✖


Jump to content

Эпоксиэйкозатриеновая кислота

Edit links

Химическая структура 14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты

Эпоксиэйкозатриеновые кислоты или EET представляют собой сигнальные молекулы, образующиеся в различных типах клеток в результате метаболизма арахидоновой кислоты с помощью определенного подмножества ферментов цитохрома P450 , называемых эпоксигеназами цитохрома P450 . [1] Эти неклассические эйкозаноиды обычно недолговечны и быстро превращаются из эпоксидов в менее активные или неактивные дигидрокси-эйкозатриеновые кислоты (diHETrEs) с помощью широко распространенного клеточного фермента, растворимой эпоксидгидролазы (sEH), также называемой эпоксидгидролазой 2 . кратковременного действия Следовательно, EET действуют как гормоны ; то есть они действуют локально, регулируя функцию клеток, которые их производят (т.е. они являются аутокринными агентами) или близлежащих клеток (т.е. они являются паракринными агентами). ЭЭТ наиболее изучены на животных моделях, где они демонстрируют способность снижать кровяное давление, возможно, за счет а) стимуляции артериальной вазорелаксации и б) ингибирования задержки солей и воды почками, что приводит к уменьшению внутрисосудистого объема крови. В этих моделях ЭЭТ предотвращают артериальные окклюзионные заболевания, такие как сердечные приступы и инсульты головного мозга, не только благодаря их антигипертоническому действию, но, возможно, также благодаря их противовоспалительному воздействию на кровеносные сосуды, ингибированию активации тромбоцитов и, следовательно, свертыванию крови и/или их продвижение профибринолитическое удаление тромбов. [2] Что касается воздействия на сердце, ЭЭТ часто называют кардиозащитными. Помимо этих сердечно-сосудистых действий, которые могут предотвратить различные сердечно-сосудистые заболевания , исследования показали, что ЭЭТ участвуют в патологическом росте некоторых типов рака, а также в физиологическом и, возможно, патологическом восприятии нейропатической боли . Хотя исследования, проведенные на сегодняшний день, показывают, что EET, EET-образующие эпоксигеназы и EET-инактивирующие sEH можно манипулировать для контроля широкого спектра заболеваний человека, клинические исследования еще не доказали это. Определение роли EETS в заболеваниях человека особенно затруднено из-за большого количества EET-образующих эпоксигеназ, большого количества субстратов эпоксигеназы, отличных от арахидоновой кислоты, и большого количества активностей, некоторые из которых могут быть патологическими или повреждающими. , которыми обладают EET. [3]

Структура

[ редактировать ]

EETS представляют собой эпоксидные метаболиты эйкозатриеновой кислоты арахидоновой кислоты с прямой цепью ( эйкозатетраеновая кислота , жирная кислота омега-6 ). Арахидоновая кислота имеет 4 цис- двойные связи (см. Цис - транс- изомерия обозначаются обозначением Z. ИЮПАК химической номенклатуре ), которые в используемой здесь Эти двойные связи расположены между атомами углерода 5–6, 8–9, 11–12 и 14–15; Таким образом, арахидоновая кислота представляет собой 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновую кислоту. Эпоксигеназы цитохрома P450 атакуют эти двойные связи с образованием соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. Структурный изомер § Позиционная изомерия (региоизомерия) ), а именно 5,6-EET (т.е. 5,6-эпокси-8 Z , 11 Z , 14 Z) . -эйкозатриеновая кислота), 8,9-ЭЕТ (т.е. 8,9-эпокси-5 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатриеновая кислота), 11,12-ЭЕТ (т.е. 11,12-эпокси-5 Z ,8 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота) или, как показано на прилагаемом рисунке, 14,15-ЭЕТ (т.е. 14,15-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z -эйкозатриеновая кислота). Ферменты обычно образуют оба R / S энантиомера в каждом положении предыдущей двойной связи; например, эпоксидазы цитохрома P450 метаболизируют арахидоновую кислоту до смеси 14 R ,15 S -EET и 14 S ,15 R -EET. [4]

Производство

[ редактировать ]

Суперсемейство ферментов цитохрома P450 (CYP) широко распространено среди бактерий, архей , грибов, растений, животных и даже вирусов. Суперсемейство включает более 11 000 генов, разделенных на 1000 семейств. У людей имеется 57 предположительно активных генов CYP и 58 псевдогенов CYP ; только относительно немногие из активных генов CYP кодируют EET-образующие эпоксигеназы, то есть белковые ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода § Атомный кислород ) к двойным углерод-углеродным связям ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. [5] [6] Эпоксигеназы CYP делятся на несколько подсемейств, включая CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, а в подсемействе CYP3A — CYP3A4 ; У людей, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 изоформы являются основными продюсерами EET, хотя CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 и CYP4F12 способны продуцировать EET и May Com. [4] [5] [7] [8] Эпоксигеназы CYP могут эпоксидировать любые двойные связи в арахидоновой кислоте, но большинство из них относительно селективны, поскольку они образуют заметные количества только одного или двух EET, при этом 11,12-EET и 14,15-EET составляют 67–80%. продукта, вырабатываемого указанными CYP-эпоксидазами, а также основными EET, вырабатываемыми тканями млекопитающих. [4] CYP2C9, CYP2J9 и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, при этом CYP2C9 является основным продуцентом EET в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J9 высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) в сердечной мышце. почки, поджелудочная железа, легкие и мозг. [9] CYP2S1 экспрессируется в макрофагах , печени, легких, кишечнике и селезенке и широко распространен в атеросклерозных (т.е. атеромных ) бляшках человека и мышей, а также в воспаленных миндалинах. [6]

ЭТЕ обычно производятся путем стимуляции определенных типов клеток. Стимуляция вызывает высвобождение арахидоновой кислоты из sn-2- положения клеточных фосфолипидов под действием ферментов типа фосфолипазы А2 и последующей атаки высвобожденной арахидоновой кислоты эпоксидазой CYP. [4] В типичном примере этого механизма брадикинин или ацетилхолин , действующие через соответствующий брадикининовый рецептор B2 и мускариновый рецептор ацетилхолина M1 или мускариновый рецептор ацетилхолина M3, стимулируют сосудистые эндотелиальные клетки вырабатывать и высвобождать EET. [9]

Эпоксигеназы CYP, подобно практически всем ферментам CYP450, участвуют в метаболизме различных ксенобиотиков и природных соединений. Поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровня эпоксигеназ, уровни CYP-оксигеназы и, следовательно, уровни EET у людей широко варьируются и сильно зависят от их недавней истории потребления. [5]

Метаболизм EET

[ редактировать ]

В клетках EET быстро метаболизируются цитозольной растворимой эпоксидгидролазой (sEH), которая добавляет воду (H 2 O) к эпоксиду с образованием соответствующих вицинальных - диол дигидроксиэйкозатриеновых кислот (diHETrEs или DHET), т.е. sEH преобразует 14,15- ЭТЕ на 14,15-дигидроксиэйкозатриеновую кислоту (14,15-диГЭТРЭ), 11,12-ЭТЕ на 11,12-диГЭТРЕ, 8,9-ЭТЕ на 8,9-диГЭТРЭ и 5,6-ЭТЕ на 5 ,6-ДИГЕТРЕ. [10] Продукты диГЭТРЕ, как и их эпоксидные предшественники, представляют собой энантиомеров смеси ; например, sEH превращает 14,15-ЭТЕ в смесь 14( S ),15( R )-диГЭТРЕ и 14( R ),15( S )-диГЭТРЕ. [4] Однако 5,6-ЭЕТ является относительно плохим субстратом для sEH и в клетках быстрее метаболизируется циклооксигеназой -2 с образованием 5,6-эпокси-простагландина F1α. [11] Поскольку продукты diHETrE, как правило, гораздо менее активны, чем их эпоксидные предшественники, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EET. [10] [12] Однако в некоторых случаях было обнаружено, что diHETrE обладают заметной активностью, как указано в разделе «Биологическая активность» ниже.

Мембраносвязанная микросомальная эпоксидгидролаза (мЭГ или эпоксидгидролаза 1 [EC 3.2.2.9.]) может метаболизировать EET до их дигидроксипродуктов, но считается, что она не вносит значительного вклада в инактивацию EET in vivo, за исключением, возможно, ткани головного мозга, где уровни активности mEH значительно превышают те из sEH. [13] [14] две другие человеческие sEH, эпоксидгидролазы 3 и 4 (см. Эпоксидгидролаза Кроме того, были определены ), но их роль в атаке EET (и других эпоксидов) in vivo еще не определена. Помимо этих четырех путей эпоксидгидролазы, EET могут ацилироваться в фосфолипиды в реакции, подобной ацилированию . Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. [4] EET также инактивируются путем дальнейшего метаболизма тремя другими путями: бета-окислением , омега-окислением и удлинением ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот . [13] [15] Эти альтернативные sEH пути метаболизма EET гарантируют, что блокада sEH лекарственными средствами может лишь умеренно повышать уровни EET in vivo. [14]

Биологические эффекты

[ редактировать ]

Как правило, EET вызывают:

Другие эффекты специфичны для определенных клеток или мест; ЕЕТ:

Диольные метаболиты EET, т.е. diHETrE (также называемые DHET), обладают относительно небольшой активностью или вообще не обладают активностью по сравнению с EET в большинстве систем. Однако:

  • Реакция хемотаксиса 1) in vivo и in vitro, по-видимому , моноцитов человека на хемотаксический белок моноцитов зависит от генерации EET и превращения этих EET в diHETrE. [13]
  • Некоторые диГЭТРЕ расширяют коронарные артерии человека с эффективностью, приближающейся к эффективности ЭЭТ. [20]
  • 11,12-diHETrE, но не 11,12-EET, по-видимому, поддерживает созревание клеточной линии миелоцитов (т.е. поддерживает миелопоэз ) у мышей и способствует определенным типам ангиогенеза у мышей и рыбок данио . [21]
  • В отличие от противовоспалительного действия EET, diHETrEs могут оказывать некоторое провоспалительное действие. [22]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Регуляция артериального давления

[ редактировать ]

Что касается регуляции артериального давления, а также регуляции почками поглощения соли и воды (что способствует регуляции артериального давления), EETS является противовесом другому метаболиту арахидоновой кислоты, производному CYP, 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоте (20-HETE). . У человека основными CYP, образующими 20-НЕТЕ, являются CYP4A11 , CYP4F2 и CYP4F3 . На животных моделях 20-HETE повышает кровяное давление за счет сокращения артерий и стимулирования почек к реабсорбции соли и воды для увеличения внутрисосудистого объема (см. 20-Гидроксикозатетраеновая кислота ). EETs имеют противоположный эффект. Они представляют собой один из типов эндотелиального гиперполяризующего фактора , т.е. вещества и/или электрический сигнал, синтезируемые или генерируемые и высвобождаемые из эндотелия сосудов, которые гиперполяризуют близлежащие гладкомышечные клетки сосудов. Это заставляет эти клетки расслабляться и тем самым снижает кровяное давление. В моделях на животных (в основном на грызунах) ЭЭТ расширяют резистентные артерии меньшего размера, участвующие в возникновении гипертонии, а также сердечные и почечные артерии. Они вызывают гиперполяризацию гладких мышц, открывая гладкие мышцы сосудов. калиевые каналы с большой проводимостью, активируемые кальцием , открывающие определенные потенциальные каналы транзиторных рецепторов гладких мышц сосудов или облегчающие движение возбуждающих сигналов через щелевые соединения между эндотелием и гладкими мышцами или между гладкими мышцами. [6] [9] Реальный механизм(ы), участвующий в этих эффектах, индуцированных ЭЕТ, не был полностью выяснен, хотя некоторые исследования предполагают связывание ЭЕТ с неопознанным рецептором клеточной поверхности и/или Gs-белком связанным с рецептором, и связанным с G-белком , для инициации сигнального пути(ов) приводящие к указанным изменениям каналов и щелевых соединений. [6] [9] Что касается почек, исследования на грызунах показывают, что 20-HETE увеличивает реабсорбцию натрия и воды, в то время как EET, которые образуются в проксимальных канальцах и кортикальных собирательных трубочках, уменьшают транспорт ионов натрия и воды в обоих местах, ингибируя натрий-водород в почках. антипортер (т.е. обменник Na+/H+) и/или эпителиальные натриевые каналы . [23] У мышей, у которых отсутствует ген Cyp2c44 или Cyp4ac44, продуцирующий EET (путем нокаута гена ), развивается гипертония при кормлении диетой с высоким содержанием натрия или калия. [23] Эти и большое количество других исследований, включенных в цитируемые ссылки, указывают на участие ЭЭТ в контроле, по крайней мере, некоторых форм гипертонии у грызунов.

У людей выработка EET сосудистым эндотелием включает в основном CYP2C9, и многочисленные непрямые исследования показали участие эпоксигеназы CYP, возможно, CYP2C9, в производстве продукта, вызывающего вазодилатацию. Эти исследования показали, что селективные (но не полностью специфичные) препараты, ингибирующие CYP-эпоксигеназу, уменьшают у человека реакцию вазодилатации, вызываемую вазодилататорами брадикинином , ацетилхолином и метахолином ; это предполагает, что эти сосудорасширяющие средства действуют путем стимуляции выработки EET. Исследования на людях также показывают, что субъекты европеоидной расы, но не афроамериканцы, которые имеют вариант однонуклеотидного полиморфизма Lys55Arg в ферменте, инактивирующем эпоксид полиненасыщенных жирных кислот, sEH, экспрессируют гиперактивный sEH и демонстрируют сниженную реакцию вазодилатации на брадикинин. Другие исследования показывают, что женщины с гипертензией, вызванной беременностью , и пациенты с реноваскулярной гипертензией имеют низкие уровни ЭТЕ в плазме. [9] Наконец, было показано, что 11,12-EET расслабляет внутреннюю грудную артерию у женщин, что указывает на то, что, по крайней мере, этот EET оказывает прямое сосудорасширяющее действие на людей. [9] С другой стороны, несколько исследований на людях с однонуклеотидным полиморфизмом в генах эпксойгеназы CYP дали отрицательные или запутанные результаты. Самый распространенный вариант CYP2J2, rs890293, [12] аналогичные противоречивые или отрицательные результаты получены в исследованиях rs11572082 (Arg1391Lys). [24] вариант CYP2C8 и rs1799853 (Arg144Cys) [25] и rs1057910 (Ile359Leu) [26] варианты CYP2C9, все из которых кодируют эпоксигеназу со сниженной активностью по метаболизму арахидоновой кислоты и образованию EET. [27]

Хотя многие из цитируемых исследований предполагают, что один или несколько EET, высвобождаемых эндотелиальными клетками сосудов, ответственны за действие вазодилататоров и что дефицит продукции EET или чрезмерная инактивация EET под действием sEH лежат в основе определенных типов гипертензии у людей, они не являются достоверными. убедительный. Они не исключают возможности того, что другие эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, такие как эпоксиды эйкозатетраеновой, докозатетраеновой или линолевой кислот, образуемые CYP2C9 или другими эпоксигеназами CYP (см. Эпоксигеназа ), в небольшой или значительной степени способствуют вазодилатации и этим действием способствуют кроветворению. притекают к тканям и способствуют снижению высокого кровяного давления. Более того, генетические исследования, проведенные на сегодняшний день вариантов SNP, не дают убедительного подтверждения антигипертензивной роли EET или EET-образующих эпоксигеназ у людей. Недавно разработанные препараты, которые являются метаболически стабильными аналогами EET и тем самым имитируют действие EET, или, альтернативно, препараты, которые ингибируют sEH и тем самым повышают уровни EET, находятся в стадии разработки. стадия доклинической разработки для лечения гипертонии у человека. [12] Испытание их полезности при лечении гипертензии у человека затруднено из-за: 1) большого количества эпоксигеназ CYP, а также их различного тканевого распределения и чувствительности к лекарственным ингибиторам; 2) разнообразие ЭЭТ, образованных эпоксигеназами CYP, некоторые из которых различаются по активности; 3) разнообразие субстратов жирных кислот, метаболизируемых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых превращаются в эпоксиды (например, эпоксидные метаболиты линолевой, докозагексаеновой, эйкозапентаеновой кислот), которые обладают активностью, отличной от EET, или могут даже быть явно токсичными для человека ( см. Коронаровая кислота ); 4) дигидроксиметаболиты EET, производные sEH, некоторые из которых обладают сильным сосудорасширяющим действием в определенных сосудистых сетях у грызунов и, следовательно, потенциально у людей; и 5) неспецифичность и побочные эффекты последних препаратов. [28] [12] [29]

Как указано на веб-сайте ClinicalTrials.gov, клиническое исследование, спонсируемое Национальным институтом здравоохранения, под названием «Оценка растворимого ингибитора эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и умеренной гипертонией и нарушенной толерантностью к глюкозе» не было завершено или опубликовано не было. хотя началось в 2009 году. [30]

Сердечное заболевание

[ редактировать ]

Как указано в другом месте на этой странице, ЭЭТ ингибируют воспаление, подавляют тромбов образование , ингибируют активацию тромбоцитов , расширяют кровеносные сосуды, включая коронарные артерии , уменьшают некоторые виды гипертонии , стимулируют выживаемость эндотелиальных клеток сосудов и клеток сердечной мышцы путем ингибирования апоптоза , способствуют кроветворению. рост сосудов (т.е. ангиогенез ) и стимуляция миграции гладкомышечных клеток; эти действия могут защитить сердце. Действительно, исследования на клеточных модельных системах in vivo на животных и in vitro на животных и человеке показывают, что ЭТЕ уменьшают размер инфаркта (т.е. поврежденной ткани), уменьшают сердечные аритмии и улучшают силу сокращения левого желудочка сразу после блокады кровотока в коронарной артерии у пациентов. животные модели ишемически- реперфузионного повреждения ; ЭЭТ также уменьшают размер увеличения сердца, которое происходит спустя долгое время после травм, вызванных экспериментом. [31]

Люди с установленной ишемической болезнью сердца имеют более высокие уровни EET в плазме и более высокие соотношения 14,15-EET к 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE представляет собой менее активный или неактивный метаболит 14,15-EET). Это предполагает, что ЭЭТ играют защитную роль в этой ситуации и что эти изменения в плазме были результатом снижения активности сердечного sEH. Кроме того, у пациентов с ишемической болезнью сердца , у которых были более низкие уровни отношения EETs/14,15-di-ETE, наблюдались доказательства худшего прогноза, основанные на наличии плохих прогностических показателей, курении сигарет, ожирении, пожилом возрасте и повышении маркеров воспаления. [3] [31]

Инсульты и судороги

[ редактировать ]

Косвенные исследования на животных моделях показывают, что ЭЕТ оказывают защитное действие при инсультах (т.е. цереброваскулярных нарушениях). Таким образом, было показано, что ингибиторы sEH и нокаут гена sEH уменьшают повреждение головного мозга, которое возникает при нескольких различных моделях ишемического инсульта ; этот защитный эффект проявляется за счет снижения системного артериального давления и поддержания притока крови к ишемизированным областям мозга за счет расширения артериол как предполагаемое следствие ингибирования деградации ЭЭТ (и/или других эпоксидов жирных кислот). [32] Мыши, нокаутные по гену sEH, также были защищены от повреждения головного мозга, которое последовало за индуцированным субарахноидальным кровоизлиянием ; этот защитный эффект возник за счет уменьшения отека головного мозга, что также предположительно связано с удлинением периода полураспада ЭЭТ. [32] Было показано, что уровни 14,15-EET повышены в спинномозговой жидкости людей, страдающих субарахноидальным кровоизлиянием. [32] [33]

Ингибиторы sEH и нокаут генов также уменьшают количество и тяжесть эпилептических припадков на нескольких моделях животных; Предполагается, что этот эффект обусловлен действием EET (и других эпоксидных жирных кислот) на уменьшение изменений мозгового кровотока и снижение выработки нейронами нейроактивных стероидов , уменьшение нейровоспаления, [32] [34]

Портальная гипертензия

[ редактировать ]

Портальная гипертензия или гипертензия в венозно- печеночно-портальной системе кровотока определяется как повышение портального давления выше нормальных значений на 10 миллиметров рт. ст . [19] Это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение различных заболеваний, таких как цирроз печени , фиброз печени , массивная жировая дистрофия печени , тромбоз воротной вены печени , шистосомоз , массивное поражение печени при милиарном туберкулезе или саркоидозе , а также обструкция венозного контура на любом уровне. между печенью и правыми отделами сердца (см. Портальная гипертензия ). Сокращение сосудов в портальной системе опосредуется несколькими агентами: оксидом азота , окисью углерода , простациклином I 2 и гиперполяризующими факторами эндотелиального происхождения (EDHF). EDHF включают эндотелин , ангиотензин II , тромбоксан А2 , некоторые лейкотриены и EET. При портальной гипертензии эндотелий воротной вены оказывается дисфункциональным, поскольку он производит избыточное количество EDHF. [35] ЭЭТ, особенно 11,12-ЭЭТ, оказывают совершенно иное влияние на синусоидальные вены печени, чем на артерии большого круга кровообращения : они сужают синусоиды. [36] Сообщается, что уровни ЭЭТ в плазме и печени пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией повышены по сравнению с нормальными субъектами. [19] [35] [37] Эти и другие данные привели к предположению, что EET, происходящие из портального эндотелия, возможно, действующие в сотрудничестве с другим EDHF, эндотелином, способствуют портальной гипертензии. [19] [37]

Рак

[ редактировать ]

Принудительная сверхэкспрессия CYP2J2 или добавление EET к культивируемым клеткам плоскоклеточного рака полости рта Tca-8113 человека, клеткам рака легких A549 и клеткам NCL-H446 , клеткам рака печени HepG2 , LS-174 клеткам рака толстой кишки SiHa , шейке матки . раковые клетки, U251 раковые клетки глиобластомы , ScaBER раковые клетки мочевого пузыря K562 , а также эритролейкозные клетки и лейкозные раковые клетки крови HL-60 промиелоцитарные вызывали увеличение их выживаемости и пролиферации. [38] [7] Предполагаемые ингибиторы CYP2J2 ингибируют рост в культуре нескольких линий раковых клеток человека, которые экспрессируют относительно высокие уровни CYP2J2, а именно клеток Tca-8113, HeLa клеточных линий шейки матки , клеток A549 , клеток молочной железы MDA-MB-435 и HepG2 клеток . но они не оказали значительного ингибирующего действия на две линии клеток, которые экспрессировали мало или вообще не экспрессировали CYP2J2. [39] Предполагаемый ингибитор CYPJ2 также ингибировал рост человеческой эритролейкемии K562 на модели мышей , а также рост клеток мышиной лимфомы el4 у мышей, которые были вынуждены сверхэкспрессировать клетки CYP2J2 в своем сосудистом эпителии. Принудительная экспрессия CYP2J2 также усиливалась, тогда как принудительное ингибирование ее экспрессии (с использованием малой интерферирующей РНК ) уменьшало выживаемость, рост и метастазирование клеток карциномы молочной железы человека MDA-MB-231 в мышиной модели и аналогичным образом увеличивало или уменьшало соответственно. выживание и рост этих клеток в культуре. [40] Дальнейшие исследования показали, что экспрессия CYP2J2 была повышена в злокачественных клетках по сравнению с близлежащими нормальными клетками в следующих образцах, взятых у людей, страдающих плоскоклеточным раком и аденокарциномой , раком пищевода и раком легких , мелкоклеточным раком легких , рак молочной железы , рак желудка , рак печени и аденокарцинома толстой кишки ; этот CYP также был высоко экспрессирован в злокачественных клетках пациентов с острым лейкозом, хроническим лейкозом и лимфомой. [41] В целом у пациентов с этими видами рака наблюдался повышенный уровень EET в образцах мочи и крови. [41]

Исследования эпоксигеназ CYP не ограничивались подсемейством CYP2J. Снижение экспрессии CYP3A4 или CYP2C с использованием малой интерферирующей РНК ингибирует рост культивируемых клеток рака молочной железы человека MCF7 , T47D и MDA-MB-231; в этих исследованиях 14,15-EET стимулировал пролиферацию культивируемых клеток MCF7 , снижал экспрессию CYP3A4 с помощью методов малых интерференционных РНК, ингибировал пролиферацию этих клеток, а 14,15-ETE обращал вспять эффект интерференции CYP3A4; В других исследованиях вынужденная сверхэкспрессия CYP3A4 стимулировала рост клеточной линии рака печени человека ( гепатомы ) Hep3. [7] [42] При раке молочной железы человека уровни не только CYP2J2, но также CYP2C8 и CYP2C9 кажутся повышенными, тогда как уровни sEH кажутся сниженными в злокачественных тканях по сравнению с близлежащими нормальными тканями; В связи с этим открытием уровни 14,15-EET, а также уровни 14,15-EET плюс 14,15-дигидрокси-EET были значительно повышены в раковых клетках по сравнению с нераковыми клетками, а уровни белков CYP2C8 и CYP2C9 коррелировали положительно, а уровни sEH отрицательно коррелировали со скоростью пролиферации опухолевых клеток, о чем можно судить по их уровням Ki67 , тогда как уровни CYP2J2 положительно коррелировали с худшим прогнозом, как прогнозируемая гистологическая степень опухоли и размер опухоли. [43]

Приведенные данные свидетельствуют о том, что различные CYP-эпоксигеназы вместе с образуемыми ими эпоксидными метаболитами способствуют росту и распространению различных видов рака у животных и человека. Их эффекты могут отражать способность метаболитов эпоксида стимулировать пролиферацию и выживание раковых клеток-мишеней, но, возможно, также стимулировать эти клетки инициировать образование новых капилляров (см. Ангиогенез § Ангиогенез опухоли ), проникать в новые ткани и метастазировать . [6] [7] [43] [44]

ряд препаратов, полученных из терфенадина, Было показано, что ингибируют CYP2J2, подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз различных типов линий раковых клеток человека в культуре, а также на животных моделях. [43] Однако о клинических исследованиях, направленных на CYP-эпоксигеназы и EET и на успешное подавление рака у людей, не сообщалось.

Проангиогенные и способствующие развитию опухолей эффекты EET объясняются последующими метаболитами, производными циклооксигеназы (ЦОГ). Было показано, что двойные ингибиторы sEH/COX или ингибиторы sEH в сочетании с диетой с повышенным содержанием жирных кислот омега-3 и диетой с обеднением жирными кислотами омега-6 вызывают значительные антиангиогенные эффекты и приостанавливают рост опухоли. [45]

Воспаление

[ редактировать ]

Исследования на моделях in vitro и на животных показывают, что EET обладают противовоспалительной активностью, направленной на уменьшение, устранение и ограничение ущерба, вызванного воспалением. Большинство этих исследований были сосредоточены на циркулирующих лейкоцитах , эндотелии кровеносных сосудов и окклюзии кровеносных сосудов из-за патологического свертывания крови. EET а) эндотелиальными клетками сосудов, ингибируют экспрессию молекул клеточной адгезии , таких как VCAM-1 , ICAM-1 и E-селектин, тем самым ограничивая прилипание циркулирующих лейкоцитов к эндотелию кровеносных сосудов и миграцию через этот эндотелий в ткани; 2) ингибируют экспрессию и активность циклооксигеназы-2 в моноцитах крови , тем самым снижая выработку ими провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландин Е2 ; 3) ингибируют агрегацию тромбоцитов, тем самым уменьшая образование тромбов (т.е. сгустков крови); 4) способствуют фибринолизу , тем самым растворяя тромбы; и 5) ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тем самым уменьшая кровеносные сосуды. гипертрофия и сужение. [3] [20]

Диабет, неалкогольная жировая болезнь печени и заболевания почек.

[ редактировать ]

EET, фармакологическое ингибирование sEH и/или ингибирование экспрессии sEH усиливают действие инсулина на ткани животных in vitro и оказывают защитное действие в снижении резистентности к инсулину, а также многих неврологических и почечных осложнений диабета на различных животных моделях диабета; Исследования показывают, что EETs оказывают благотворное влияние при диабете I типа, а также диабете II типа . [46] Лечение аналогом EET полезно для передачи сигналов инсулина в печени на мышиной модели резистентности к инсулину. [47] Эти вмешательства также дали положительные результаты на животных моделях неалкогольной жировой болезни печени и некоторых типов заболеваний почек, связанных с воспалением, включая хроническое заболевание почек, ишемически-реперфузионное повреждение почек и поликистоз почек . [23] [36] [46] Защитная роль EET при этих модельных заболеваниях на животных может отражать, по крайней мере частично, их противовоспалительное действие. [46]

Боль

[ редактировать ]

Было показано, что ЭЭТ обладают антигипералгетической и обезболивающей активностью на нескольких животных моделях боли, включая ноцицепцию, возникающую в результате повреждения тканей, воспаления и периферической нейропатии (см. Нейропатическая боль ), включая боль, вторичную по отношению к экспериментально вызванному диабету у мышей. [13] [48] [46] Эпоксиды жирных кислот омега-3 оказываются гораздо более сильными и более активными в облегчении боли, чем EET (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ). [13]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Бор ВФ (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир/Сондерс. п. 108. ИСБН  1-4160-2328-3 .
  2. ^ Спектор А.А., Фанг Икс, Снайдер Г.Д., Вайнтрауб Н.Л. (январь 2004 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЭЭТ): метаболизм и биохимическая функция». Прогресс в исследованиях липидов . 43 (1): 55–90. дои : 10.1016/S0163-7827(03)00049-3 . ПМИД   14636671 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с Такконелли С., Патриньяни П. (2014). «Внутри эпоксиэйкозатриеновых кислот и сердечно-сосудистые заболевания» . Границы в фармакологии . 5 : 239. дои : 10.3389/fphar.2014.00239 . ПМЦ   4226225 . ПМИД   25426071 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Спектор А.А., Ким ХИ (апрель 2015 г.). «Эпоксигеназный путь цитохрома P450 метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.07.020 . ПМК   4314516 . ПМИД   25093613 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с Шахаби П., Сист Г., Мейер У.А., Висвикис-Сист С. (ноябрь 2014 г.). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в нарушениях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.05.011 . ПМИД   24882266 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и Флеминг I (2014). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои : 10.1124/пр.113.007781 . ПМИД   25244930 . S2CID   39465144 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д Паниграхи Д., Грин Э.Р., Поцци А., Ван Д.В., Зельдин Д.К. (2011). «Передача сигналов EET при раке» . Обзоры рака и метастазов . 30 (3–4): 525–40. дои : 10.1007/s10555-011-9315-y . ПМЦ   3804913 . ПМИД   22009066 .
  8. ^ Аяджики К., Фудзиока Х., Тода Н., Окада С., Минамияма Ю., Имаока С., Фунаэ Ю., Ватанабэ С., Накамура А., Окамура Т. (2003). «Опосредование метаболита(ов) арахидоновой кислоты, продуцируемого эндотелиальным цитохромом P-450 3A4, в артериальной релаксации обезьян» . Исследования гипертонии . 26 (3): 237–43. дои : 10.1291/hypres.26.237 . ПМИД   12675279 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ян Л., Мяки-Петая К., Чериян Дж., МакЭниери С., Уилкинсон И.Б. (июль 2015 г.). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. дои : 10.1111/bcp.12603 . ПМК   4500322 . ПМИД   25655310 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Харрис Т.Р., Hammock BD (сентябрь 2013 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура гена, экспрессия и делеция» . Джин . 526 (2): 61–74. дои : 10.1016/j.gene.2013.05.008 . ПМЦ   3733540 . ПМИД   23701967 .
  11. ^ Фремель Т., Флеминг I (май 2015 г.). «Что случилось с гиперполяризующим фактором, подобным эпоксиэйкозатриеновой кислоте, происходящим из эндотелия? Идентификация новых классов липидных медиаторов и их роли в сосудистом гомеостазе». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 22 (14): 1273–92. дои : 10.1089/ars.2014.6150 . ПМИД   25330284 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и заболеваниях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. дои : 10.1097/FJC.0b013e318273b007 . ПМИД   23011468 . S2CID   42452896 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Вагнер К., Вито С., Инджеоглу Б., Гамак Б.Д. (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в передаче ноцицептивных сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 . ПМЦ   4254344 . ПМИД   25240260 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Мориссо С., Гамак Б.Д. (2013). «Влияние растворимой эпоксидгидролазы и эпоксиэйкозаноидов на здоровье человека» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 53 : 37–58. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140244 . ПМЦ   3578707 . ПМИД   23020295 .
  15. ^ Томсон С.Дж., Аскари А., Бишоп-Бейли Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновых кислот» . Международный журнал сосудистой медицины . 2012 : 605101. doi : 10.1155/2012/605101 . ПМК   3405717 . ПМИД   22848834 .
  16. ^ Нитипатиком К., Мур Дж.М., Исбелл М.А., Фальк Дж.Р. , Гросс Г.Дж. (август 2006 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты в кардиозащите: ишемическое и реперфузионное повреждение». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 291 (2): H537-42. дои : 10.1152/ajpheart.00071.2006 . ПМИД   16473964 .
  17. ^ Джин Л., Фосс CE, Чжао X, Миллс ТМ, Ван М.Х., МакКласки Л.П., Ядданапуд Г.С., Фальк Дж.Р., Имиг Дж.Д., Уэбб Р.К. (март 2006 г.). «Эпоксигеназы цитохрома P450 обеспечивают новый механизм эрекции полового члена» . Журнал ФАСЭБ . 20 (3): 539–41. doi : 10.1096/fj.05-4341fje . ПМИД   16415108 . S2CID   23571158 .
  18. ^ Нг В.Ю., Хуан Й., Редди Л.М., Фальк Дж.Р., Лин Э.Т., Кроец Д.Л. (июль 2007 г.). «Эйкозаноиды цитохрома P450 являются активаторами альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Метаболизм и распределение лекарств . 35 (7): 1126–34. дои : 10.1124/dmd.106.013839 . ПМИД   17431031 . S2CID   34813001 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д Сакердоти Д., Пеше П., Ди Пасколи М., Брокко С., Чекетто Л., Болоньези М. (июль 2015 г.). «Метаболиты арахидоновой кислоты и эндотелиальная дисфункция портальной гипертензии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 :80–90. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2015.05.008 . hdl : 11577/3163886 . ПМИД   26072731 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Томсон С.Дж., Аскари А., Бишоп-Бейли Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновых кислот» . Международный журнал сосудистой медицины . 2012 : 605101. doi : 10.1155/2012/605101 . ПМК   3405717 . ПМИД   22848834 .
  21. ^ Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои : 10.1124/пр.113.007781 . ПМИД   25244930 . S2CID   39465144 .
  22. ^ Мориссо С., Гамак Б.Д. (2013). «Влияние растворимой эпоксидгидролазы и эпоксиэйкозаноидов на здоровье человека» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 53 : 37–58. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140244 . ПМЦ   3578707 . ПМИД   23020295 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Фан Ф, Муроя Ю, Роман Р.Дж. (январь 2015 г.). «Эйкозаноиды цитохрома P450 при гипертонии и заболеваниях почек» . Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 24 (1): 37–46. doi : 10.1097/MNH.0000000000000088 . ПМК   4260681 . ПМИД   25427230 .
  24. ^ «ФармГКБ» .
  25. ^ «rs1799853 в chr10:96702047 в CYP2C9» . ФармГКБ .
  26. ^ «rs1057910 по адресу chr10:96741053 в CYP2C9» . ФармГКБ .
  27. ^ Фава С., Риччи М., Меландер О., Минуз П. (2012). «Гипертония, сердечно-сосудистый риск и полиморфизмы в генах, контролирующих путь арахидоновой кислоты цитохрома P450: зависимость от пола?» (PDF) . Простагландины и другие липидные медиаторы . 98 (3–4): 75–85. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.11.007 . ПМИД   22173545 . S2CID   7528853 .
  28. ^ Конкель А., Шунк WH (январь 2011 г.). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. дои : 10.1016/j.bbapap.2010.09.009 . ПМИД   20869469 .
  29. ^ Лазаар А.Л., Ян Л., Бордли Р.Л., Гоял Н.С., Робертсон Дж., Болдуин С.Дж., Ньюби Д.Э., Уилкинсон И.Б., Тал-Сингер Р., Майер Р.Дж., Чериян Дж. (декабрь 2015 г.). «Фармакокинетика, фармакодинамика и профиль побочных эффектов GSK2256294, нового растворимого ингибитора эпоксидгидролазы» . Британский журнал клинической фармакологии . 81 (5): 971–9. дои : 10.1111/bcp.12855 . ПМЦ   4834590 . ПМИД   26620151 .
  30. ^ Номер клинического исследования NCT00847899 «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и умеренной гипертонией и нарушенной толерантностью к глюкозе» на сайте ClinicalTrials.gov.
  31. ^ Перейти обратно: а б Они-Орисан А., Алсале Н., Ли ЧР, Зойберт Дж. М. (сентябрь 2014 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты и кардиопротекция: путь к трансляции» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 74 : 199–208. дои : 10.1016/j.yjmcc.2014.05.016 . ПМК   4115045 . ПМИД   24893205 .
  32. ^ Перейти обратно: а б с д Хуан Х., Аль-Шабравей М., Ван М.Х. (январь 2016 г.). «Эйкозаноиды, производные циклооксигеназы и цитохрома P450, при инсульте» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 122 : 45–53. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2015.12.007 . ПМЦ   4779674 . ПМИД   26747234 .
  33. ^ Силер Д.А., Берлоу Ю.А., Кукино А., Дэвис К.М., Нельсон Дж.В., Граф М.Р., Оно Х., Сетас Дж.С., Пайк М., Алкайед, Нью-Джерси (июль 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза при гидроцефалии, отеке мозга и воспалении сосудов после субарахноидального кровоизлияния» . Инсульт: журнал мозгового кровообращения . 46 (7): 1916–22. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.114.008560 . ПМК   4480190 . ПМИД   25991416 .
  34. ^ Хунг Ю.В., Хунг С.В., Ву Ю.К., Вонг Л.К., Лай М.Т., Ши Ю.Х., Ли Т.С., Линь Ю.И. (январь 2015 г.). «Активность растворимой эпоксидгидролазы регулирует воспалительные реакции и возникновение судорог в двух моделях височной эпилепсии на мышах». Мозг, поведение и иммунитет . 43 : 118–29. дои : 10.1016/j.bbi.2014.07.016 . ПМИД   25135858 . S2CID   26049920 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Сасердоти Д., Мания Д., Цзян Х., Пеше П., Гаяни С., Гатта А., Болоньези М. (2012). «Повышение EET участвует в периферической эндотелиальной дисфункции при циррозе печени» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 98 (3–4): 129–32. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.12.008 . ПМЦ   4547526 . ПМИД   22245571 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Сакердоти Д., Гатта А., Макгифф Дж.К. (октябрь 2003 г.). «Роль цитохрома P450-зависимых метаболитов арахидоновой кислоты в физиологии и патофизиологии печени». Простагландины и другие липидные медиаторы . 72 (1–2): 51–71. дои : 10.1016/s1098-8823(03)00077-7 . ПМИД   14626496 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Сасердоти Д., Цзян Х., Гаяни С., Макгифф Дж.К., Гатта А., Болоньези М. (2011). «11,12-EET увеличивает порто-синусоидальное сопротивление и может играть роль в эндотелиальной дисфункции при портальной гипертензии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 72–5. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.08.002 . ПМЦ   4540347 . ПМИД   21856435 .
  38. ^ Цзян JG, Чен CL, Кард JW, Ян С, Чен JX, Фу XN, Нин YG, Сяо X, Зелдин DC, Ван Д.В. (2005). «Цитохром P450 2J2 способствует неопластическому фенотипу клеток карциномы и усиливается в опухолях человека». Исследования рака . 65 (11): 4707–15. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4173 . ПМИД   15930289 .
  39. ^ Чен С., Ли Г, Ляо В., Ву Дж., Лю Л., Ма Д., Чжоу Дж., Эльбекай Р.Х., Эдин М.Л., Зелдин Д.С., Ван Д.В. (2009). «Селективные ингибиторы CYP2J2, связанные с терфенадином, проявляют сильную активность против рака человека in vitro и in vivo» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 329 (3): 908–18. дои : 10.1124/jpet.109.152017 . ПМЦ   2683771 . ПМИД   19289568 .
  40. ^ Чен С, Вэй Икс, Рао Икс, Ву Дж, Ян С, Чен Ф, Ма Д, Чжоу Дж, Дакор РТ, Зелдин Д.С., Ван Д.В. (2011). «Цитохром P450 2J2 высоко экспрессируется при гематологических злокачественных заболеваниях и способствует росту опухолевых клеток» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 336 (2): 344–55. дои : 10.1124/jpet.110.174805 . ПМК   3033713 . ПМИД   21030485 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Сюй X, Чжан XA, Ван Д.В. (2011). «Роль эпоксигеназ и метаболитов CYP450, эпоксиэйкозатриеновых кислот, в сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваниях». Обзоры расширенной доставки лекарств . 63 (8): 597–609. дои : 10.1016/j.addr.2011.03.006 . ПМИД   21477627 .
  42. ^ Митра Р., Го З, Милани М., Месарос С., Родригес М., Нгуен Дж., Луо Икс, Кларк Д., Ламба Дж., Шютц Э., Доннер Д.Б., Пули Н., Фальк Дж.Р., Капдевила Дж., Гупта К., Блэр И.А., Поттер Д.А. (2011). «CYP3A4 опосредует рост клеток рака молочной железы, положительных по рецептору эстрогена, частично путем индукции ядерной транслокации фосфо-Stat3 посредством биосинтеза (±)-14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты (EET)» . Журнал биологической химии . 286 (20): 17543–59. дои : 10.1074/jbc.M110.198515 . ПМЦ   3093829 . ПМИД   21402692 .
  43. ^ Перейти обратно: а б с Чен С., Ван Д.В. (2015). «Роль эпоксигеназы семейства цитохрома P450-CYP2 в воспалении и раке». В Хардвике, JP (ред.). Функция цитохрома P450 и фармакологическая роль при воспалении и раке . Достижения фармакологии. Том. 74. стр. 193–221. дои : 10.1016/bs.apha.2015.04.005 . ISBN  9780128031193 . ПМИД   26233908 .
  44. ^ исполнительный. «Blue Marine Pro — сверхгибкое эпоксидное морское напольное покрытие» . www.bluemarinepro.com/ (на английском языке) . Проверено 13 марта 2022 г.
  45. ^ Сингх Н., Гамак Б (30 марта 2020 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза». В Офферманнсе С., Розентале В. (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Спрингер, Чам. дои : 10.1007/978-3-030-21573-6 . hdl : 10138/346042 . ISBN  978-3-030-21573-6 . S2CID   171511522 .
  46. ^ Перейти обратно: а б с д Хэ Дж, Ван С, Чжу Ю, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. дои : 10.1111/1753-0407.12358 . ПМИД   26621325 .
  47. ^ Гошал К. и др. (2022). «Аналоговое лечение EET улучшает передачу сигналов инсулина в генетической мышиной модели резистентности к инсулину» . Диабет . 71 (1): 83–92. дои : 10.2337/db21-0298 . ПМЦ   8763872 . ПМИД   34675004 . S2CID   239455907 .
  48. ^ Пилларисетти С., Ханна I (2012). «Нацеливание на растворимую эпоксидгидролазу при воспалении и боли - обзор фармакологии и ингибиторов». Воспаление и аллергия — мишени для лекарств . 11 (2): 143–58. дои : 10.2174/187152812800392823 . ПМИД   22280237 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epoxyeicosatrienoic_acid&oldid=1198599884"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0281cf7a5276e2b37002fc172a9af226__1706097480
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/02/26/0281cf7a5276e2b37002fc172a9af226.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epoxyeicosatrienoic acid - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)