Пумилиотоксин 251D
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК (6 Z ,8 S ,8a S )-8-Метил-6-[(2R ) -2-метилгексилиден]октагидроиндолизин-8-ол | |
| Другие имена Пумилиотоксин 251D | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| Характеристики | |
| С 16 Н 29 Н О | |
| Молярная масса | 251.414 g·mol −1 |
| Опасности | |
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности | Токсичный |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Пумилиотоксин 251D — токсичное органическое соединение. Он обнаружен в коже ядовитых лягушек родов Dendrobates , Epipedobates , Minyobates и Phyllobates. [1] [2] и жабы из рода Melanophryniscus . [3] Его название происходит от семейства пумилиотоксинов (PTX) и его молекулярной массы 251 дальтон. Когда токсин попадает в кровь через порезы на коже или через рот, [4] это может вызвать гиперактивность , судороги , остановку сердца и, в конечном итоге, смерть. Он особенно токсичен для членистоногих (например, комаров) даже в низких (естественных) концентрациях. [5]
Химические свойства
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Хиральные центры пумилиотоксина 251D могут давать несколько стереоизомеров соединения. В природе присутствует только одна форма токсина, обладающая токсическими свойствами.
Два энантиомера пумилиотоксина 251D. Слева показан положительный энантиомер, который является токсичным. Справа показан минус-энантиомер, который не токсичен.
Конформация боковой цепи заместителей в положении C-2' играет важную роль в токсичности соединения. [6]
Синтез
[ редактировать ]Синтез пумилиотоксина 251D довольно сложен и состоит из нескольких стадий.
Одним из исходных материалов синтеза является N-Boc-производное метилового эфира L-пролина (1). Затем реакция типа Виттига с последующей дегидратацией тионилхлоридом и пиридином приводит к образованию алкена 2. Когда алкен 2 подвергается эпоксидированию м-хлорпербензойной кислотой (MCPBA), образуется эпоксид 3. Затем он реагирует с литиевой солью дибромалкена (6) с образованием соединения 7. Снятие защиты с соединения 7 с последующей циклизацией и йодированием приводит к винилиодиду 8. После очистки образуется гидрохлорид пумилиотоксина (+)-251D (9).
Пумилиотоксин (-)-251D можно синтезировать аналогичным способом с небольшими изменениями в общем синтезе. [6]
Накопление
[ редактировать ]Как и многие другие яды для лягушек, пумилиотоксин 251D происходит от членистоногих . [6] [7] [8] Лягушки питаются насекомыми , которые могут содержать токсин, после чего он накапливается в секреторных зернистых железах кожи лягушки. [6] Некоторые виды лягушек рода Dendrobates способны превращать пумилиотоксин 251D в аллопумилиотоксин 267А, который в пять раз более токсичен, чем пумилиотоксин 251D. [6] [9] Только один из энантиомеров может быть гидроксилирован до этой более мощной формы токсина.
Отсутствие пумилиотоксина 251D в яйцах и головастиках подтверждает, что токсин не передается от взрослых лягушек их потомству. [4] Поэтому головастиков нелегко защитить от хищников.
Токсичность
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]В целом, пумилиотоксины известны как положительные модуляторы потенциалзависимых натриевых каналов (VGSC, мембранные белки ). Пумилиотоксин 251D не такой уж яд. Однако он блокирует приток Na. + ионы в VGSCs млекопитающих.
Пумилиотоксин 251D способен смещать V1/2. Это потенциал, при котором вероятность открытия натрия наполовину максимальна. Как стационарные кривые активации, так и кривые инактивации VGSCs каждого млекопитающего сдвинуты в сторону более отрицательного потенциала. [1]
PTX 251D сдвигает V1/2 VGSC насекомых даже дальше, чем VSGC млекопитающих. Это объясняет, почему он особенно токсичен для насекомых, таких как комары. Кроме того, присутствие PTX 251D приводит к шестикратному увеличению проницаемости VGSC для K + ионы. Это серьезно нарушает хрупкое равновесие натрия и калия в нервной системе.
Влияние пумилиотоксина 251D на токи потенциал-управляемых калиевых каналов (ВГПК) весьма незначительно. Токсическое вещество влияет на кинетику дезактивации калиевого канала. Он препятствует его инактивации. Этот эффект все еще исследуется. [1]
PTX 251D также полностью ингибирует активность Ca. 2+ -стимулируемая АТФаза . [10] Это приводит к уменьшению обратного захвата Ca 2+ и, следовательно, высокая концентрация свободного Ca 2+ в организме. Это может быть связано с усилением и продлением вызванных мышечных сокращений, торможением. [10]
Механизм биотрансформации PTX 251D пока неизвестен.
Эффекты
[ редактировать ]Пумилиотоксин — это токсин, обнаруженный в ядовитых лягушках-древолахах (роды Dendrobates и Phyllobates). Он влияет на кальциевые каналы, препятствуя сокращению мышц сердца и скелетных мышц.
PTX 251D имеет несколько эффектов. Он быстро вызывает судороги и смерть мышей и насекомых ( LD50 составляет соответственно 10 мг/кг и 150 нг/личинок). [1] Эти судороги являются результатом неконтролируемого нарушения натриево-калиевого равновесия в нейронах . Это вызвано ингибированием VGSC.
Он также действует как сердечный депрессор, вызывая остановку сердца. Это можно объяснить его негативным влиянием на сердечный VGSC hNav1.5/β1. [1]
Хотя ничего не известно о том, насколько хорошо PTX 251D проникает в мозг, где возникают судороги, возникновение судорог можно объяснить ингибированием VGPC. [1]
Уход
[ редактировать ]Симптоматическое лечение отравления PTX 251D включает уменьшение судорог с помощью карбамазепина . Этот препарат нацелен на пораженные VGSC. Фенобарбитал также проявляет положительные эффекты при взаимодействии с пораженным Са. 2+ каналы . К неэффективным препаратам относятся диазепам и дизоцилпин . [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Вандендрише Т., Абдель-Мотталеб Ю., Мартенс С., Кайперс Э., Судау А., Нуббемейер У. и др. (март 2008 г.). «Модуляция потенциалзависимых каналов Na+ и K+ пумилиотоксином 251D: алкалоид «совместного предприятия» членистоногих и амфибий» . Токсикон . 51 (3): 334–44. дои : 10.1016/j.токсикон.2007.10.011 . ПМИД 18061227 .
- ^ Мортари М.Р., Шварц Э.Н., Шварц К.А., Пирес О.Р., Сантос М.М., Блох С., Себбен А. (март 2004 г.). «Основные алкалоиды бразильской дендробатидной лягушки Epipedobates flavopictus: пумилиотоксин 251D, гистрионикотоксин и декагидрохинолины». Токсикон . 43 (3): 303–10. doi : 10.1016/j.токсикон.2004.01.001 . ПМИД 15033329 .
- ^ Мебс Д., Манейро Р., Погода В. (июль 2007 г.). «Дальнейшие исследования содержания пумилиотоксина 251D и гидрохинона в кожном секрете видов Melanophryniscus (Anura, Bufonidae) из Уругвая». Токсикон . 50 (1): 166–9. дои : 10.1016/j.токсикон.2007.02.017 . ПМИД 17433395 .
- ^ Jump up to: а б «Ядовитая лягушка-дротик — самая смертоносная лягушка на Земле» . FactsList.net . 10 февраля 2013 года . Проверено 8 марта 2016 г.
- ^ Уэлдон П.Дж., Крамер М., Гордон С., Спэнде Т.Ф., Дейли Дж.В. (ноябрь 2006 г.). «Обычный пумилиотоксин ядовитых лягушек проявляет энантиоселективную токсичность в отношении комаров» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17818–21. Бибкод : 2006PNAS..10317818W . дои : 10.1073/pnas.0608646103 . ПМЦ 1693830 . ПМИД 17095598 .
- ^ Jump up to: а б с д и Дейли Дж.В., Гарраффо Х.М., Спанде Т.Ф., Кларк В.К., Ма Дж., Зиффер Х., Кавер Дж.Ф. (сентябрь 2003 г.). «Доказательства существования энантиоселективной пумилиотоксин-7-гидроксилазы у дендробатидных ядовитых лягушек рода Dendrobates» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (19): 11092–7. Бибкод : 2003PNAS..10011092D . дои : 10.1073/pnas.1834430100 . ЧВК 196932 . ПМИД 12960405 .
- ^ Сапорито Р.А., Гарраффо Х.М., Доннелли М.А., Эдвардс А.Л., Лонгино Дж.Т., Дейли Дж.В. (май 2004 г.). «Муравьиные муравьи: членистоногий источник алкалоидов пумилиотоксина дендробатидных ядовитых лягушек» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (21): 8045–50. дои : 10.1073/pnas.0402365101 . ПМК 419554 . ПМИД 15128938 .
- ^ Такада В., Саката Т., Шимано С., Энами Ю., Мори Н., Нисида Р., Кувахара Ю. (октябрь 2005 г.). «Щелорибатидные клещи как источник пумилиотоксинов у дендробатидных лягушек». Журнал химической экологии . 31 (10): 2403–15. дои : 10.1007/s10886-005-7109-9 . ПМИД 16195851 . S2CID 535250 .
- ^ «Токсины» . Мир лягушек . Проверено 8 марта 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Тамбурини Р., Альбукерке Е.С., Дэйли Дж.В., Кауфман ФК (сентябрь 1981 г.). «Ингибирование кальций-зависимой АТФазы саркоплазматического ретикулума новым классом индолизидиновых алкалоидов, пумилиотоксинами A, B и 251D». Журнал нейрохимии . 37 (3): 775–80. дои : 10.1111/j.1471-4159.1982.tb12554.x . ПМИД 6456330 . S2CID 1642427 .
