Резинифератоксин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК [(1R , 2R , ,6R , 10S 11R , , 13R , 15R -13- бензил 17R ) -6-гидрокси-4,17-диметил-5-оксо-15-(проп- 1-ен-2-ил)-12,14,18-триоксапентацикло[11.4.1.0 1,10 .0 2,6 .0 11,15 ]октадека-3,8-диен-8-ил]метил 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | резинифератоксин |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 37 Н 40 О 9 | |
| Молярная масса | 628.718 g·mol −1 |
| Плотность | 1,35 ± 0,1 г/см 3 |
| нерастворим в воде и гексане, растворим в этилацетате, этаноле, метаноле, ацетоне, хлороформе и дихлорметане. | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
| Резинифератоксин | |
|---|---|
| Нагревать | Выше пика ( высокая токсичность из-за остроты, определяемой активацией TRPV1) |
| шкала Сковилла | 16 000 000 000 СО |
Резинифератоксин ( RTX ) — это химическое вещество природного происхождения, обнаруженное в смолянистом молочайе ( Euphorbiaresinifera ), кактусоподобном растении, обычно встречающемся в Марокко , и в молочае poissonii, встречающемся в северной Нигерии . [1] Это мощный функциональный аналог капсаицина , активного ингредиента перца чили . [2]
Биологическая активность
[ редактировать ]Ресинифератоксин имеет теплоту 16 миллиардов единиц Сковилла , что делает чистый резинифератоксин примерно в 500-1000 раз более горячим, чем чистый капсаицин . [3] [4] Резинифератоксин активирует транзиторный ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) в субпопуляции первичных афферентных сенсорных нейронов, участвующих в ноцицепции , передаче физиологической боли. [5] [6] TRPV1 является ионным каналом в плазматической мембране сенсорных нейронов, и стимуляция резинифератоксином приводит к тому, что этот ионный канал становится проницаемым для катионов , особенно кальция . Приток катионов вызывает деполяризацию нейрона, передавая сигналы, аналогичные тем, которые передавались бы, если бы иннервируемая ткань была сожжена или повреждена. За этой стимуляцией следует десенсибилизация и анальгезия , отчасти потому, что нервные окончания погибают из-за перегрузки кальцием. [7] [8]
Полный синтез
[ редактировать ]Полный синтез (+)-резинифератоксина был завершен группой Пола Вендера в Стэнфордском университете в 1997 году. [9] Процесс начинается с исходного материала 1,4-пентадиен-3-ола и состоит из более чем 25 важных стадий. По состоянию на 2007 год это представлял собой единственный полный полный синтез любого члена дафнана . молекул семейства [10]
Одной из основных проблем при синтезе такой молекулы, как резинифератоксин, является формирование трехкольцевой основы структуры. Группа Вендера смогла сформировать первое кольцо структуры, сначала синтезировав Структуру 1 на рисунке 1. Путем восстановления кетона Структуры 1 с последующим окислением фуранового ядра с помощью m-CPBA и превращением полученной гидроксигруппы в оксиацетат, Структура 2 можно получить. Структура 2 содержит первое кольцо трехкольцевой структуры RTX. Он реагирует посредством циклоприсоединения оксидопирилия при нагревании с DBU в ацетонитриле с образованием Структуры 4 через промежуточное соединение 3. Для образования Структуры 5 из Структуры 4 требуется несколько стадий синтеза, основная цель которого - позиционирование аллильной ветви семичленного соединения. кольцо в транс- конформации. Как только эта конформация будет достигнута, может произойти опосредованная цирконоценом циклизация Структуры 5, а окисление полученной гидроксигруппы с помощью TPAP приведет к образованию Структуры 6. Структура 6 содержит все три кольца основной цепи RTX и затем может быть преобразована в резинифератоксин посредством дополнительных стадий синтеза. присоединение необходимых функциональных групп. [9]
Альтернативный подход к синтезу трехкольцевой основной цепи использует радикальные реакции для создания первого и третьего колец за одну стадию с последующим созданием оставшегося кольца. Его предложила группа Масаюки Иноуэ из Токийского университета . [11] [12]
Токсичность
[ редактировать ]Резинифератоксин, содержащий 16 миллиардов единиц Сковилла, весьма токсичен и может вызвать химические ожоги в ничтожных количествах . Основное действие резинифератоксина заключается в активации сенсорных нейронов, отвечающих за восприятие боли. В настоящее время это самый мощный из известных агонистов TRPV1. [13] с примерно в 500 раз более высокой аффинностью связывания с TRPV1, чем с капсаицином , активным ингредиентом острого перца чили, например, производимого Capsicum annuum . Он на 3–4 порядка более эффективен, чем капсаицин, в отношении воздействия на терморегуляцию и нейрогенное воспаление. [14] Для крыс LD50 при пероральном приеме составляет 148,1 мг/кг. [15] При пероральном приеме он вызывает сильную жгучую боль в количествах субмикрограмма (менее 1/1 000 000 грамма).
Исследовать
[ редактировать ]Sorrento Therapeutics разрабатывает RTX как средство для облегчения боли при поздних стадиях рака . [16] [17]
Когда-то считалось, что десенсибилизирующие нервы свойства RTX полезны для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), предотвращая передачу мочевым пузырем «ощущений срочности» в мозг, подобно тому, как они могут препятствовать передаче нервами сигналов боли; RTX никогда не получал одобрения FDA на такое использование. [4] RTX также ранее исследовался в качестве средства лечения интерстициального цистита , ринита и преждевременной эякуляции (ПЭ) на протяжении всей жизни. [17] [18]
См. также
[ редактировать ]- Открытие и разработка антагонистов TRPV1
- Йодорезинифератоксин
- Список исследуемых анальгетиков
- Фенилацетилринванил
- Переходный рецепторный потенциал
- Тиньятоксин
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Euphorbia poissonii в BoDD - База данных ботанической дерматологии.
- ^ Уолпол К.С., Беван С., Блумфилд Г., Брекенридж Р., Джеймс И.Ф., Ричи Т. и др. (июль 1996 г.). «Сходства и различия во взаимоотношениях структура-активность аналогов капсаицина и резинифератоксина». Журнал медицинской химии . 39 (15): 2939–2952. дои : 10.1021/jm960139d . ПМИД 8709128 .
- ^ Национальные институты здравоохранения, Отделение периоперационной медицины Клинического центра. Химическое вещество из кактусоподобного растения обещает контролировать хирургическую боль, сохраняя при этом прикосновение и координацию, как показывают исследования на крысах. Пресс-релиз от 21 декабря 2017 г., получено 28 февраля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Эллсуорт П., Вейн А.Дж. (2009). Вопросы и ответы о гиперактивном мочевом пузыре . Джонс и Бартлетт Обучение. стр. 97–100. ISBN 978-1449631130 .
- ^ Салласи А., Блумберг П.М. (1989). «Резинифератоксин, дитерпен, родственный форболу, действует как сверхмощный аналог капсаицина, раздражающего компонента красного перца» . Нейронаука . 30 (2): 515–520. дои : 10.1016/0306-4522(89)90269-8 . ПМИД 2747924 . S2CID 24829016 .
- ^ Салласи А., Блумберг П.М. (1990). «Резинифератоксин и его аналоги открывают новое понимание фармакологии ваниллоидного (капсаицина) рецептора» . Науки о жизни . 47 (16): 1399–1408. дои : 10.1016/0024-3205(90)90518-В . ПМИД 2174484 .
- ^ Салласи А., Блумберг, премьер-министр (июнь 1992 г.). «Потеря ваниллоидных рецепторов в сенсорных ганглиях крыс, связанная с долгосрочной десенсибилизацией к резинифератоксину» . Письма по неврологии . 140 (1): 51–54. дои : 10.1016/0304-3940(92)90679-2 . ПМИД 1407700 . S2CID 9429182 .
- ^ Ола З., Сабо Т., Караи Л., Хаф С., Филдс Р.Д., Кодл Р.М. и др. (апрель 2001 г.). «Динамические изменения мембраны, индуцированные лигандами, и делеция клеток, вызываемая ваниллоидным рецептором 1» . Журнал биологической химии . 276 (14): 11021–11030. дои : 10.1074/jbc.M008392200 . HDL : 2437/104771 . ПМИД 11124944 .
- ^ Jump up to: а б Вендер П.А., Джесудасон К.Д., Накахира Х., Тамура Н., Теббе А.Л., Уэно Ю. (1997). «Первый синтез дафнандитерпена: энантиоконтролируемый полный синтез (+)-резинифератоксина». Дж. Ам. хим. Соц. 119 (52): 12976–12977. дои : 10.1021/ja972279y .
- ^ Сейпл IB (17 марта 2007 г.). «Дифнан, Тиглиан, Ингенан и Латиран Дитерпены» (PDF) . scripps.edu .
- ^ «Резинифератоксин – радикальный подход» . Блог химической науки . Королевское химическое общество.
- ^ Мурай К., Като С.И., Урабе Д., Иноуэ М. (2013). «Радикальный подход к построению тетрациклической структуры резинифератоксина». Химическая наука . 4 (6): 2364. doi : 10.1039/C3SC50329A .
- ^ Райсингхани М., Паббиди Р.М., Премкумар Л.С. (сентябрь 2005 г.). «Активация временного рецепторного потенциала ваниллоида 1 (TRPV1) резинифератоксином» . Журнал физиологии . 567 (Часть 3): 771–786. дои : 10.1113/jphysicalol.2005.087874 . ПМЦ 1474234 . ПМИД 16037081 .
- ^ Салласи А., Блумберг П. (1989). «Резинифератоксин, дитерпен, родственный форболу, действует как сверхмощный аналог капсаицина, раздражающего компонента красного перца» . Нейронаука . 30 (2): 515–520. дои : 10.1016/0306-4522(89)90269-8 .
- ^ «Паспорт безопасности резинофератоксина, 2009 г.» (PDF) .
- ^ Браун, округ Колумбия (август 2016 г.). «Резинифератоксин: эволюция «молекулярного скальпеля» для облегчения хронической боли» . Фармацевтика . 9 (3): 47. дои : 10.3390/ph9030047 . ПМК 5039500 . ПМИД 27529257 .
- ^ Jump up to: а б «Резинифератоксин – Сорренто Терапевтикс» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG. 24 января 2019 г.
- ^ Ши Б, Ли Х, Чен Дж, Су Б, Ли Х, Ян С и др. (сентябрь 2014 г.). «Резинифератоксин для лечения преждевременной эякуляции на протяжении всей жизни: предварительное исследование». Международный журнал урологии . 21 (9): 923–926. дои : 10.1111/iju.12471 . ПМИД 24912663 . S2CID 23297142 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Огненный перец может помочь облегчить боль» . Лоран Неергаард, Associated Press , 16 января 2006 г.
- CID Резинифератоксин от PubChem
