшению физической формы организма. Подобные ситуации с нонсенс-мутациями случаются гораздо реже, чем пагубные последствия. [8]

мутаций бессмысленных Подавление ​

На рисунке слева представлена ​​диаграмма нормальной трансляции, происходящей без мутации. Синие кружки — это уже транслированные пептиды, а серые кружки — пептиды, которые будут транслироваться следующими. В центре представлена ​​диаграмма нонсенс-мутации, при которой кодон UUG транслируется в стоп-кодон UAG. Стоп-кодон привлекает фактор высвобождения, прекращающий трансляцию. Справа представлена ​​диаграмма механизма подавления тРНК, при которой и кодон, и тРНК мутируют, что приводит к подавлению тРНК. Мутировавшая тРНК Tyr имеет антикодон AUC, который распознает стоп-кодон UAG, продолжая трансляцию белка. [9]

Нонсенс-опосредованный распад мРНК

Несмотря на ожидаемую тенденцию преждевременных терминирующих кодонов к образованию укороченных полипептидных продуктов, на самом деле образование укороченных белков происходит не часто in vivo . Многие организмы, включая человека и низшие виды, такие как дрожжи , используют нонсенс-опосредованный путь распада мРНК, который разрушает мРНК, содержащую нонсенс-мутации, прежде чем они смогут транслироваться в нефункциональные полипептиды.

Подавление тРНК

Поскольку нонсенс-мутации приводят к изменению мРНК с появлением преждевременного стоп-кодона, одним из способов подавления ущерба, наносимого конечной функции белка, является изменение тРНК, которая считывает мРНК. Эти тРНК называются супрессорными тРНК . Если стоп-кодоном является UAG, любая другая аминокислотная тРНК может быть заменена исходным антикодоном на AUC, поэтому вместо этого она будет распознавать кодон UAG. Это приведет к тому, что белок не будет усечен, но в нем все еще может содержаться измененная аминокислота. Эти мутации супрессорной тРНК возможны только в том случае, если в клетке имеется более одной тРНК, считывающей определенный кодон, в противном случае мутация убьет клетку. Единственными стоп-кодонами являются UAG, UAA и UGA. Супрессоры UAG и UAA считывают свои соответствующие стоп-кодоны вместо исходного кодона, но супрессоры UAA также считывают UAG из-за нестабильного спаривания оснований . Подавители UGA встречаются очень редко. Еще одним препятствием, которое необходимо преодолеть в этом методе, является тот факт, что стоп-кодоны также распознаются факторами высвобождения , поэтому тРНК все еще приходится конкурировать с факторами высвобождения, чтобы поддерживать трансляцию. Из-за этого подавление обычно бывает успешным только на 10-40%. Эти мутации супрессорной тРНК также нацелены на стоп-кодоны, которые не являются мутациями, в результате чего некоторые белки становятся намного длиннее, чем должны быть. Только бактерии и ниже эукариоты могут выжить с этими мутациями, клетки млекопитающих и насекомых погибают в результате супрессорной мутации. [4]

По историческим причинам трем стоп-кодонам были даны имена (см. Стоп-кодоны ): UAG называется янтарным кодоном, UAA называется охристым кодоном, а UGA называется опаловым кодоном.

нонсенс-мутации, связанные заболеванием Распространенные с

в стандартной таблице генетического кода аминокислот Выбор заметных мутаций, упорядоченных . [10] нонсенс-мутации отмечены красными стрелками.

Нонсенс-мутации составляют около 20% однонуклеотидных замен в кодирующих белках последовательностях, которые приводят к заболеваниям человека. [11] , опосредованная нонсенс-мутациями, Патология часто объясняется уменьшением количества полноразмерного белка, поскольку только 5-25% транскриптов, обладающих нонсенс-мутациями, не подвергаются нонсенс-опосредованному распаду (NMD). [12] [11] Трансляция оставшейся бессмысленной мРНК может привести к образованию сокращенных вариантов белка с токсическими эффектами. [13]

Двадцать три различных одноточечных нуклеотидных замены способны превращать нон-стоп-кодон в стоп-кодон с мутациями CGA. ТГА и ЦАГ TAG является наиболее распространенной заменой, связанной с заболеванием, охарактеризованной в базе данных мутаций генов человека (HGMD). [11] В результате различной частоты замен для каждого нуклеотида пропорции трех стоп-кодонов, образующихся в результате нонсенс-мутаций, вызывающих заболевание, отличаются от распределения стоп-кодонов в вариантах генов, не вызывающих заболевания. [11] Примечательно, что кодон TAG чрезмерно представлен, а кодоны TGA и TAA недостаточно представлены в нонсенс-мутациях, связанных с заболеванием. [11]

На эффективность терминации трансляции влияет специфическая последовательность стоп-кодонов на мРНК, при этом последовательность UAA дает наибольшую терминацию. [14] Последовательности, окружающие стоп-кодон, также влияют на эффективность терминации. [14] Следовательно, основная патология заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, в конечном итоге зависит от личности мутировавшего гена и конкретного местоположения мутации.

Примеры заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, включают:

Нонсенс-мутации в других генах также могут вызывать дисфункцию некоторых систем тканей или органов:

SMAD8

SMAD8 является восьмым гомологом семейства генов ENDOGLIN и участвует в передаче сигналов между TGF-b/BMP . Было обнаружено, что новые нонсенс-мутации в SMAD8 связаны с легочной артериальной гипертензией. [15] Легочная система зависит от SMAD1, SMAD5 и SMAD 8 для регуляции функции легочных сосудов. Понижение регуляции и потеря сигналов, которые обычно управляются SMAD8, способствуют патогенезу легочной артериальной гипертензии. [15] Было обнаружено, что ген ALK1 , являющийся частью сигнального семейства TGF-B, мутировал, одновременно подавляя ген SMAD8 у пациентов с легочной артериальной гипертензией. [15] Мутанты SMAD8 не фосфорилировались с помощью ALK1, нарушая взаимодействия с SMAD4, которые обычно обеспечивают передачу сигналов в организмах дикого типа . [15]

ЛГР4 [ править ]

LGR4 связывает R-спондины , активируя сигнальный путь Wnt . [16] Передача сигналов Wnt регулирует костную массу и остеобластов дифференцировку и важна для развития костей, сердца и мышц. [16] Нонсенс-мутация LGR4 у здорового населения связана с низкой плотностью костной массы и симптомами остеопороза . LGR4 Мыши с мутацией показали, что наблюдаемая низкая костная масса не связана с возрастной потерей костной массы. [16] Мутации в LGR4 связаны с семейными линиями с редкими заболеваниями костей в анамнезе. [16] У мышей дикого типа, лишенных LGR4, также наблюдалась задержка дифференцировки остеобластов во время развития, что демонстрирует важную роль LGR4 в регуляции и развитии костной массы. [16]

бессмысленными мутациями направленная на заболевания, вызванные , Терапия

Терапия заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, пытается воспроизвести функцию дикого типа за счет снижения эффективности NMD, облегчения чтения преждевременного стоп-кодона во время трансляции или редактирования геномной нонсенс-мутации. [17]

Антисмысловые олигонуклеотиды для подавления экспрессии NMD и белков терминации трансляции исследуются на животных моделях заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями. [17] [18] Другие исследуемые РНК-терапевтические средства включают синтетические тРНК-супрессоры, которые позволяют рибосомам вставлять аминокислоту вместо того, чтобы инициировать обрыв цепи, при обнаружении преждевременных стоп-кодонов. [17]

Одиночные нуклеотидные замены на основе CRISPR-Cas9 использовались для создания кодонов аминокислот из стоп-кодонов, что позволило добиться успеха редактирования в клеточных культурах в 10%. [19]

Чтение было достигнуто с использованием низкомолекулярных препаратов, таких как аминогликозиды и негамицин. [17] Оксадиазол (ранее PTC124 , аталурен ), облегчает избирательное считывание аберрантных стоп-кодонов, что делает его потенциальным терапевтическим средством против заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями. [20] Аталурен, продаваемый под торговой маркой Трансларна, в настоящее время является одобренным средством лечения мышечной дистрофии Дюшенна в Европейской экономической зоне и Бразилии . [21] [22] Однако исследования III фазы Аталурена в качестве средства для лечения муковисцидоза не достигли своих основных конечных результатов. [23] [24]

См. также [ править ]

Внешние ссылки и ссылки [ править ]

  1. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Шарма, Джьоти; Килинг, Ким М.; Роу, Стивен М. (15 августа 2020 г.). «Фармакологические подходы к борьбе с нонсенс-мутациями муковисцидоза» . Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112436. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112436 . ISSN   0223-5234 . ПМЦ   7384597 . ПМИД   32512483 .
  2. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Потапова, Надежда А. (01 мая 2022 г.). «Бессмысленные мутации у эукариот» . Биохимия (Москва) . 87 (5): 400–412. дои : 10.1134/S0006297922050029 . ISSN   1608-3040 . ПМИД   35790376 . S2CID   248793651 .
  3. ^ Баласубраманиан, Суганти; Фу, Яо; Паваше, Маюр; Макгилливрей, Патрик; Джин, Майк; Лю, Джереми; Карчевский, Конрад Дж.; Макартур, Дэниел Г.; Герштейн, Марк (29 августа 2017 г.). «Использование ALoFT для определения влияния предполагаемых вариантов потери функции в генах, кодирующих белки» . Природные коммуникации . 8 (1): 382. Бибкод : 2017NatCo...8..382B . дои : 10.1038/s41467-017-00443-5 . ISSN   2041-1723 . ПМЦ   5575292 . ПМИД   28851873 .
  4. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Кларк, Дэвид П.; Паздерник, Нанетт Дж.; МакГи, Мишель Р. (2019), «Мутации и восстановление» , Molecular Biology , Elsevier, стр. 832–879, doi : 10.1016/b978-0-12-813288-3.00026-4 , ISBN  9780128132883 , S2CID   239340633 , получено 2 декабря 2022 г.
  5. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с «Бессмысленная коррекция мутаций при заболеваниях человека: подход к таргетной медицине | WorldCat.org» . www.worldcat.org . Проверено 2 декабря 2022 г.
  6. ^ Гимбелло, Дженнифер; Шарма, Джьоти; Роу, Стивен М. (ноябрь 2017 г.). «На пути к инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы» . Детская пульмонология . 52 (Приложение 48): S4 – S14. дои : 10.1002/ppul.23773 . ISSN   8755-6863 . ПМК   6208153 . ПМИД   28881097 .
  7. ^ Бенхабилес, Хана; Цзя, Цзешуан; Лежен, Фабрис (01 января 2016 г.), Бенхабилес, Хана; Цзя, Цзешуан; Лежен, Фабрис (ред.), «Глава 2 - Патологии, на которые можно воздействовать с помощью бессмысленных мутаций» , «Коррекция бессмысленных мутаций при заболеваниях человека » , Бостон: Academic Press, стр. 77–105, ISBN  978-0-12-804468-1 , получено 2 декабря 2022 г.
  8. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж Редакторы, BD (26 августа 2018 г.). «Бессмысленная мутация – определение, пример, результаты» . Биологический словарь . Проверено 2 декабря 2022 г. {{cite web}}: |last= имеет общее имя ( справка )
  9. ^ Мургола, Эмануэль Дж. (декабрь 1985 г.). «тРНК, подавление и код» . Ежегодный обзор генетики . 19 (1): 57–80. дои : 10.1146/annurev.ge.19.120185.000421 . ISSN   0066-4197 . ПМИД   2417544 .
  10. ^ Ссылки на изображение можно найти на странице Wikimedia Commons по адресу: Commons:File:Notablemutations.svg#References .
  11. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и Морт, Мэтью; Иванов, Добрил; Купер, Дэвид Н.; Чужанова, Надя А. (август 2008 г.). «Метаанализ бессмысленных мутаций, вызывающих генетические заболевания человека» . Человеческая мутация . 29 (8): 1037–1047. дои : 10.1002/humu.20763 . ПМИД   18454449 . S2CID   205918343 .
  12. ^ Искен, Олаф; Макват, Линн Э. (1 августа 2007 г.). «Контроль качества эукариотической мРНК: защита клеток от аномальной функции мРНК» . Гены и развитие . 21 (15): 1833–1856. дои : 10.1101/gad.1566807 . ISSN   0890-9369 . ПМИД   17671086 .
  13. ^ Хаджави, Мехрдад; Иноуэ, Кен; Лупски, Джеймс Р. (октябрь 2006 г.). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК модулирует клинический исход генетических заболеваний» . Европейский журнал генетики человека . 14 (10): 1074–1081. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201649 . ISSN   1476-5438 . ПМИД   16757948 . S2CID   3450423 .
  14. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Килинг, Ким М.; Ду, Мин; Бедуэлл, Дэвид М. (2013). Терапия бессмысленно-ассоциированных заболеваний . Ландес Бионаука.
  15. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Шинтани, М; Яги, Х; Накаяма, Т; Саджи, Т; Мацуока, Р. (1 мая 2009 г.). «Новая нонсенс-мутация SMAD8, связанная с легочной артериальной гипертензией» . Журнал медицинской генетики . 46 (5): 331–337. дои : 10.1136/jmg.2008.062703 . ISSN   0022-2593 . ПМИД   19211612 . S2CID   44932041 .
  16. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и Стиркарсдоттир, Уннур; Торлейфссон, Гудмар; Сулем, Патрик; Гудбьартссон, Дэниел Ф.; Сигурдссон, Асгейр; Йонасдоттир, Аслауг; Йонасдоттир, Адалбьорг; Оддссон, Асмундур; Хельгасон, Агнар; Магнуссон, Олафур Т.; Уолтерс, Дж. Браги; Фригг, Майкл Л.; Хельгадоттир, Хафдис Т.; Йоханнсдоттир, Хрефна; Бергштайнсдоттир, Кристин (23 мая 2013 г.). «Нонсенс-мутация в гене LGR4 связана с рядом заболеваний и других особенностей человека» . Природа . 497 (7450): 517–520. Бибкод : 2013Natur.497..517S . дои : 10.1038/nature12124 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   23644456 . S2CID   205233843 .
  17. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Мораис, Педро; Адачи, Хиронори; Ю, И-Тао (20 июня 2020 г.). «Подавление бессмысленных мутаций новыми технологиями» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (12): 4394. doi : 10.3390/ijms21124394 . ISSN   1422-0067 . ПМЦ   7352488 . ПМИД   32575694 .
  18. ^ Хуанг, Лулу; Агаджан, Мариам; Кезенберри, Тианна; Лоу, Одри; Мюррей, Сьюзен Ф.; Мония, Бретт П.; Го, Шулин (август 2019 г.). «Нацеливание на механизм терминации трансляции с помощью антисмысловых олигонуклеотидов при заболеваниях, вызванных бессмысленными мутациями» . Нуклеиновая кислотная терапия . 29 (4): 175–186. дои : 10.1089/nat.2019.0779 . ISSN   2159-3345 . ПМК   6686700 . ПМИД   31070517 .
  19. ^ Ли, Чунгил; Хён Джо, Дон; Хван, Ге-Хо; Ю, Джихён; Ким, Джин Хён; Пак, Сын; Ким, Джин Су; Ким, Чон Хун; Пэ, Сансу (07 августа 2019 г.). «CRISPR-Pass: спасение генов от бессмысленных мутаций с помощью редакторов адениновых оснований» . Молекулярная терапия . 27 (8): 1364–1371. дои : 10.1016/j.ymthe.2019.05.013 . ISSN   1525-0016 . ПМК   6698196 . ПМИД   31164261 .
  20. ^ Уэлч, Эллен М.; Бартон, Элизабет Р.; Чжо, Цзинь; Томизава, Юки; Фризен, Уэстли Дж.; Трифиллис, Панайота; Паушкин, Сергей; Патель, Минал; Тротта, Кристофер Р.; Хван, Сону; Уайльд, Ричард Г.; Карп, Гэри; Такасуги, Джеймс; Чен, Гуанмин; Джонс, Стивен (3 мая 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями» . Природа . 447 (7140): 87–91. Бибкод : 2007Natur.447...87W . дои : 10.1038/nature05756 . ISSN   1476-4687 . ПМИД   17450125 . S2CID   4423529 .
  21. ^ «ПТК Терапевтика» . ПТК Терапевтика | Измеряется моментами . Проверено 1 декабря 2022 г.
  22. ^ «ANVISA одобряет расширение показаний PTC Translarna для амбулаторных детей» . Фармацевтическая технология . 26 октября 2021 г. Проверено 1 декабря 2022 г.
  23. ^ Керем, Эйтан; Констан, Майкл В.; Де Бек, Крис; Аккурсо, Фрэнк Дж; Сермет-Годелус, Изабель; Вильшанский, Майкл; Элборн, Дж. Стюарт; Мелотти, Паола; Бронсвельд, Инес (1 июля 2014 г.). «Аталурен для лечения муковисцидоза с нонсенс-мутацией: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы» . Ланцет респираторной медицины . 2 (7): 539–547. дои : 10.1016/S2213-2600(14)70100-6 . ПМЦ   4154311 . ПМИД   24836205 .
  24. ^ Констан, МВт; ВанДевантер, доктор медицинских наук; Роу, С.М.; Вильшанский, М.; Керем, Э.; Сермет-Гауделус, И.; ДиМанго, Э.; Мелотти, П.; Макинтош, Дж.; Де Бек, К.; Исследовательская группа ACT CF (июль 2020 г.). «Эффективность и безопасность аталурена у пациентов с муковисцидозом с нонсенс-мутацией, не получающих хронические ингаляционные аминогликозиды: международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое подтверждающее исследование аталурена при муковисцидозе (ACT CF)» . Журнал муковисцидоза . 19 (4): 595–601. дои : 10.1016/j.jcf.2020.01.007 . ISSN   1873-5010 . ПМЦ   9167581 . ПМИД   31983658 .

Внешние ссылки [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nonsense_mutation&oldid=1212862908"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 65afbe79bf09189c097166ce3d5b5b2b__1710013380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/65/2b/65afbe79bf09189c097166ce3d5b5b2b.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nonsense mutation - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)