✖


Jump to content

Глиотоксин

Глиотоксин
Скелетная формула глиотоксина
Модель заполнения пространства молекулы глиотоксина
Имена
Название ИЮПАК
(3 R ,6 S ,10a R )-6-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,6,10-тетрагидро-5a H -3,10a-эпидитиопиразино[1,2- a ] индол-1,4-дион
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ЧЕМБЛ
ХимическийПаук
Информационная карта ECHA 100.163.992 Отредактируйте это в Викиданных
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 13 Н 14 Н 2 О 4 С 2
Молярная масса 326.39  g·mol −1
Появление Твёрдое вещество от белого до светло-жёлтого цвета
Плотность 1,75 г/мл
Растворимость в ДМСО растворимый
Опасности
Паспорт безопасности (SDS) Паспорт безопасности от Ферментек
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Глиотоксин — серосодержащий микотоксин , принадлежащий к классу встречающихся в природе 2,5-дикетопиперазинов. [1] вырабатывается несколькими видами грибов , особенно морского происхождения. Это наиболее известный представитель эпиполитиопиперазинов, большого класса натуральных продуктов, содержащих дикетопиперазин с ди- или полисульфидной связью. Эти высокобиоактивные соединения стали предметом многочисленных исследований, направленных на поиск новых терапевтических средств. [2] Глиотоксин был первоначально выделен из Gliocladium fimbriatum и получил соответствующее название. Это метаболит эпиполитиодиоксопиперазина, который является одним из наиболее часто продуцируемых метаболитов при инвазивном аспергиллезе (ИА) человека. [3]

Возникновение

[ редактировать ]

Соединение вырабатывается патогенами человека , такими как Aspergillus fumigatus , [4] а также видами Trichoderma и Penicillium . Сообщалось также о наличии глиотоксина в дрожжах рода Candida . [5] но результаты других исследований поставили под сомнение продукцию этого метаболита грибами Candida . [6] [7] Глиотоксин не продуцируется непатогенным A. fischeri, хотя A.fischeri содержит кластер генов, который гомологичен кластеру генов глиотоксина, обнаруженному у патогенного A. fumigatus . [8] Глиотоксин способствует патогенности условно-патогенных грибов, подавляя реакцию иммунной системы хозяина. [9] Глиотоксин также обладает фунгицидными и бактериостатическими свойствами, что указывает на то, что он, вероятно, играет важную роль самозащиты против бактерий и других грибов для грибов, продуцирующих глиотоксин. [10] Воздействие A. fumigatus глиотоксина на экзогенного приводило к аберрантной экспрессии белка, особенно у тех штаммов, у которых отсутствовал белок самозащиты GliT. [11] Имеются дополнительные доказательства различной чувствительности к глиотоксину среди грибов, включая Aspergillus flavus , Fusarium graminearum и Aspergillus oryzae . [11]

Открытие

[ редактировать ]

Глиотоксин был впервые описан в 1936 году Вейндлингом и Эмерсоном как продукт метаболизма гриба Trichoderma lignorum . Однако впоследствии Вайндлинг сообщил, что гриб был ошибочно идентифицирован по совету К. Тома и М. Тимонина, и что вместо этого соединение было выделено из Gliocladium finbriatum . [12] Остаются споры о том, был ли гриб, использованный Вейндлингом, G. finbriatum или разновидностью Trichoderma . [12] Химическая структура глиотоксина была раскрыта в 1958 году Bell et al. обработкой глиотоксина на щелочном оксиде алюминия. [13] Белл и его коллеги смогли определить посредством структурного анализа, что присоединение дисульфидного мостика не может происходить ни в каких положениях, кроме 3 и 11. Это привело к выяснению того, что глиотоксин представляет собой ангидропептид, родственный аминокислотам серину и фенилаланину . Кроме того, они обнаружили, что примечательно то, что α-углеродные атомы взаимодействующих α-тио-α-аминокислот должны иметь одинаковую конфигурацию. [13]

Механизм действия

[ редактировать ]

Предполагается, что глиотоксин является важным фактором вирулентности (также известным как фактор патогенности) гриба Aspergillus . Глиотоксин обладает иммунодепрессивными свойствами, которые могут подавлять и вызывать апоптоз в определенных клетках иммунной системы , включая нейтрофилы , эозинофилы , гранулоциты , макрофаги и тимоциты . [14] В частности, нейтрофилы, подвергшиеся воздействию глиотоксина, выделяют меньше активных форм кислорода (АФК) и совершают меньшую фагоцитарную активность. [15] Считается также, что глиотоксин препятствует активации Т-клеток . [16] Кроме того, глиотоксин действует как ингибитор фарнезилтрансферазы . Он неконкурентно ингибирует химотрипсиноподобную активность 20S протеасомы . [14]

In vivo глиотоксин проявляет противовоспалительную активность. Его исследовали как антибиотик и противогрибковое средство в 1940-х годах, а также как противовирусное средство . [14] Глиотоксин инактивирует множество различных ферментов , включая ядерный фактор-κB (NF-κB), НАДФН-оксидазу и глутаредоксин . Ингибирование высвобождение отведений NF-κB предотвращает цитокинов и индукцию воспалительной реакции . [17]

Иммуносупрессивные свойства глиотоксина обусловлены наличием в его структуре дисульфидного мостика . Взаимодействия происходят между молекулами серы , составляющими дисульфидный мостик, и тиоловыми группами, содержащимися в цистеина остатках . Глиотоксин действует путем блокирования тиоловых остатков в клеточной мембране . [14] Глиотоксин также активирует члена семейства Bcl-2 под названием Bak, чтобы опосредовать апоптоз клеток. Активированный Bak затем вызывает высвобождение АФК, которые образуют поры внутри митохондриальной мембраны . Эти поры позволяют высвобождать цитохром C и AIF , которые инициируют апоптоз внутри клетки. [16]

Биосинтез

[ редактировать ]

У Aspergillus fumigatus , ферменты необходимые для биосинтеза глиотоксина , кодируются 13 генами в кластере генов gli . Когда этот кластер генов активируется, эти ферменты опосредуют выработку глиотоксина из остатков серина и фенилаланина . [17] Функция некоторых генов, содержащихся в кластере генов gli , еще предстоит выяснить. [18]

Ферменты, участвующие в биосинтезе (в порядке активности) [17] [18]

Путь биосинтеза глиотоксина Ye et al. (2021)
GliZ: фактор транскрипции , который регулирует экспрессию gli . кластера генов
GliP: нерибосомальная пептидсинтетаза , которая способствует образованию промежуточного соединения циклофенилаланилсерина из остатков серина и фенилаланина.
GliC: монооксигеназа цитохрома P450 , которая добавляет гидроксильную группу к альфа-углероду остатка фенилаланина в промежуточном циклофенилаланилсерине.
GliG: глутатион-S-трансфераза (GST), которая добавляет две молекулы глутатиона, образуя бис-глутатионилированный промежуточный продукт.
GliK: гамма-глутамилтрансфераза , которая удаляет гамма-глутамиловые фрагменты при добавлении глутатиона.
Cys-Gly GliJ: карбоксипептидаза , которая удаляет карбоксильные фрагменты при добавлении глутатиона.
GliI: аминотрансфераза , которая удаляет аминогруппы при добавлении глутатиона.
GliF: монооксигеназа цитохрома P450 , которая добавляет гидроксильную группу к бензольному остатку и способствует замыканию кольца.
GliN/GliM: N-метилтрансфераза/O-метилтрансфераза, которая добавляет метильную группу к азоту с образованием промежуточного продукта дитиолглиотоксина с использованием s-аденозилметионина (SAM) в реакции.
GliT: оксидоредуктаза тиоредоксин , которая обеспечивает закрытие дисульфидного мостика.
GliA: суперсемейства основных посредников , секретирующий глиотоксин через клеточную мембрану. транспортер
Точная роль ферментов GliC, GliF, GliM и GliN, а также этапы пути биосинтеза этих ферментов в биосинтезе глиотоксина до сих пор полностью не изучены. [18]

Регуляция биосинтеза

Некоторые молекулы глиотоксина не секретируются GliA и остаются в клетке. Этот внутриклеточный глиотоксин активирует фактор транскрипции GliZ, способствуя gli экспрессии кластера генов , и фермент под названием GtmA (S-аденозилметионин (SAM)-зависимая бис-тиометилтрансфераза). GtmA действует как негативный регулятор биосинтеза глиотоксина, добавляя метильные группы к двум остаткам серы на промежуточном дитиол-глиотоксине с образованием бисдетилобис (метилтио)-глиотоксина (BmGT). [18] Эти добавки предотвращают образование дисульфидного мостика GliT, ингибируя образование глиотоксина, при этом BmGT значительно менее токсичен, чем глиотоксин. [17] [18]

Считается, что GliA, GtmA и GliT обеспечивают механизмы самозащиты от токсичности глиотоксина у грибов, которые продуцируют и выделяют глиотоксин. [18] GliA является транспортером, участвующим в секреции глиотоксина, и было обнаружено, что истощение белка GliA приведет к гибели клеток A. fumigatus и значительно увеличит A. fumigatus к глиотоксину. чувствительность [18] GtmA катализирует присоединение метильных групп к остаткам серы дитиолового глиотоксина с образованием нетоксичного BmGT, что снижает токсичную нагрузку на грибы, а также подавляет дальнейшую экспрессию гли- кластера и ослабляет биосинтез глиотоксина. [17] GliT необходим для образования дисульфидного мостика для создания активного глиотоксина, но также предполагается, что он играет роль в самозащите от токсичности глиотоксина. У A. fumigatus с делецией гена GliT обнаружено накопление дитиолового глиотоксина, что способствовало развитию гиперчувствительности к экзогенному глиотоксину. Считается, что этот регуляторный контроль биосинтеза глиотоксина обеспечивает механизмы для новых стратегий предотвращения токсичности глиотоксина. [18]

Химический синтез

[ редактировать ]

Первый полный синтез глиотоксина был достигнут Фукуямой и Киши в 1976 году. [19] Глиотоксин содержит в общей сложности четыре асимметричных центра, а также две кольцевые системы — гидратированный бензол и эпидитиапиперазиндион. Фукуяма и Киши впервые синтезировали тиоацеталь 1 из ангидрида глицина-саркозина посредством шестистадийного синтеза с общим выходом 30%. [19] Реакция Михаэля с избытком 4-карботет - бутоксибензолоксида 2 в растворителе диметилсульфоксиде (ДМСО), содержащем тритон Б, при комнатной температуре дает спирт 3 с общим выходом 88%. Ожидается, что произойдет транс-раскрытие эпоксидного кольца 2 , поэтому полученные эпимеры будут различаться относительной конфигурацией тиоацетального мостика и спиртовой группы в зависимости от ориентации соединений 1 и 2 в переходном состоянии. Было высказано предположение, что ориентация 1 и 2 , при которой образуется спирт 3, будет неблагоприятной в неполярных растворителях. Таким образом, спирту 3 была присвоена желаемая стереохимия , и это соединение было использовано в дальнейшем синтезе.

Первый полный синтез глиотоксина Фукуяма и Киши (1976).

Затем спирт 3 превращали в ацетат 4 через уксусный ангидрид-пиридин при комнатной температуре с общим выходом 90%. Затем ацетат превращали в гидроксиметильное производное 5 в три стадии (1. TFA/комнатная температура; 2. ClCO 2 Et/Et 3 N-CH 2 Cl 2 /комнатная температура; 3. NaBH 4 /CH 3 OH-CH 2). Cl 2 /0 °C Мезилирование 5 (MsCl/CH 3 OH-Et 3 N-CH 2 Cl 2 /0 °C) с последующей обработкой хлоридом лития в ДМФ и гидролизом (NaOCH 3 /CH 3 OH-CH 2). Cl 2 /комнатная температура) дают хлорид 6 с общим выходом 95%. Медленное добавление фениллития к смеси 6 и хлорметилбензилового эфира в избытке в ТГФ при 78°C дает аддукт бензилглиотоксина 7 с выходом 45%. Затем образуется бор in трихлоридом . Обработка 7 в метиленхлориде при 0 °C дала аддукт глиотоксина с анисовым альдегидом 8 с выходом 50%. Наконец, кислотное окисление 8 с последующей обработкой хлорной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре привело к получению d,l- глиотоксина с выходом 65%. Выход Спектроскопический анализ (ЯМР, ИК, УФ, МС) и сравнение ТСХ показали, что синтетическое вещество идентично природному глиотоксину.

Воздействие и последствия для здоровья

[ редактировать ]

Воздействие окружающей среды

[ редактировать ]

Воздействие видов грибов, секретирующих глиотоксин, является обычным явлением, поскольку переносимые по воздуху Aspergillus споры грибов повсеместно распространены во многих средах. Регулярное воздействие окружающей среды обычно не вызывает заболеваний, но может вызвать серьезные инфекции у людей с ослабленным иммунитетом или у людей с хроническими респираторными заболеваниями. Инфекция, вызванная грибком Aspergillus, называется аспергиллезом . Существует много типов аспергиллеза, но инфекции обычно поражают легкие или носовые пазухи . [20]

Предполагается, что глиотоксин является важным фактором вирулентности Aspergillus fumigatus . [17] глиотоксин выделяется в наиболее высоких концентрациях Эксперименты показали, что из Aspergillus fumigatus по сравнению с другими видами Aspergillus . Этот вид грибов является наиболее частой причиной аспергиллеза у человека. Глиотоксин также является единственным токсином, выделенным из сыворотки крови больных инвазивным аспергиллезом. Эти результаты предполагают связь между секрецией глиотоксина и патогенностью грибов . [21]

Хотя существует недостаточно данных, чтобы окончательно связать хроническое воздействие глиотоксина с развитием рака, хроническое воздействие других иммунодепрессантов связано с развитием лимфом и опухолей молочной железы . Лица, принимающие иммунодепрессанты или ранее или в настоящее время подвергавшиеся химиотерапевтическому излучению, подвергаются более высокому риску развития этих опухолей. [22]

Клиническое воздействие

[ редактировать ]

Глиотоксин токсичен при проглатывании или вдыхании и может вызвать раздражение кожи и глаз при попадании на эти участки. Пероральная ЛД 50 глиотоксина составляет 67 мг/кг. Острые симптомы глиотоксина начинаются быстро после приема внутрь . [22]

Стратегии предотвращения токсичности

[ редактировать ]

Понимание механизмов токсичности глиотоксина может открыть новые возможности для использования глиотоксина в терапевтических целях или в качестве диагностического теста при некоторых состояниях. [18] Одна из потенциальных стратегий, которая была изучена для снижения токсичности грибов, продуцирующих глиотоксин, заключается в нацеливании на кластер генов gli , который контролирует экспрессию белка глиотоксина. [18] Дисульфидный мостик глиотоксина имеет решающее значение для его токсичности, поэтому предполагается, что адаптация ферментов для предотвращения закрытия дисульфидного мостика путем вмешательства в GliT или путем катализа другой реакции для блокирования остатков серы может быть полезна для снижения токсичности этих грибов. . [18] Другой потенциальной стратегией является нацеливание на активатор транскрипции GliZ, поскольку удаление GliZ приводит к отмене биосинтеза глиотоксина. [17] Это приводит к возможному нацеливанию на сам GliZ, а не на какой-либо метод, основанный на генах, чтобы предотвратить его связывание с кластером генов gli и активировать транскрипцию генов, необходимых для биосинтеза глиотоксина. [18] Одной из возможных стратегий нарушения регуляции транспорта глиотоксинов является истощение количества GipA в клетке. [18] GipA является регулятором транскрипции экспрессии белка-переносчика GliA, который необходим для секреции глиотоксина. [18] Эти биосинтетические стратегии снижения токсичности патогенных штаммов грибов, продуцирующих глиотоксин, все еще находятся на ранних стадиях исследования, но могут обеспечить новые методологии для принятия терапевтического использования глиотоксина. [18]

Возможное использование

[ редактировать ]

В то время как воздействие глиотоксина в высоких концентрациях демонстрирует цитотоксические эффекты по множеству различных путей, было показано, что низкие дозы глиотоксина обладают полезными биологическими функциями. [18] Низкие дозы глиотоксина могут проявлять антиоксидантную активность в присутствии окислительно-восстановительной системы тиоредоксина , которая может противодействовать высвобождению АФК в клетках в результате действия цепи переноса электронов (ETC) во время клеточного дыхания . [17] [18] Также было обнаружено, что умеренные дозы глиотоксина проявляют противовоспалительный эффект in vivo вследствие подавления активности NF-κB глиотоксином. [18] Дозы глиотоксина менее 40 нМ также могут активировать латентную экспрессию гена ВИЧ-1 , что служит диагностикой ВИЧ-инфекции. [18] Глиотоксин может активировать экспрессию ВИЧ-1 путем нацеливания (LARP7), что приводит к высвобождению активного P-TEFb и положительной регуляции транскрипции белков ВИЧ. Лечение 20 нМ глиотоксином обратило вспять латентный период ВИЧ-1, не мешая активации CD4. + или CD8+ Т-клетки , которые участвуют в элиминации ВИЧ-инфицированных клеток. [18] Хотя исследования возможного использования глиотоксина находятся на ранних стадиях, это обеспечивает возможное будущее направление диагностики и лечения ВИЧ. [18]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Бортвик AD (2012). «2,5-Дикетопиперазины: синтез, реакции, медицинская химия и биоактивные натуральные продукты». Химические обзоры . 112 (7): 3641–3716. дои : 10.1021/cr200398y . ПМИД   22575049 .
  2. ^ Цзян К.С., Мюллер В.Е., Шредер Х.К., Го Ю.В. (2012). «Дисульфид- и мультисульфидсодержащие метаболиты морских организмов». хим. Преподобный . 112 (4): 2179–2207. дои : 10.1021/cr200173z . ПМИД   22176580 .
  3. ^ Льюис Р.Э., Видерхольд Н.П., Чи Дж., Хан XY, Командури К.В., Контояннис Д.П., Принс Р.А. (январь 2005 г.). «Обнаружение глиотоксина при экспериментальном и человеческом аспергиллезе» . Инфекция и иммунитет . 73 (1): 635–637. дои : 10.1128/IAI.73.1.635-637.2005 . ПМК   538950 . ПМИД   15618207 .
  4. ^ Шарф Д.Х., Хайнекамп Т., Ремме Н., Хорчанский П., Бракхаге А.А., Хертвек С. (2012). «Биосинтез и функция глиотоксина у Aspergillus fumigatus». Appl Microbiol Biotechnol . 93 (2): 467–72. дои : 10.1007/s00253-011-3689-1 . ПМИД   22094977 . S2CID   689907 .
  5. ^ Шах Д.Т., Ларсен Б. (1991). «Клинические изоляты дрожжей производят глиотоксиноподобное вещество». Микопатология . 116 (3): 203–8. дои : 10.1007/BF00436836 . ПМИД   1724551 . S2CID   12919491 .
  6. ^ Купфаль С., Рупперт Т., Дитц А., Гегинат Г., Хоф Х. (2007). «Виды Candida не способны вырабатывать иммуносупрессивный вторичный метаболит глиотоксин in vitro» . FEMS Дрожжи Рез . 7 (6): 986–92. дои : 10.1111/j.1567-1364.2007.00256.x . ПМИД   17537180 .
  7. ^ Косалек И, Пуэль О, Делафорж М, Копьяр Н, Антолович Р, Елич Д, Матица Б, Галтье П, Пепельняк С (2010). «Выделение и цитотоксичность низкомолекулярных метаболитов Candida albicans» . Фронт Биосци . 13 (13): 6893–904. дои : 10.2741/3197 . ПМИД   18508703 .
  8. ^ Ноулз С.Л., Мид М.Э., Сильва Л.П., Раджа Х.А., Стинвик Дж.Л., Голдман Г.Х., Оберлис Н.Х., Рокас А. (25 февраля 2020 г.). «Глиотоксин, известный фактор вирулентности основного патогена человека Aspergillus fumigatus, также биосинтезируется его непатогенным родственником Aspergillus fischeri» . мБио . 11 (1): e03361–19. дои : 10.1128/mBio.03361-19 . ПМК   7018655 . ПМИД   32047138 . S2CID   211084907 .
  9. ^ Квон-Чунг К.Дж., Суги Дж.А. (январь 2009 г.). «Что мы знаем о роли глиотоксина в патобиологии Aspergillus fumigatus?» . Медицинская микология . 47 (с1): С97–С103. дои : 10.1080/13693780802056012 . ПМЦ   2729542 . ПМИД   18608908 . S2CID   9504461 .
  10. ^ Джонсон-младший, Брюс В.Ф., Датчер Дж.Д. (октябрь 1943 г.). «Глиотоксин, принцип действия антибиотика Gliocladium fimbriatum. I. Производство, физические и биологические свойства 1» . Журнал Американского химического общества . 65 (10): 2005–2009. дои : 10.1021/ja01250a051 . ISSN   0002-7863 .
  11. ^ Jump up to: а б Карберри С., Моллой Э., Хэммел С., О'Киф Г., Джонс Г.В., Кавана К., Дойл С. (1 апреля 2012 г.). «Влияние глиотоксина на рост грибов: механизмы и использование» (PDF) . Грибковая генетика и биология . 49 (4): 302–312. дои : 10.1016/j.fgb.2012.02.003 . ISSN   1087-1845 . ПМИД   22405895 . Архивировано (PDF) из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 5 января 2024 г.
  12. ^ Jump up to: а б Брайан П.В. (ноябрь 1944 г.). «Продукция глиотоксина Trichoderma viride» . Природа . 154 (3917): 667–668. Бибкод : 1944Natur.154R.667B . дои : 10.1038/154667b0 . ISSN   1476-4687 . S2CID   4133538 . Архивировано из оригинала 7 мая 2023 г. Проверено 10 мая 2023 г.
  13. ^ Jump up to: а б Белл М.Р., Джонсон-младший, Вильди Б.С., Вудворд Р.Б. (февраль 1958 г.). «Структура глиотоксина» . Журнал Американского химического общества . 80 (4): 1001. doi : 10.1021/ja01537a065 . ISSN   0002-7863 .
  14. ^ Jump up to: а б с д Макдугалл Дж. К. (1969). «Противовирусное действие глиотоксина». Архив всех вирусных исследований . 27 (2–4): 255–267. дои : 10.1007/BF01249648 . ПМИД   4313024 . S2CID   7184381 .
  15. ^ Квон-Чунг К.Дж., Суги Дж.А. (2009). «Что мы знаем о роли глиотоксина в патобиологии Aspergillus fumigatus?» . Медицинская микология . 47 (Приложение 1): S97–103. дои : 10.1080/13693780802056012 . ПМЦ   2729542 . ПМИД   18608908 .
  16. ^ Jump up to: а б Пардо Дж., Урбан С., Гальвез Э.М., Экерт П.Г., Мюллер Ю., Квон-Чунг Дж., Лобигс М., Мюльбахер А., Валлич Р., Борнер С., Саймон М.М. (2006). «Митохондриальный белок Bak имеет решающее значение для апоптоза, индуцированного глиотоксином, и является критическим фактором хозяина вирулентности Aspergillusfumigatus у мышей» . Журнал клеточной биологии . 174 (4): 509–19. дои : 10.1083/jcb.200604044 . ПМК   2064257 . ПМИД   16893972 .
  17. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Долан С.К., О'Киф Дж., Джонс Г.В., Дойл С. (2015). «Сопротивление не бесполезно: биосинтез глиотоксина, функциональность и полезность» (PDF) . Тенденции в микробиологии . 23 (7): 419–28. дои : 10.1016/j.tim.2015.02.005 . ПМИД   25766143 . Архивировано (PDF) из оригинала 19 июля 2018 г. Проверено 14 июля 2019 г.
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в Е В, Лю Т, Чжан В, Чжан В (16 декабря 2021 г.). «Механизм токсичности глиотоксинов и биосинтетические стратегии предотвращения токсичности» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (24): 13510. doi : 10.3390/ijms222413510 . ПМЦ   8705807 . ПМИД   34948306 .
  19. ^ Jump up to: а б Фукуяма Т., Киши Ю. (октябрь 1976 г.). «Тотальный синтез глиотоксина» . Журнал Американского химического общества . 98 (21): 6723–6724. дои : 10.1021/ja00437a063 . ISSN   0002-7863 . ПМИД   61223 .
  20. ^ Веб-сайт аспергиллеза. (без даты). Веб-сайт, посвященный аспергиллезу и аспергиллезу. Получено 8 мая 2017 г. с сайта http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillosis-2 . Архивировано 6 августа 2020 г. на Wayback Machine.
  21. ^ Дагенайс Т.Р., Келлер Н.П. (2009). «Патогенез Aspergillus fumigatus при инвазивном аспергиллезе» . Обзоры клинической микробиологии . 22 (3): 447–65. дои : 10.1128/cmr.00055-08 . ПМК   2708386 . ПМИД   19597008 .
  22. ^ Jump up to: а б «Паспорт безопасности: глиотоксин» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 25 марта 2021 г. Проверено 8 мая 2017 г.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gliotoxin&oldid=1227772917"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7d8b2092677a33d546c76c8b19678ace__1717774080
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7d/ce/7d8b2092677a33d546c76c8b19678ace.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gliotoxin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)