Миссенс-мРНК
Миссенс-мРНК представляет собой информационную РНК, несущую один или несколько мутированных кодонов , которые дают полипептиды с аминокислотной последовательностью, отличной от полипептида дикого типа или встречающегося в природе. [ 1 ] Молекулы миссенс-мРНК создаются, когда цепи матричной ДНК или сами цепи мРНК подвергаются миссенс-мутации при которой кодирующая последовательность белка мутируется , и кодируется измененная аминокислотная последовательность.
Биогенез
[ редактировать ]Миссенс-мРНК возникает в результате миссенс-мутации , в случае которой пара оснований нуклеотидов ДНК в кодирующей области гена изменяется так, что это приводит к замене одной аминокислоты на другую. [ 2 ] Точечная мутация не является синонимической , поскольку она изменяет кодон РНК в транскрипте мРНК таким образом, что трансляция приводит к замене аминокислоты. Замена аминокислоты может не привести к заметным изменениям в структуре белка в зависимости от того, является ли замена аминокислоты консервативной или неконсервативной. Это обусловлено сходством физико-химических свойств некоторых аминокислот. [ 3 ]
Миссенс-мРНК могут быть обнаружены в результате двух разных типов точковых мутаций - спонтанных мутаций и индуцированных мутаций. [ 4 ] Спонтанные мутации происходят во время процесса репликации ДНК, когда некомплементарный нуклеотид откладывается ДНК-полимеразой в фазе удлинения. Последовательный раунд репликации приведет к точечной мутации. Если полученный кодон мРНК заменяет аминокислоту, будет обнаружена миссенс-мРНК. Исследование гипергеометрического распределения , включающее ДНК-полимеразы β ошибки репликации в гене APC, выявило 282 возможных замены, которые могут привести к миссенс-мутациям. Когда мРНК APC анализировали в мутационном спектре, она выявила 3 сайта, где частота замен была высокой. [ 5 ]
Индуцированные мутации, вызванные мутагенами, могут привести к миссенс-мутациям. [ 4 ] Аналоги нуклеозидов, такие как 2-аминопурин и 5-бромурацил, могут вставляться вместо А и Т соответственно. Ионизирующее излучение, такое как рентгеновские лучи и γ-лучи, может дезаминировать цитозин до урацила. [ 6 ]
Миссенс-мРНК могут применяться синтетически в прямом и обратном генетическом скрининге, используемом для исследования генома. Сайт-направленный мутагенез - это метод, который часто используется для создания моделей нокаута и нокаута, которые экспрессируют миссенс-мРНК. Например, в исследованиях с нокаутом в модельных организмах идентифицируют человеческие ортологи для введения миссенс-мутаций. [ 7 ] или человеческий ген с мутацией замещения интегрирован в геном модельного организма. [ 8 ] потери или усиления функции Последующие фенотипы измеряются для моделирования генетических заболеваний и открытия новых лекарств. [ 9 ] Хотя гомологичная рекомбинация широко используется для генерации одноосновных замен, новые технологии, которые совместно инъецируют гРНК и мРНК hCas9 системы CRISPR/Cas9 в сочетании с донорными последовательностями одноцепочечных олигодезоксинуклеотидов (ssODN), показали эффективность в создании точковых мутаций. в геноме. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Эволюционные последствия
[ редактировать ]Несинонимическое редактирование РНК
[ редактировать ]Замены могут происходить как на уровне ДНК, так и на уровне РНК. Аминокислотные замены, зависящие от редактирования РНК, могут образовывать миссенс-мРНК, которые возникают в результате гидролитических деаминазных реакций. Две наиболее распространенные реакции деаминазы происходят через фермент редактирования мРНК аполипопротеина B ( APOBEC ) и аденозиндезаминазу, действующую на фермент РНК ( ADAR ), которые ответственны за превращение цитидина в уридин (C-to-U) и дезаминирование. аденозина . в инозин (А-к-I) соответственно [ 12 ] Такие селективные замены уридина на цитидин и инозина на аденозин при редактировании РНК могут производить дифференциальные изоформы транскриптов миссенс-мРНК и обеспечивать разнообразие транскриптомов и усиление функции белка в ответ на селективное давление. [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джеймсон Дж.Л. Принципы молекулярной медицины . Спрингер. п. 731.
- ^ Белградер П., Макват Л.Е. (сентябрь 1994 г.). «Нонсенс-мутации, но не миссенс-мутации, могут уменьшить количество ядерной мРНК для основного белка мочи мыши, в то время как оба типа мутаций могут способствовать пропуску экзонов» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (9): 6326–36. дои : 10.1128/mcb.14.9.6326 . ПМК 359159 . ПМИД 8065364 .
- ^ «Миссенс-мутация» . Genome.gov . Проверено 08.11.2019 .
- ^ Jump up to: а б Лодиш Х., Берк А., Зипурски С.Л., Мацудайра П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). «Мутации: виды и причины» . Молекулярно-клеточная биология. 4-е издание .
- ^ Muniappan BP, Thilly WG (июнь 2002 г.). «Спектр ошибок бета-репликации ДНК-полимеразы в гене аденоматозного полипоза coli содержит горячие точки мутаций опухоли толстой кишки человека» . Исследования рака . 62 (11): 3271–5. ПМИД 12036944 .
- ^ «Мутации | Микробиология» . Courses.lumenlearning.com . Проверено 9 октября 2019 г.
- ^ Тессадори Ф., Росслер Х.И., Савельберг С.М., Чокрон С., Камель С.М., Дюран К.Дж. и др. (октябрь 2018 г.). «Эффективное редактирование нуклеотидов на основе CRISPR/Cas9 у рыбок данио для моделирования генетических сердечно-сосудистых заболеваний человека» . Модели и механизмы заболеваний . 11 (10): dmm035469. дои : 10.1242/dmm.035469 . ПМК 6215435 . ПМИД 30355756 .
- ^ Робертсон Н.Г., Джонс С.М., Сивакумаран Т.А., Гирш А.Б., Хурадо С.А., Колл Л.М. и др. (ноябрь 2008 г.). «Направленная миссенс-мутация Коха: нокаутированная мышиная модель поздней потери слуха и вестибулярной дисфункции DFNA9» . Молекулярная генетика человека . 17 (21): 3426–34. дои : 10.1093/hmg/ddn236 . ПМК 2566528 . ПМИД 18697796 .
- ^ Jump up to: а б Окамото С., Амаиси Ю., Маки И., Эноки Т., Минено Дж. (март 2019 г.). «Высокоэффективное редактирование генома для одноосновных замен с использованием оптимизированных ssODN с Cas9-RNP» . Научные отчеты . 9 (1): 4811. Бибкод : 2019НатСР...9.4811О . дои : 10.1038/s41598-019-41121-4 . ПМК 6423289 . ПМИД 30886178 .
- ^ Инуи М., Миядо М., Игараси М., Тамано М., Кубо А., Ямашита С. и др. (июнь 2014 г.). «Быстрое создание моделей мышей с определенными точечными мутациями с помощью системы CRISPR/Cas9» . Научные отчеты . 4 : 5396. Бибкод : 2014NatSR...4E5396I . дои : 10.1038/srep05396 . ПМК 4066261 . ПМИД 24953798 .
- ^ Прихожий С.В., Фуллер С., Стил С.Л., Вейнотт С.Дж., Разаги Б., Робитайл Дж.М. и др. (сентябрь 2018 г.). «Оптимизированное устранение точковых мутаций у рыбок данио с использованием CRISPR/Cas9» . Исследования нуклеиновых кислот . 46 (17): е102. дои : 10.1093/nar/gky512 . ПМК 6158492 . ПМИД 29905858 .
- ^ Мейер Дж.К., Канковски С., Крестел Х., Хетч Ф. (2016). «Редактирование РНК: системная значимость и ключ к разгадке механизмов заболеваний?» . Границы молекулярной нейронауки . 9 : 124. doi : 10.3389/fnmol.2016.00124 . ПМК 5120146 . ПМИД 27932948 .
- ^ Яблонович А.Л., Дэн П., Джейкобсон Д., Ли Дж.Б. (ноябрь 2017 г.). «Эволюция и адаптация редактирования РНК A-to-I» . ПЛОС Генетика . 13 (11): e1007064. дои : 10.1371/journal.pgen.1007064 . ПМК 5705066 . ПМИД 29182635 .