Конотоксин
 | В этой статье отсутствует информация о генетической и архитектурной классификации (ConoServer и PMC4278219). ( апрель 2019 г. ) |
| Предшественник альфа-конотоксина | |||
|---|---|---|---|
 α-Конотоксин PnIB из C. pennaceus , дисульфидные связи показаны желтым цветом. Мичиганского университета Из базы данных «Ориентации белков в мембранах» , PDB : 1AKG . | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Токсин_8 | ||
| Пфам | PF07365 | ||
| ИнтерПро | ИПР009958 | ||
| PROSITE | PDOC60004 | ||
| СКОП2 | 1mii / SCOPe / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 148 | ||
| белок OPM | 1 кг | ||
| |||
| Омега-конотоксин | |||
|---|---|---|---|
 Принципиальная схема трехмерной структуры ω-конотоксина MVIIA ( зиконотида ). Дисульфидные связи показаны золотом. Из PDB : 1DW5 . | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Конотоксин | ||
| Пфам | PF02950 | ||
| ИнтерПро | ИПР004214 | ||
| СКОП2 | 2cco / SCOPe / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 112 | ||
| белок OPM | 1 ошибка | ||
| |||
Конотоксин выделенных — один из группы нейротоксических пептидов, из яда морской конусной улитки рода Conus .
Конотоксины, представляющие собой пептиды, состоящие из 10–30 аминокислотных остатков, обычно имеют одну или несколько дисульфидных связей . Конотоксины обладают разнообразными механизмами действия, большинство из которых еще не установлены. Однако оказывается, что многие из этих пептидов модулируют активность ионных каналов . [1] В последние несколько десятилетий конотоксины стали предметом фармакологического интереса. [2]
ЛД . 50 конотоксина колеблется в пределах 5-25 мкг/кг [3] [4] [5]
Гипервариабельность
[ редактировать ]Конотоксины гипервариабельны даже внутри одного вида. Они не действуют внутри организма, где они производятся ( эндогенно ), а действуют на другие организмы. [6] Следовательно, гены конотоксина подвергаются меньшему отбору против мутаций (таких как дупликация генов и несинонимичные замены ), а мутации остаются в геноме дольше, давая больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций. [7] Изменчивость компонентов конотоксина снижает вероятность того, что организмы-жертвы разовьют устойчивость; таким образом, конусные улитки находятся под постоянным селективным давлением, требующим поддержания полиморфизма в этих генах, поскольку неспособность развиваться и адаптироваться приведет к вымиранию ( гипотеза Красной Королевы ). [8]
Дисульфидные связи
[ редактировать ]Типы конотоксинов также различаются по количеству и характеру дисульфидных связей. [9] Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в межцистеиновых петлях обеспечивают специфичность конотоксинов. [10]
Виды и биологическая активность
[ редактировать ]Число конотоксинов, активность которых определена к настоящему времени, равно пяти, и они называются α(альфа)-, δ(дельта)-, κ(каппа)-, µ(мю)- и ω(омега)-типы. . Каждый из пяти типов конотоксинов атакует разные цели:
- α-конотоксин ингибирует никотиновые рецепторы ацетилхолина в нервах и мышцах . [11]
- δ-конотоксин ингибирует быструю инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов . [12]
- κ-конотоксин ингибирует калиевые каналы . [13]
- μ-конотоксин ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы в мышцах. [14]
- ω-конотоксин ингибирует потенциал-зависимые кальциевые каналы N-типа . [15] Поскольку потенциал-зависимые кальциевые каналы N-типа связаны с алгезией (чувствительностью к боли ) в нервной системе, ω-конотоксин оказывает обезболивающее действие: эффект ω-конотоксина M VII A в 100–1000 раз превышает эффект морфина . [16] Поэтому синтетический вариант ω-конотоксина М VII А нашел применение в качестве обезболивающего препарата зиконотид (Приалт). [17]
Альфа
[ редактировать ]Альфа-конотоксины имеют два типа расположения цистеина: [18] и являются конкурентными антагонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина.
Дельта, каппа и омега
[ редактировать ]Семейства конотоксинов омега-, дельта- и каппа имеют каркас из ноттина или ингибитора цистинового узла . Ноттиновый каркас представляет собой особый дисульфидно-дисульфидный узел, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V) и соединяющими сегментами основной цепи, где I-VI указывает на шесть остатков цистеина, начиная с N-конца. Расположение цистеина одинаково для семейств омега, дельта и каппа, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, тогда как дельта-конотоксины задерживают инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины являются блокаторами калиевых каналов. [9]
В
[ редактировать ]| Му-конотоксин | |||
|---|---|---|---|
 Структура раствора ЯМР токсина пиии, ЯМР, 20 структур | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Му-конотоксин | ||
| Пфам | PF05374 | ||
| Пфам Клан | CL0083 | ||
| ИнтерПро | ИПР008036 | ||
| СКОП2 | 1Гб / СКОПе / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 112 | ||
| белок OPM | 1ag7 | ||
| |||
Мю-конотоксины имеют два типа расположения цистеина, но узловатый каркас не наблюдается. [19] Му-конотоксины воздействуют на потенциалзависимые натриевые каналы, специфичные для мышц, [9] и являются полезными зондами для исследования потенциал-зависимых натриевых каналов возбудимых тканей. [19] [20] Мю-конотоксины воздействуют на потенциалзависимые натриевые каналы, преимущественно в скелетных мышцах . [21] и являются полезными зондами для исследования потенциал-зависимых натриевых каналов возбудимых тканей . [22]
Различные подтипы потенциалзависимых натриевых каналов обнаружены в различных тканях млекопитающих, например, в мышцах и мозге, и были проведены исследования для определения чувствительности и специфичности мю-конотоксинов для различных изоформ. [23]
См. также
[ редактировать ]- Конолидины
- Контрифан , представители «конотоксина О2».
- Конантокины , также известные как «конотоксин B».
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Терлау Х., Оливера Б.М. (2004). «Яды конуса: богатый источник новых пептидов, нацеленных на ионные каналы». Физиол. Преподобный . 84 (1): 41–68. doi : 10.1152/physrev.00020.2003 . ПМИД 14715910 .
- ^ Оливера Б.М., Тейхерт Р.В. (2007). «Разнообразие нейротоксичных пептидов Конуса: модель согласованных фармакологических открытий» . Молекулярные вмешательства . 7 (5): 251–60. дои : 10.1124/ми.7.5.7 . ПМИД 17932414 .
- ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 29 августа 2017 г. Проверено 31 марта 2017 г.
{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка ) - ^ «Справочный лист биологического агента - конотоксин» (PDF) . Университет Эмори.
- ^ Бейкер, А.Л. «Список токсинов ld50» . ФикоКей .
- ^ Оливера Б.М., Уоткинс М., Бандиопадьяй П., Империал Дж.С., де ла Котера Э.П., Агилар М.Б., Вера Э.Л., Консепсьон Г.П., Луисма А. (сентябрь 2012 г.). «Адаптивная радиация ядовитых линий морских улиток и ускоренная эволюция генов пептидов яда» . Энн. Н-Й акад. Наука . 1267 (1): 61–70. Бибкод : 2012NYASA1267...61O . дои : 10.1111/j.1749-6632.2012.06603.x . ПМЦ 3488454 . ПМИД 22954218 .
- ^ Вонг Э.С., Белов К. (март 2012 г.). «Эволюция яда посредством дупликации генов». Джин . 496 (1): 1–7. дои : 10.1016/j.gene.2012.01.009 . ПМИД 22285376 .
- ^ Лиоу Л.Х., Ван Вален Л., Стенсет, Северная Каролина (июль 2011 г.). «Красная Королева: от популяций к таксонам и сообществам». Тенденции Экол. Эвол . 26 (7): 349–58. дои : 10.1016/j.tree.2011.03.016 . ПМИД 21511358 .
- ^ Jump up to: а б с Джонс Р.М., Макинтош Дж.М. (2001). «Яд конуса — от случайных укусов до преднамеренной инъекции». Токсикон . 39 (10): 1447–1451. дои : 10.1016/S0041-0101(01)00145-3 . ПМИД 11478951 .
- ^ Сато К., Кини Р.М., Гопалакришнаконе П., Баладжи Р.А., Отаке А., Сеоу К.Т., Бэй Б.Х. (2000). «Лямбда-конотоксины, новое семейство конотоксинов с уникальным дисульфидным паттерном и фолдингом белка. Выделение и характеристика из яда Conus marmoreus» . Ж. Биол. Хим . 275 (50): 39516–39522. дои : 10.1074/jbc.M006354200 . ПМИД 10988292 .
- ^ Ник А., Воннакотт С., Льюис Р.Дж. (2004). «Альфа-конотоксины как инструменты для выяснения структуры и функции нейрональных подтипов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов» . Евро. Дж. Биохим . 271 (12): 2305–2319. дои : 10.1111/j.1432-1033.2004.04145.x . ПМИД 15182346 .
- ^ Лейпольд Э., Гензель А., Оливера Б.М., Терлау Х., Хайнеманн С.Х. (2005). «Молекулярное взаимодействие дельта-конотоксинов с потенциалзависимыми натриевыми каналами» . ФЭБС Летт . 579 (18): 3881–3884. дои : 10.1016/j.febslet.2005.05.077 . ПМИД 15990094 .
- ^ Шон К.Дж., Стокер М., Терлау Х., Штюмер В., Якобсен Р., Уокер С., Грилли М., Уоткинс М., Хиллиард Д.Р., Грей В.Р., Оливера Б.М. (1998). «Каппа-конотоксин PVIIA представляет собой пептид, ингибирующий шейкер K+-канал» . Ж. Биол. Хим . 273 (1): 33–38. дои : 10.1074/jbc.273.1.33 . ПМИД 9417043 .
- ^ Ли РА, Томаселли Г.Ф. (2004). «Использование смертоносных мю-конотоксинов в качестве зондов потенциалзависимых натриевых каналов» . Токсикон . 44 (2): 117–122. doi : 10.1016/j.токсикон.2004.03.028 . ПМК 2698010 . ПМИД 15246758 .
- ^ Нильсен К.Дж., Шредер Т., Льюис Р. (2000). «Взаимосвязь структура-активность омега-конотоксинов в потенциал-чувствительных кальциевых каналах N-типа» . Дж. Мол. Распознать . 13 (2): 55–70. doi : 10.1002/(SICI)1099-1352(200003/04)13:2<55::AID-JMR488>3.0.CO;2-O . ПМИД 10822250 . Архивировано из оригинала (аннотация) 13 августа 2011 г.
- ^ Бауэрсокс СС, Лютер Р. (1998). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейрональных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Токсикон . 36 (11): 1651–1658. дои : 10.1016/S0041-0101(98)00158-5 . ПМИД 9792182 .
- ^ Проммер Э (2006). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Наркотики сегодня . 42 (6): 369–78. дои : 10.1358/точка.2006.42.6.973534 . ПМИД 16845440 .
- ^ Грей В.Р., Оливера Б.М., Зафаралла Г.К., Рамило К.А., Йошиками Д., Надасди Л., Хаммерланд Л.Г., Кристипати Р., Рамачандран Дж., Милянич Г. (1992). «Новые альфа- и омега-конотоксины из яда Conus striatus». Биохимия . 31 (41): 11864–11873. дои : 10.1021/bi00156a009 . ПМИД 1390774 .
- ^ Jump up to: а б Нильсен К.Дж., Уотсон М., Адамс Д.Д., Хаммарстрём А.К., Гейдж П.В., Хилл Дж.М., Крейк Д.Д., Томас Л., Адамс Д., Алвуд П.Ф., Льюис Р.Дж. (июль 2002 г.). «Структура раствора мю-конотоксина PIIIA, предпочтительного ингибитора стойких, чувствительных к тетродотоксину натриевых каналов» (PDF) . Ж. Биол. Хим . 277 (30): 27247–55. дои : 10.1074/jbc.M201611200 . ПМИД 12006587 .
- ^ Зейкус Р.Д., Грей В.Р., Круз Л.Дж., Оливера Б.М., Керр Л., Мочидловски Э., Йошиками Д. (1985). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы» . Ж. Биол. Хим . 260 (16): 9280–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39364-X . ПМИД 2410412 .
- ^ Макинтош Дж. М., Джонс Р. М. (октябрь 2001 г.). «Яд конуса — от случайных укусов до преднамеренной инъекции». Токсикон . 39 (10): 1447–51. дои : 10.1016/S0041-0101(01)00145-3 . ПМИД 11478951 .
- ^ Круз Л.Дж., Грей В.Р., Оливера Б.М., Зейкус Р.Д., Керр Л., Йошиками Д., Мочидловски Э. (август 1985 г.). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы» . Ж. Биол. Хим . 260 (16): 9280–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39364-X . ПМИД 2410412 .
- ^ Флореска CZ (2003). «Сравнение мю-конотоксинов с помощью анализов связывания [3H] сакситоксина в натриевых каналах нейронов и скелетных мышц» . Токсикол Appl Pharmacol . 190 (2): 95–101. дои : 10.1016/s0041-008x(03)00153-4 . ПМИД 12878039 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Конотоксины Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- Короткий разговор Бальдомеро «Тото» Оливеры. «Конус пептиды» .
- Каас К., Вестерманн Дж.С., Халай Р., Ван С.К., Крейк DJ. «КоноСервер» . Институт молекулярной биологии, Университет Квинсленда, Австралия . Проверено 2 июня 2009 г.
База данных последовательностей и структур конопептидов.
