Е-4031

Е-4031
Клинические данные
Другие имена	(1-[2-(6-метил-2-пиридил)этил]-4-(4-метилсульфониламинобензоил)пиперидин)
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	113558-89-7 ; 113559-13-0 (дигидрохлорид) ;
ПабХим CID	3185 ;
ИЮФАР/БПС	2605 ;
ХимическийПаук	3073 ;
НЕКОТОРЫЙ	1Л1К8Х5ДФ9 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ327980 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID00150458 ;
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 27 Н 3 О 3 С
Молярная масса	401.53 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Е-4031 — экспериментальный антиаритмический препарат III класса , блокирующий калиевые каналы типа hERG . ^[1]

Химия

Е-4031 — синтезированный токсин , являющийся антиаритмическим препаратом метансульфонанилида III класса. ^[2]

Цель

E-4031 действует на особый класс потенциалзависимых калиевых каналов, которые в основном встречаются в сердце, — каналы hERG. Каналы hERG (Kv11.1) опосредуют ток I _Kr , который реполяризует клетки миокарда. ^[3]^[4] Канал hERG кодируется геном, связанным с эфиром (hERG). ^[5]

Способ действия

E-4031 блокирует калиевые каналы типа hERG. ^[5]^[6] путем привязки к открытым каналам. ^[7] Его структурная мишень внутри канала hERG неясна, но известно, что некоторые другие антиаритмические препараты метансульфонанилида класса III связываются с доменом S6 или C-концом канала hERG. ^[8]^[9]^[10]^[11]^[12]^[13]

Снижение I _Kr в клетках миокарда удлиняет потенциал действия сердца и, таким образом, удлиняет интервал QT . ^[7]^[14] В несердечных клетках блокировка I _кр оказывает иной эффект: увеличивает частоту потенциалов действия. ^[5]

Токсичность

Поскольку E-4031 может удлинять интервал QT, он может вызывать летальные аритмии . ^[13]

Терапевтическое использование

E-4031 используется исключительно в исследовательских целях. На данный момент было проведено одно клиническое исследование для проверки влияния Е-4031 на удлинение интервала QT . ^[15]

Ссылки

^ Ким И., Бойл К.М., Кэрролл Дж.Л. (апрель 2005 г.). «Постнатальное развитие E-4031-чувствительного калиевого тока в каротидных хеморецепторных клетках крысы». Журнал прикладной физиологии . 98 (4): 1469–77. doi : 10.1152/japplphysicalol.01254.2003 . ПМИД 15591286 .
^ Оинума Х., Мияке К., Яманака М., Номото К., Като Х., Савада К., Шино М., Хамано С. (март 1990 г.). «4'-[(4-пиперидил)карбонил]метансульфонанилиды как мощные, селективные, биодоступные антиаритмические средства III класса». Журнал медицинской химии . 33 (3): 903–5. дои : 10.1021/jm00165a003 . ПМИД 2308138 .
^ Герлах AC, Stoehr SJ, Castle NA (январь 2010 г.). «Фармакологическое удаление инактивации калиевых каналов человеческого гена, связанного с эфиром-а-гоу-гоу, 3-нитро-N-(4-феноксифенил)бензамидом (ICA-105574)». Молекулярная фармакология . 77 (1): 58–68. дои : 10.1124/моль.109.059543 . ПМИД 19805508 . S2CID 20582680 .
^ Перрин М.Дж., Суббия Р.Н., Ванденберг Дж.И., Хилл А.П. (2008). «K+-каналы человеческого эфира-а-гоу-гоу (hERG): функция и дисфункция» . Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 98 (2–3): 137–48. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2008.10.006 . ПМИД 19027781 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вайнсберг Ф., Бауэр К.К., Шварц-младший (1997). «Антиаритмический агент III класса E-4031 избирательно блокирует инактивирующий направленный внутрь калиевый ток в опухолевых клетках передней доли гипофиза крысы (клетки GH3/B6)». Архив Пфлюгерса . 434 (1): 1–10. дои : 10.1007/s004240050356 . ПМИД 9094250 . S2CID 10233500 .
^ Сангинетти М.К., Юркевич Н.К. (июль 1990 г.). «Два компонента К+ тока замедленного выпрямителя сердца. Дифференциальная чувствительность к блокаде антиаритмическими средствами III класса» . Журнал общей физиологии . 96 (1): 195–215. дои : 10.1085/jgp.96.1.195 . ПМК 2228985 . ПМИД 2170562 .
^ Jump up to: ^а ^б Спектор П.С., Карран М.Э., Китинг М.Т., Сангинетти М.К. (март 1996 г.). «Антиаритмические препараты III класса блокируют HERG, K+-канал замедленного выпрямления сердца человека. Блокада открытого канала метансульфонанилидами». Исследование кровообращения . 78 (3): 499–503. дои : 10.1161/01.res.78.3.499 . ПМИД 8593709 .
^ Лис-Миллер Дж.П., Дуань Ю., Тенг Г.К., Дафф Х.Дж. (февраль 2000 г.). «Молекулярная детерминанта высокоаффинного связывания дофетилида с HERG1, экспрессируемого в ооцитах Xenopus: вовлечение сайтов S6». Молекулярная фармакология . 57 (2): 367–74. ПМИД 10648647 .
^ Митчесон Дж. С., Чен Дж., Лин М., Калберсон С., Сангинетти MC (октябрь 2000 г.). «Структурная основа синдрома удлиненного интервала QT, вызванного лекарственными средствами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12329–33. Бибкод : 2000PNAS...9712329M . дои : 10.1073/pnas.210244497 . ЧВК 17341 . ПМИД 11005845 .
^ Камия К., Митчесон Дж.С., Ясуи К., Кодама И., Сангинетти MC (август 2001 г.). «Блокировка открытых каналов HERG K(+) веснариноном». Молекулярная фармакология . 60 (2): 244–53. дои : 10.1124/моль.60.2.244 . ПМИД 11455010 .
^ Санчес-Чапула Х.А., Наварро-Поланко Р.А., Калберсон С., Чен Дж., Сангинетти М.К. (июнь 2002 г.). «Молекулярные детерминанты потенциалзависимой блокады K+-каналов гена человека, связанного с эфиром (HERG)» . Журнал биологической химии . 277 (26): 23587–95. дои : 10.1074/jbc.M200448200 . ПМИД 11960982 . S2CID 25655188 .
^ Санчес-Чапула Х.А., Феррер Т., Наварро-Поланко Р.А., Сангинетти М.К. (май 2003 г.). «Напряженно-зависимый профиль блокады генного канала человека, связанного с эфиром-а-гоу-гоу, находится под влиянием одного остатка в трансмембранном домене S6». Молекулярная фармакология . 63 (5): 1051–8. дои : 10.1124/моль.63.5.1051 . ПМИД 12695533 .
^ Jump up to: ^а ^б Перри М., де Гроот М.Дж., Хелливелл Р., Лейшман Д., Тристани-Фирузи М., Сангинетти М.К., Митчесон Дж. (август 2004 г.). «Структурные детерминанты блокады каналов HERG клофилием и ибутилидом». Молекулярная фармакология . 66 (2): 240–9. дои : 10.1124/моль.104.000117 . ПМИД 15266014 . S2CID 7974939 .
^ Веттвер Э., Грундке М., Рэйвенс Ю. (ноябрь 1992 г.). «Дифференциальное влияние новых антиаритмических средств III класса альмокаланта, Е-4031 и D-соталола, а также хинидина на токи замедленного выпрямления в миоцитах желудочков морских свинок». Сердечно-сосудистые исследования . 26 (11): 1145–52. дои : 10.1093/cvr/26.11.1145 . ПМИД 1291093 .
^ Окада Ю., Огава С., Саданага Т., Митамура Х. (январь 1996 г.). «Оценка обратного блокирующего действия антиаритмических препаратов III класса в зависимости от применения с помощью 24-часовой холтеровской электрокардиографии». Журнал Американского колледжа кардиологов . 27 (1): 84–9. дои : 10.1016/0735-1097(95)00424-6 . ПМИД 8522715 .

[pmid15591286-1] Ким И., Бойл К.М., Кэрролл Дж.Л. (апрель 2005 г.). «Постнатальное развитие E-4031-чувствительного калиевого тока в каротидных хеморецепторных клетках крысы». Журнал прикладной физиологии . 98 (4): 1469–77. doi : 10.1152/japplphysicalol.01254.2003 . ПМИД 15591286 .

[pmid2308138-2] Оинума Х., Мияке К., Яманака М., Номото К., Като Х., Савада К., Шино М., Хамано С. (март 1990 г.). «4'-[(4-пиперидил)карбонил]метансульфонанилиды как мощные, селективные, биодоступные антиаритмические средства III класса». Журнал медицинской химии . 33 (3): 903–5. дои : 10.1021/jm00165a003 . ПМИД 2308138 .

[pmid19805508-3] Герлах AC, Stoehr SJ, Castle NA (январь 2010 г.). «Фармакологическое удаление инактивации калиевых каналов человеческого гена, связанного с эфиром-а-гоу-гоу, 3-нитро-N-(4-феноксифенил)бензамидом (ICA-105574)». Молекулярная фармакология . 77 (1): 58–68. дои : 10.1124/моль.109.059543 . ПМИД 19805508 . S2CID 20582680 .

[pmid19027781-4] Перрин М.Дж., Суббия Р.Н., Ванденберг Дж.И., Хилл А.П. (2008). «K+-каналы человеческого эфира-а-гоу-гоу (hERG): функция и дисфункция» . Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 98 (2–3): 137–48. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2008.10.006 . ПМИД 19027781 .

[Weinsberg-5] Jump up to: ^а ^б ^с Вайнсберг Ф., Бауэр К.К., Шварц-младший (1997). «Антиаритмический агент III класса E-4031 избирательно блокирует инактивирующий направленный внутрь калиевый ток в опухолевых клетках передней доли гипофиза крысы (клетки GH3/B6)». Архив Пфлюгерса . 434 (1): 1–10. дои : 10.1007/s004240050356 . ПМИД 9094250 . S2CID 10233500 .

[pmid2170562-6] Сангинетти М.К., Юркевич Н.К. (июль 1990 г.). «Два компонента К+ тока замедленного выпрямителя сердца. Дифференциальная чувствительность к блокаде антиаритмическими средствами III класса» . Журнал общей физиологии . 96 (1): 195–215. дои : 10.1085/jgp.96.1.195 . ПМК 2228985 . ПМИД 2170562 .

[Spector-7] Jump up to: ^а ^б Спектор П.С., Карран М.Э., Китинг М.Т., Сангинетти М.К. (март 1996 г.). «Антиаритмические препараты III класса блокируют HERG, K+-канал замедленного выпрямления сердца человека. Блокада открытого канала метансульфонанилидами». Исследование кровообращения . 78 (3): 499–503. дои : 10.1161/01.res.78.3.499 . ПМИД 8593709 .

[pmid10648647-8] Лис-Миллер Дж.П., Дуань Ю., Тенг Г.К., Дафф Х.Дж. (февраль 2000 г.). «Молекулярная детерминанта высокоаффинного связывания дофетилида с HERG1, экспрессируемого в ооцитах Xenopus: вовлечение сайтов S6». Молекулярная фармакология . 57 (2): 367–74. ПМИД 10648647 .

[pmid11005845-9] Митчесон Дж. С., Чен Дж., Лин М., Калберсон С., Сангинетти MC (октябрь 2000 г.). «Структурная основа синдрома удлиненного интервала QT, вызванного лекарственными средствами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12329–33. Бибкод : 2000PNAS...9712329M . дои : 10.1073/pnas.210244497 . ЧВК 17341 . ПМИД 11005845 .

[pmid11455010-10] Камия К., Митчесон Дж.С., Ясуи К., Кодама И., Сангинетти MC (август 2001 г.). «Блокировка открытых каналов HERG K(+) веснариноном». Молекулярная фармакология . 60 (2): 244–53. дои : 10.1124/моль.60.2.244 . ПМИД 11455010 .

[pmid11960982-11] Санчес-Чапула Х.А., Наварро-Поланко Р.А., Калберсон С., Чен Дж., Сангинетти М.К. (июнь 2002 г.). «Молекулярные детерминанты потенциалзависимой блокады K+-каналов гена человека, связанного с эфиром (HERG)» . Журнал биологической химии . 277 (26): 23587–95. дои : 10.1074/jbc.M200448200 . ПМИД 11960982 . S2CID 25655188 .

[pmid12695533-12] Санчес-Чапула Х.А., Феррер Т., Наварро-Поланко Р.А., Сангинетти М.К. (май 2003 г.). «Напряженно-зависимый профиль блокады генного канала человека, связанного с эфиром-а-гоу-гоу, находится под влиянием одного остатка в трансмембранном домене S6». Молекулярная фармакология . 63 (5): 1051–8. дои : 10.1124/моль.63.5.1051 . ПМИД 12695533 .

[Perry-13] Jump up to: ^а ^б Перри М., де Гроот М.Дж., Хелливелл Р., Лейшман Д., Тристани-Фирузи М., Сангинетти М.К., Митчесон Дж. (август 2004 г.). «Структурные детерминанты блокады каналов HERG клофилием и ибутилидом». Молекулярная фармакология . 66 (2): 240–9. дои : 10.1124/моль.104.000117 . ПМИД 15266014 . S2CID 7974939 .

[pmid1291093-14] Веттвер Э., Грундке М., Рэйвенс Ю. (ноябрь 1992 г.). «Дифференциальное влияние новых антиаритмических средств III класса альмокаланта, Е-4031 и D-соталола, а также хинидина на токи замедленного выпрямления в миоцитах желудочков морских свинок». Сердечно-сосудистые исследования . 26 (11): 1145–52. дои : 10.1093/cvr/26.11.1145 . ПМИД 1291093 .

[pmid8522715-15] Окада Ю., Огава С., Саданага Т., Митамура Х. (январь 1996 г.). «Оценка обратного блокирующего действия антиаритмических препаратов III класса в зависимости от применения с помощью 24-часовой холтеровской электрокардиографии». Журнал Американского колледжа кардиологов . 27 (1): 84–9. дои : 10.1016/0735-1097(95)00424-6 . ПМИД 8522715 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]