4-Метилпрегабалин
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( июль 2014 г. ) |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C9H19NOC9H19NO2 |
| Молярная масса | 173.256 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
4-Метилпрегабалин — это препарат, разработанный компанией Pfizer и родственный прегабалину , который аналогичным образом действует как анальгетик и эффективен против трудно поддающихся лечению «атипичных» болевых синдромов, таких как нейропатическая боль . Эффективность прегабалина и его более старого родственника габапентина против болевых синдромов такого типа (которые, как правило, плохо реагируют на другие анальгетики) привела к их широкому использованию, и впоследствии было обнаружено, что эти препараты полезны для многих других медицинских применений, в том числе в качестве противосудорожных средств , миорелаксантов , анксиолитиков и стабилизаторов настроения .
Однако эти препараты по-прежнему обладают относительно низкой эффективностью, и ученые в течение многих лет боролись за улучшение прегабалина, при этом усиливалась необходимость найти подходящую улучшенную замену до истечения срока действия патента на прегабалин в 2018 году. [1] Хотя было установлено, что механизм действия включает модуляцию субъединиц α 2 δ кальциевых каналов ( 1 и 2 ), производные, которые оказались более мощными и эффективными, чем прегабалин, в отношении этой мишени при тестировании in vitro , неоднократно оказывались слабыми. или неактивен при тестировании на животных. В конце концов было обнаружено, что прегабалин активно транспортируется через гематоэнцефалический барьер системы L с помощью белка- переносчика нейтральных аминокислот , который обычно функционирует для транспортировки определенных аминокислот, включая лейцин , валин и изолейцин , в мозг.
Это объяснило предыдущие неудачи, поскольку было обнаружено, что большинство изменений в молекуле прегабалина, которые увеличивают сродство к каналам α 2 δ и, следовательно, увеличивают кажущуюся эффективность в пробирке, также резко уменьшают связывание с транспортером системы L, причем без вспомогательного транспорта. В мозг проникновение гематоэнцефалического барьера было минимальным, и препараты были неактивны у животных. Однако после обширных поисков было обнаружено, что один энантиомер относительно простого производного 4-метилпрегабалина имел в 4 раза более высокую аффинность связывания с α 2 δ-каналами, чем прегабалин, а также сохранял аналогичное сродство к транспортеру системы L. Его протестировали на животных, и, как и ожидалось, было обнаружено, что его эффективность в качестве анальгетика аналогична прегабалину, а эффективность примерно в 2–3 раза выше. [2]
На данном этапе остается неясным, будет ли (3R , 4R ) -4-метилпрегабалин далее разрабатываться для медицинского применения у людей, однако, учитывая недавнюю разработку нескольких конкурирующих препаратов из того же семейства, которые значительно продвинулись в клинических испытаниях. .
См. также
[ редактировать ]- Атагабалин
- Габапентин энакарбил
- ПД-217014
- CD98 – переносчик больших нейтральных аминокислот (LAT1)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Плата за перевод за 2005 финансовый год» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 20 августа 2011 г. Проверено 2 июня 2013 г.
- ^ Беллиотти Т.Р., Капирис Т., Эхато IV, Кинсора Дж.Дж., Филд М.Дж., Хеффнер Т.Г., Мельцер Л.Т., Шварц Дж.Б., Тейлор С.П., Торп А.Дж., Вартанян М.Г., Уайз Л.Д., Жи-Су Т., Вебер М.Л., Вустроу DJ (апрель 2005 г.) . «Взаимосвязь структура-активность прегабалина и аналогов, нацеленных на альфа (2)-дельта-белок». Журнал медицинской химии . 48 (7): 2294–307. дои : 10.1021/jm049762l . ПМИД 15801823 .