HsTx1
HsTx1 — токсин яда скорпиона Heterometrus spinifer . HsTx1 является очень мощным ингибитором Kv1.3 потенциалзависимого калиевого канала крысы . [1]
Этимология
[ редактировать ]HsTx1 означает токсин 1 Heterometrus spinifer . Систематическое название этого токсина — α-KTx 6.3. [2]
Источники
[ редактировать ]HsTx1 вырабатывается Heterometrus spinifer , также известным как азиатский гигантский лесной скорпион или малазийский черный скорпион.
- Идентификатор таксона: 118530 [3]
Структура
[ редактировать ]HsTx1 характеризуется единственной полипептидной цепью из 34 аминокислотных остатков, содержащей 8 остатков цистеина и амидированный С-конец. Его ядро имеет гидрофобную структуру, а в основной цепи имеется одна α-спираль и две области β-листов , которые соединяют N-концевой и C-концевой концы. Вся структура сшита четырьмя дисульфидными мостиками . [4] Токсины скорпиона характеризуются тем, что блокируют потенциалзависимые калиевые каналы , имеют высококонсервативный триплет аминокислот в положениях 23, 25 и 26, который, как полагают, играет роль в сродстве к каналам. Существуют также два высококонсервативных аминокислотных остатка (один положительно заряженный, а другой ароматический), которые считаются критически важными для связывания со специфическими α-субъединицами калиевого канала в зависимости от их положения в последовательности. HsTx1 имеет триплет в своей последовательности, но не обнаруживает гомологии в дублетной последовательности, что указывает на то, что он может связываться с различными субъединицами в канале. [4]
Гомологии и категории
[ редактировать ]Яд скорпиона обычно содержит различные токсины, которые могут влиять на физиологическое функционирование нервной системы, связывая участки и блокируя активность потенциалзависимых ионных каналов . Основными мишенями этих токсинов являются калиевые и натриевые каналы . На основании сравнения аминокислотных последовательностей эти токсины классифицируются на 4 группы(3). Токсин HsTx1 принадлежит к четвертой группе, которая также содержит токсины Pi1, Pi2 и Pi3 (из скорпиона Pandinus Emperor ) и мауротоксин (MTX, из скорпиона Scorpio maurus ). Основными структурными характеристиками являются наличие 34 аминокислотных остатков и 3 или 4 дисульфидных мостиков . [1] Токсины четвертой группы имеют 50-70% идентичность последовательностей, перекрывающихся друг с другом. В целом последовательность HsTx1 имеет лишь 32-47% сродства к последовательности токсинов, принадлежащих к группе трех дисульфидных мостиков. Несмотря на это, их трехмерные основные структуры схожи. [1] [4] Внутри 4 мостиковых групп существует большая структурная гомология между Pi1 и MTX, чем с HsTx1, поскольку HsTx1 не имеет одинакового положения остатков цистеина, ответственных за сульфидные связи в его последовательности. [4] Эти различия в гомологии могут объяснить различия в фармакологической активности, такие как связывание HsTx1 с большим сродством и специфичностью к Kv1.3.
Цель и способ действия
[ редактировать ]HsTx1 является одним из наиболее эффективных пептидных ингибиторов каналов Kv1.3 с IC50 12 пМ. В отличие от других токсинов того же семейства HsTx1, по-видимому, не влияет на апамин -чувствительный кальций-зависимый калиевый канал. [1] Считается, что сродство и взаимодействие с калиевым каналом зависят как от аминокислотной последовательности токсина, так и от модификации его С-конца. Было обнаружено, что амидированная форма может способствовать более высокому сродству к калиевым каналам. Положительно заряженные остатки токсина взаимодействуют с отрицательно заряженными остатками в канале за счет электростатических и сил Ван-дер-Ваальса . [5] Токсин вызывает обратимый блокирующий эффект за счет образования двух солевых мостиков и шести водородных связей в устье поры канала. Считается, что с каналом взаимодействуют пять критических остатков: Y26, K29, M31, N32, R39. [1] [4] [5]
Исследовать
[ редактировать ]Поскольку пептидные токсины обычно обладают высоким сродством к своим мишеням, небольшая доза, необходимая для проявления эффекта, делает их хорошими кандидатами для терапии, направленной на специфическое и эффективное блокирование потенциалзависимых ионных каналов . Сейчас цель состоит в том, чтобы преодолеть диапазон сходства, который обычно включает более одного типа каналов, чтобы эффекты могли быть конкретно нацелены и не было побочных эффектов. [6] Каналы Kv1.3 активируются в активированных Т-эффекторных клетках памяти у людей. Исследование блокаторов Kv1.3, таких как HsTx1, может привести к созданию новых методов лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , ревматоидный артрит и диабет 1 типа . [7] [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Лебрен, Бруно (1997). «Токсин с четырьмя дисульфидными мостиками, обладающий высоким сродством к потенциалзависимым K+-каналам, выделенный из яда Heterometrus spinnifer (Scorpionidae)» . Биохимический журнал . 328 (Часть 1): 321–327. дои : 10.1042/bj3280321 . ПМЦ 1218924 . ПМИД 9359871 .
- ^ https://www.uniprot.org/docs/scorpktx.txt [ текстовый файл с пустым URL-адресом ]
- ^ Таксономия. «Токсин HsTX1» .
- ^ Jump up to: а б с д и Саварен, Филипп (1999). «Структурные и функциональные последствия присутствия четвертого дисульфидного мостика в коротких токсинах скорпиона: структура раствора ингибитора калиевых каналов HsTX1» . Белковая наука . 8 (12): 2672–2685. дои : 10.1110/ps.8.12.2672 . ПМК 2144240 . ПМИД 10631983 .
- ^ Jump up to: а б Фэн, Мао. «Структурное и функциональное исследование ингибитора калиевых каналов HsTx1» (PDF) .
- ^ Куючак, Сердар (2014). «Вычислительные подходы к разработке мощных и селективных аналогов пептидных токсинов в качестве новых терапевтических средств» . Будущая медицинская химия . 6 (15): 1645–1658. дои : 10.4155/fmc.14.98 . ПМЦ 4295922 . ПМИД 25406005 .
- ^ Вульф, Х (2003). «Потенциал-управляемый канал Kv1.3 K+ в эффекторных Т-клетках памяти как новая мишень для рассеянного склероза» . Журнал клинических исследований . 111 (11): 1703–1713. дои : 10.1172/JCI200316921 . ПМК 164298 . ПМИД 12782673 .
- ^ Рашид, М. Харунур (2014). «Мощный и селективный к Kv1.3 аналог токсина скорпиона HsTX1 как потенциальное средство лечения аутоиммунных заболеваний» . Научные отчеты . 4 : 4509. Бибкод : 2014NatSR...4E4509R . дои : 10.1038/srep04509 . ПМЦ 3968461 . ПМИД 24676092 .
