Инклисиран

Инклисиран
Клинические данные
Торговые названия	Лекви
Другие имена	ALN-PCSsc, ALN-60212
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а622009
Данные лицензии	США DailyMed : Инклисиран ;
Беременность ; категория	АУ : B1 ; ;
Маршруты ; администрация	Подкожный
Класс препарата	Противолипемическое средство
код АТС	C10AX16 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; CA : только ℞ ; США : только ℞ ; ЕС : только по рецепту ; В целом: ℞ (только по рецепту). ;
Идентификаторы
Номер CAS	1639324-58-5 ;
Лекарственный Банк	ДБ14901 ;
НЕКОТОРЫЙ	UOW2C71PG5 ;
КЕГГ	Д11931 ;
КЭБ	ЧЕБИ: 176399 ;
Химические и физические данные
Формула	С 529 Ч 664 Ж 12 Н 176 О 316 П 43 С 6
Молярная масса	16 296 .26 g·mol −1

Инклисиран , продаваемый под торговой маркой Leqvio , представляет собой препарат, используемый для лечения высокого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также для лечения людей с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ), эквивалентами риска АСССЗ и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией . ХеФГ). ^{[ 5 ]}^{[ 7 ]}^{[ 6 ]}^{[ 9 ]} Это малая интерферирующая РНК (миРНК), которая действует как ингибитор пропротеинконвертазы , в частности, ингибируя трансляцию белка PCSK9 . ^{[ 10 ]}

Инклисиран был одобрен для использования в Европейском Союзе в декабре 2020 года. ^{[ 7 ]} В августе 2021 года он получил одобрение NICE для использования Национальной службой здравоохранения Великобритании. ^{[ 11 ]} В декабре 2021 года он был одобрен для медицинского использования в США. ^{[ 6 ]}^{[ 9 ]}^{[ 12 ]} США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов считает его первым в своем классе лекарством . ^{[ 13 ]} В августе 2023 года Национальное управление медицинской продукции одобрило использование инклизирана в Китае. ^{[ 14 ]}

Медицинское использование

В Европейском Союзе инклизиран показан взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете в сочетании со статинами или статинами с другими липидоснижающими препаратами у людей, неспособных достичь уровня ЛПНП. Цели C при использовании максимально переносимой дозы статина, отдельно или в сочетании с другими гиполипидемическими методами лечения у людей с непереносимостью статинов или которым статин противопоказан. ^{[ 7 ]}

В Соединенных Штатах он показан в качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГ) или клиническим атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ), которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. ЛПНП-Х). ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} В июле 2023 года FDA одобрило расширение показаний к применению пациентам с первичной гиперхолестеринемией. ^{[ 15 ]}

В Китае инклисиран показан взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией. ^{[ 14 ]}

Открытие и механизм действия

Инклизиран представляет собой небольшую интерферирующую РНК , которая действует как ингибитор пропротеинконвертазы , в частности, ингибируя трансляцию белка, называемого пропротеинконвертазой субтилизин/кексин типа 9 ( PCSK9 ). ^{[ 10 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 5 ]} Малые молекулы интерферирующей РНК (миРНК) предназначены для вмешательства в путь РНК-интерференции (РНКи), естественно действующего механизма, при котором они связываются с комплексом внутри клетки, называемым комплексом РНК-индуцированного молчания (RISC); после связывания структура RISC в комплексе siRNA-RISC изменяется, что позволяет ему расщеплять специфические молекулы информационной РНК (мРНК). ^{[ 10 ]} Комплекс siRNA-RISC является каталитическим и, таким образом, может расщеплять несколько копий мРНК, на которую он нацелен; расщепленные мРНК не транслируются в белки , и, таким образом, концентрация белка, на который нацелен дизайн миРНК, снижается. ^{[ 10 ]}

Пропротеинконвертаза PCSK9 представляет собой сериновую протеазу, продуцируемую и секретируемую печенью, связывание и действие которой на рецепторы ЛПНП приводит к усилению их лизосомальной деградации в гепатоцитах, следствием чего является повышение уровня циркулирующего холестерина ЛПНП (и ингибирование что, снижение этого уровня). ^{[ 10 ]} Исследования генетики PCSK9 подтвердили вывод о том, что снижение уровня циркулирующего холестерина ЛПНП, достигнутое таким образом, приведет к «снижению сердечно-сосудистого риска... без видимых негативных последствий для здоровья» и долгосрочному введению антител с короткими периодами in vivo полураспада , 1 -2 раза в месяц снижались уровни циркулирующего холестерина PCSK9 и ЛПНП, что приводило к «более низкой частоте сердечно-сосудистых событий, чем у плацебо». ^{[ 10 ]} В совокупности эти результаты способствовали проверке возможности разработки siRNAs, нацеленных на PCSK9, в качестве нового терапевтического средства для использования в терапии, снижающей уровень холестерина ЛПНП; в частности, небольшие молекулы интерферирующей РНК (миРНК) соответствующей последовательности и структуры. ^{[ нужны разъяснения ]} были найдены и обнаружены как средство снижения уровня PCSK9, после чего последовала разработка клинического кандидата. ^{[ 10 ]}

История

В 2019 году The Medicines Company объявила о положительных результатах базового исследования III фазы (все первичные и вторичные конечные точки были достигнуты с эффективностью, соответствующей исследованиям фазы I и II). Компания ожидает подачи документов регулирующим органам в США в четвертом квартале 2019 года и в Европе в первом квартале 2020 года. ^{[ 18 ]} Инклисиран разрабатывается компанией The Medicines Company, дочерней компанией Novartis , которая лицензировала права на инклисиран у Alnylam Pharmaceuticals . ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Эффективность инклизирана изучалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследование 1/NCT03397121, исследование 2/NCT03399370 и исследование 3/NCT03400800), в которых приняли участие 3457 взрослых с HeFH или клиническим ASCVD. ^{[ 6 ]}^{[ 9 ]} Зарегистрированные участники принимали максимально переносимую терапию статинами, но им требовалось дополнительное снижение уровня ЛПНП в зависимости от риска сердечно-сосудистых событий. ^{[ 6 ]} Во всех трех исследованиях основным показателем эффективности было процентное изменение уровня холестерина ЛПНП с начала исследования до 510-го дня (17-го месяца). ^{[ 6 ]} В каждом исследовании участники получали подкожные инъекции либо 284 мг инклизирана, либо плацебо в четыре отдельных дня: день 1, день 90 (3-й месяц), день 270 (9-й месяц) и день 450 (15-й месяц). ^{[ 6 ]}

В исследовании 1 приняли участие 1561 взрослый с АСССЗ. ^{[ 6 ]} На 510-й день в группе инклисирана среднее снижение уровня ЛПНП составило 51%, тогда как в группе плацебо среднее увеличение уровня ЛПНП составило 1%. ^{[ 6 ]} В исследовании 2 приняли участие 1414 взрослых с АСССЗ. ^{[ 6 ]} На 510-й день в группе инклизирана среднее снижение уровня ЛПНП составило 46%, тогда как в группе плацебо среднее увеличение уровня ЛПНП составило 4%. ^{[ 6 ]} В исследовании 3 приняли участие 482 взрослых с HeFH. ^{[ 6 ]} На 510-й день в группе инклизирана среднее снижение уровня ЛПНП составило 40%, тогда как в группе плацебо среднее увеличение уровня ЛПНП составило 8%. ^{[ 6 ]} Испытания проводились в 13 странах: Канаде, Чехии, Дании, Германии, Венгрии, Нидерландах, Польше, Южной Африке, Испании, Швеции, Украине, Великобритании и США. ^{[ 9 ]}

Влияние инклизирана на сердечно-сосудистую заболеваемость (страдающих от заболевания) и смертность (смерть) не установлено. ^{[ 6 ]}^{[ 21 ]}

Общество и культура

Экономика

Оптовая стоимость инклисирана составляет 3250 долларов США за инъекцию. ^{[ 22 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б «Леквио» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 22 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 30 сентября 2021 г. Проверено 30 сентября 2021 г.
^ «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 12 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 3 апреля 2022 года . Проверено 13 мая 2022 г.
^ «Краткая основа решения (SBD) для Леквио» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 29 мая 2022 г. . Проверено 29 мая 2022 г.
^ «Основные продукты для здоровья в 2021 году: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Леквио-инклисиран для инъекций, раствор» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 28 декабря 2021 года . Проверено 27 декабря 2021 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот «FDA одобряет дополнительную терапию для снижения уровня холестерина у некоторых взрослых из группы высокого риска» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 24 декабря 2021 года . Проверено 24 декабря 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Леквио ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 13 октября 2020 года. Архивировано из оригинала 8 января 2021 года . Проверено 6 января 2021 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
^ «Информация о продукте Leqvio» . Союзный реестр лекарственных средств . Архивировано из оригинала 5 марта 2023 года . Проверено 3 марта 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Снимки испытаний наркотиков: Леквио» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 28 июля 2023 года . Проверено 28 июля 2023 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Фицджеральд К., Уайт С., Бородовский А., Бетанкур Б.Р., Страс А., Клаузен В. и др. (январь 2017 г.). «Высокостойкий терапевтический ингибитор RNAi PCSK9» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (1): 41–51. дои : 10.1056/NEJMoa1609243 . ПМЦ 5778873 . ПМИД 27959715 .
^ «Новартис подписывает соглашение с британской Национальной службой здравоохранения на новый препарат от холестерина Леквио» . Рейтер. 1 сентября 2021 года. Архивировано из оригинала 1 сентября 2021 года . Проверено 1 сентября 2021 г.
^ «FDA одобрило Novartis Leqvio (inclisiran), первую в своем классе миРНК для снижения уровня холестерина и поддержания его на низком уровне с помощью двух доз в год» . Новартис (Пресс-релиз). 22 декабря 2021 г. Проверено 24 декабря 2021 г.
^ Укрепление здоровья посредством инноваций: одобрение новых лекарственных средств в 2021 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). 13 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 6 декабря 2022 года . Проверено 22 января 2023 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б «Новартис получила одобрение Китая на новаторский препарат от холестерина» . www.yicaiglobal.com . Архивировано из оригинала 24 августа 2023 года . Проверено 24 августа 2023 г.
^ «FDA расширяет показания к использованию инклизирана для пациентов первичной профилактики» . www.healio.com . Архивировано из оригинала 24 августа 2023 года . Проверено 24 августа 2023 г.
^ Шпрейцер Х (11 сентября 2017 г.). «Новые действующие вещества: инклисиран». Австрийская фармацевтическая газета (на немецком языке) (19/2017).
^ «Предлагаемый МНН: Список 114» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 29 (4). КТО : 531f. 2015. Архивировано (PDF) из оригинала 1 сентября 2021 года . Проверено 5 октября 2020 г.
^ «Лекарственная компания объявляет о положительных результатах первого ключевого исследования 3-й фазы инклисирана» . Компания «Лекарственные средства» . Архивировано из оригинала 29 августа 2019 года . Проверено 29 августа 2019 г.
^ Тейлор Н.П. (26 августа 2019 г.). «Препарат PCSK9 компании Medicines достигает целей эффективности третьей фазы» . Жестокая биотехнология . Архивировано из оригинала 1 сентября 2021 года . Проверено 29 августа 2019 г.
^ «Новартис успешно завершила приобретение компании The Medicines Company, добавив потенциально первый в своем классе экспериментальный препарат для снижения уровня холестерина — инклизиран» . Новартис (Пресс-релиз). 6 января 2020 г. Проверено 24 декабря 2021 г.
^ Сантулли Г., Янкаускас С.С., Гамбарделла Дж. (май 2021 г.). «Инклисиран: новая веха на пути PCSK9 к борьбе с риском сердечно-сосудистых заболеваний» . Eur Heart J Кардиоваск Фармакотер . 7 (3): е11–е12. дои : 10.1093/ehjcvp/pvab014 . PMID 33655296 .
^ «Дорогой Инклизиран выходит на рынок: модель «покупай и плати» может сгладить его путь» . ТЦМД . 17 января 2022 года. Архивировано из оригинала 19 июня 2023 года . Проверено 28 июля 2023 г.

Дальнейшее чтение

Рэй К.К., Ландмессер У., Лейтер Л.А., Калленд Д., Дюфур Р., Каракас М. и др. (апрель 2017 г.). «Инклисиран у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и повышенным уровнем холестерина ЛПНП» (PDF) . Н. англ. Дж. Мед . 376 (15): 1430–1440. дои : 10.1056/NEJMoa1615758 . hdl : 10044/1/45416 . ПМИД 28306389 . S2CID 205101529 .
Рэй К.К., Райт Р.С., Калленд Д., Кениг В., Лейтер Л.А., Раал Ф.Дж. и др. (март 2020 г.). «Два исследования фазы 3 инклизирана у пациентов с повышенным уровнем холестерина ЛПНП» . Н. англ. Дж. Мед . 382 (16): 1507–1519. дои : 10.1056/NEJMoa1912387 . hdl : 10044/1/77951 . ПМИД 32187462 .

Внешние ссылки

Номер клинического исследования NCT03399370 «Инклисиран для участников с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ORION-10)» на сайте ClinicalTrials.gov.
Номер клинического исследования NCT03400800 для «Инклисирана для субъектов с ACSVD или эквивалентами риска ACSVD и повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ORION-11)» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT03397121 «Исследование по оценке влияния лечения инклизираном на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъектов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) (ORION-9)» на сайте ClinicalTrials.gov

[Leqvio_APM_summary-1] Jump up to: ^а ^б «Леквио» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 22 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 30 сентября 2021 г. Проверено 30 сентября 2021 г.

[2] «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 12 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 3 апреля 2022 года . Проверено 13 мая 2022 г.

[3] «Краткая основа решения (SBD) для Леквио» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 29 мая 2022 г. . Проверено 29 мая 2022 г.

[4] «Основные продукты для здоровья в 2021 году: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.

[Leqvio_FDA_label-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Леквио-инклисиран для инъекций, раствор» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 28 декабря 2021 года . Проверено 27 декабря 2021 г.

[FDA_PR_20211222-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот «FDA одобряет дополнительную терапию для снижения уровня холестерина у некоторых взрослых из группы высокого риска» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 24 декабря 2021 года . Проверено 24 декабря 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[Leqvio_EPAR-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Леквио ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 13 октября 2020 года. Архивировано из оригинала 8 января 2021 года . Проверено 6 января 2021 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.

[8] «Информация о продукте Leqvio» . Союзный реестр лекарственных средств . Архивировано из оригинала 5 марта 2023 года . Проверено 3 марта 2023 г.

[Leqvio_FDA_snapshot-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Снимки испытаний наркотиков: Леквио» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 декабря 2021 года. Архивировано из оригинала 28 июля 2023 года . Проверено 28 июля 2023 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[FitzgeraldNEJM201701-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Фицджеральд К., Уайт С., Бородовский А., Бетанкур Б.Р., Страс А., Клаузен В. и др. (январь 2017 г.). «Высокостойкий терапевтический ингибитор RNAi PCSK9» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (1): 41–51. дои : 10.1056/NEJMoa1609243 . ПМЦ 5778873 . ПМИД 27959715 .

[11] «Новартис подписывает соглашение с британской Национальной службой здравоохранения на новый препарат от холестерина Леквио» . Рейтер. 1 сентября 2021 года. Архивировано из оригинала 1 сентября 2021 года . Проверено 1 сентября 2021 г.

[Novartis_PR_20211222-12] «FDA одобрило Novartis Leqvio (inclisiran), первую в своем классе миРНК для снижения уровня холестерина и поддержания его на низком уровне с помощью двух доз в год» . Новартис (Пресс-релиз). 22 декабря 2021 г. Проверено 24 декабря 2021 г.

[New_Drug_Therapy_Approvals_2021-13] Укрепление здоровья посредством инноваций: одобрение новых лекарственных средств в 2021 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). 13 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 6 декабря 2022 года . Проверено 22 января 2023 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[:0-14] Jump up to: ^а ^б «Новартис получила одобрение Китая на новаторский препарат от холестерина» . www.yicaiglobal.com . Архивировано из оригинала 24 августа 2023 года . Проверено 24 августа 2023 г.

[15] «FDA расширяет показания к использованию инклизирана для пациентов первичной профилактики» . www.healio.com . Архивировано из оригинала 24 августа 2023 года . Проверено 24 августа 2023 г.

[Spreitzer-16] Шпрейцер Х (11 сентября 2017 г.). «Новые действующие вещества: инклисиран». Австрийская фармацевтическая газета (на немецком языке) (19/2017).

[17] «Предлагаемый МНН: Список 114» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 29 (4). КТО : 531f. 2015. Архивировано (PDF) из оригинала 1 сентября 2021 года . Проверено 5 октября 2020 г.

[18] «Лекарственная компания объявляет о положительных результатах первого ключевого исследования 3-й фазы инклисирана» . Компания «Лекарственные средства» . Архивировано из оригинала 29 августа 2019 года . Проверено 29 августа 2019 г.

[19] Тейлор Н.П. (26 августа 2019 г.). «Препарат PCSK9 компании Medicines достигает целей эффективности третьей фазы» . Жестокая биотехнология . Архивировано из оригинала 1 сентября 2021 года . Проверено 29 августа 2019 г.

[20] «Новартис успешно завершила приобретение компании The Medicines Company, добавив потенциально первый в своем классе экспериментальный препарат для снижения уровня холестерина — инклизиран» . Новартис (Пресс-релиз). 6 января 2020 г. Проверено 24 декабря 2021 г.

[21] Сантулли Г., Янкаускас С.С., Гамбарделла Дж. (май 2021 г.). «Инклисиран: новая веха на пути PCSK9 к борьбе с риском сердечно-сосудистых заболеваний» . Eur Heart J Кардиоваск Фармакотер . 7 (3): е11–е12. дои : 10.1093/ehjcvp/pvab014 . PMID 33655296 .

[22] «Дорогой Инклизиран выходит на рынок: модель «покупай и плати» может сгладить его путь» . ТЦМД . 17 января 2022 года. Архивировано из оригинала 19 июня 2023 года . Проверено 28 июля 2023 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]