✖


Jump to content

Микросомальная эпоксидгидролаза

Микросомальная эпоксидгидролаза
Карикатурное изображение микросомальной эпоксидгидролазы Aspergillus niger.
Идентификаторы
Номер ЕС. 3.3.2.9
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
Экспаси Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

В энзимологии микросомальная эпоксидгидролаза ( мЭГ ) ( EC 3.3.2.9 ) представляет собой фермент , который катализирует реакцию гидролиза между эпоксидом и водой с образованием диола .

Гидролиз эпоксидного кольца

Этот фермент играет роль в поглощении солей желчных кислот в толстой кишке . Он действует как Na+ -зависимый транспортер. Этот фермент участвует в метаболизме ксенобиотиков цитохромом р450 . Было установлено, что мЭГ играет большую роль в детоксикации и биоактивации широкого спектра субстратов, таких как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), которые известны своими канцерогенными свойствами. [ 1 ]

Человеческий гомолог микросомальной эпоксидгидролазы EPHX1 расположен на хромосоме 1 . [ 2 ]

Номенклатура

[ редактировать ]

Этот фермент принадлежит к семейству гидролаз , в частности действующих на эфирные связи (эфиргидролазы). Систематическое название этого класса ферментов — цис-стильбеноксидгидролаза. Другие широко используемые названия включают эпоксидгидратазу (неоднозначно), микросомальную эпоксидгидратазу (неоднозначно), эпоксидгидразу, микросомальную эпоксидгидразу, арен-оксидгидратазу (неоднозначно), бензо[a]пирен-4,5-оксидгидратазу, бензо(а) )пирен-4,5-эпоксидгидратаза, арилэпоксидгидраза (неоднозначно), цис-эпоксид гидролаза и мЭГ.

Структура

[ редактировать ]

Микросомальная эпоксидгидролаза представляет собой одну полипептидную цепь, состоящую из 455 аминокислот с молекулярной массой 52,96 килодальтон. Известно, что N-концевая область фермента отвечает за закрепление белка на клеточной мембране . [ 3 ] в то время как С-концевая область фермента содержит каталитические остатки . [ 4 ] Микросомальная эпоксидгидролаза принадлежит к суперсемейству α/β-гидролазных ферментов. [ 5 ] Центром всех ферментов α/β-гидролазы является альфа/бета-лист, состоящий из 8 бета-нитей, соединенных 6 альфа-спиралями . [ 6 ] [ 7 ] Трехмерная структура мЭГ была выяснена на примере Aspergillus niger . [ 4 ] Хотя трехмерное моделирование фермента mEH млекопитающих (EPHX1) не было решено, общая гомология между mEH грибов и млекопитающих относительно высока. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Эта высокая гомология позволила выяснить общую структуру и последующий каталитический механизм EPHX1 у людей путем сравнения с существующими структурами грибкового mEH.

Механизм

[ редактировать ]

Ферменты α/β-гидролазы используют каталитическую триаду в своем активном центре . Каталитическая триада, присутствующая в микросомальной эпоксидгидролазе, состоит из глутамина , гистидина и аспарагиновой кислоты . [ 10 ] Субстрат . расположен в ориентации, готовой к нуклеофильной атаке за счет стабилизации водородных связей двух соседних тирозина остатков [ 11 ] [ 12 ] Предлагаемый механизм реакции, катализируемой mEH, сначала включает нуклеофильную атаку оксиранового кольца субстрата со стороны остатка аспарагиновой кислоты вблизи активного центра, что образует эфир промежуточный . [ 13 ] Вторым этапом этого механизма является гидролиз сложного эфира, который происходит активированной молекулой воды. [ 14 ] Активации воды способствует отрыв протонов посредством каталитической триады между молекулой воды, глютамином и гистидином. [ 15 ] После гидролиза субстрат освобождается от связи с остатком аспарагиновой кислоты, высвобождая диольный продукт из активного центра фермента. [ 16 ]

Механизм микросомальной эпоксидгидролазы [ 10 ] [ 13 ] [ 11 ] [ 12 ]

Активный центр этого фермента находится внутри гидрофобного кармана фермента, что, в свою очередь, приводит к преимущественной реакционной способности фермента с молекулами с гидрофобными боковыми цепями. [ 17 ] [ 11 ] Фермент mEH обычно связывается с небольшими органическими эпоксидами, такими как эпоксид стирола и цис-стилбеноксид. мЭГ не катализирует гидролиз более объемных молекул, поскольку их большие боковые цепи могут стерически разрушать систему реле заряда, ответственную за активацию воды. [ 11 ]

Активный сайт мЭГ Aspergillus niger связан с небольшой молекулой 2-пропоилпентанамида. [ 4 ]

Функция

[ редактировать ]

У людей мЭГ был обнаружен в яичниках , легких , почках , лимфоцитах , эпителиальных клетках и печени . [ 18 ] Микросомальная эпоксидгидролаза служит защитным ферментом против потенциально вредных малых молекул, поступающих из внешней среды. [ 19 ] Этот гидролиз генотоксичных эпоксидов вызывает последующие эффекты в нескольких путях передачи сигнала, что делает этот фермент важным для метаболизма. [ 20 ] [ 21 ]

Актуальность заболевания

[ редактировать ]

Микросомальная эпоксидгидролаза играет большую роль в ее влиянии на здоровье человека. Исследования показали, что мутации EPHX1 у человека могут быть причиной гиперхоланемии. [ 22 ] преэклампсия , [ 23 ] [ 24 ] и может способствовать развитию гидантоинового синдрома плода . [ 25 ] Исследования также показывают, что материнский полиморфизм EPHX1 у беременных женщин был связан с пороками развития лица у детей, рожденных от женщин, принимавших фенитоин в первом триместре беременности. [ 26 ] Хотя мЭГ участвует в защите здоровья человека посредством детоксикации различных веществ окружающей среды, было также обнаружено, что он способствует активации канцерогенов . [ 1 ]

mEH детоксицирует реактивные эпоксиды, которые обычно возникают из-за сигаретного дыма , и поэтому предполагается, что мутации в EPHX1 у людей могут влиять на индивидуальную восприимчивость к ХОБЛ , эмфиземе и раку легких . Некоторые источники продемонстрировали, что у людей, страдающих ХОБЛ, чаще встречается недостаточно активный вариант гена EPHX1, но также продемонстрировано, что сверхактивный вариант гена также обнаруживался с более высокой частотой у людей, страдающих этим заболеванием. [ 27 ] [ 28 ] Другие исследования предоставили доказательства, подтверждающие идею о том, что варианты EPHX1 не способствуют восприимчивости к заболеваниям, но способствуют их тяжести. [ 1 ] Роль мЭГ при раке легких и ХОБЛ до сих пор до конца не выяснена, поскольку данные по этой теме в литературе не вполне однозначны. [ 29 ]

Имеются некоторые доказательства того, что варианты mEH могут способствовать возникновению астмы у детей в сочетании с вариантами гена GSTP1 . [ 30 ]

По сравнению с растворимой эпоксидгидролазой вклад мЭГ в метаболизм полезных эпоксидных жирных кислот, таких как эпоксиэйкозатриеновая кислота, считается незначительным, поскольку они являются относительно плохими субстратами мЭГ in vitro . Тем не менее, in vivo было обнаружено, что мЭГ может играть значительную роль в регуляции уровней ЭЭТ. [ 31 ] [ 32 ] и, следовательно, ингибирование mEH или двойное ингибирование mEH и sEH может иметь терапевтический потенциал. Были исследованы ингибиторы mEH на основе амидов, аминов и мочевины. [ 33 ] С учетом наиболее мощных охарактеризованных ингибиторов амид с объемистым альфа-заместителем и фенильным кольцом с липофильными группами в мета-положениях, по-видимому, являются ключевыми фармакофорными единицами. [ 34 ]

Общий эффект, который mEH оказывает на здоровье человека, до сих пор обсуждается: некоторые источники находят доказательства того, что сверхактивный ген EPHX1 является виновником некоторых заболеваний, в то время как другие данные подтверждают, что недостаточно активный вариант является причиной других.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с Киёхара С., Ёсимасу К., Такаяма К., Наканиси Ю. (январь 2006 г.). «Полиморфизмы EPHX1 и риск рака легких: обзор HuGE» . Эпидемиология . 17 (1): 89–99. дои : 10.1097/01.ede.0000187627.70026.23 . ПМИД   16357600 .
  2. ^ Джексон М.Р., Крафт Дж.А., Берчелл Б. (сентябрь 1987 г.). «Нуклеотид и выведенная аминокислотная последовательность микросомальной эпоксидгидролазы печени человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 15 (17): 7188. doi : 10.1093/nar/15.17.7188 . ПМК   306212 . ПМИД   3502697 .
  3. ^ Крафт Дж.А., Бэрд С., Ламонт М., Берчелл Б. (август 1990 г.). «Мембранная топология эпоксидгидролазы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Липиды и липидный обмен . 1046 (1): 32–9. дои : 10.1016/0005-2760(90)90091-B . ПМИД   2397243 .
  4. ^ Jump up to: а б с ПДБ : 3G0I ; Зоу Дж., Холлберг Б.М., Бергфорс Т., Ош Ф., Аранд М., Моубрей С.Л., Джонс Т.А. (февраль 2000 г.). «Структура эпоксидгидролазы Aspergillus niger при разрешении 1,8 А: значение для структуры и функции микросомального класса эпоксидгидролаз млекопитающих» . Структура . 8 (2): 111–22. дои : 10.1016/S0969-2126(00)00087-3 . ПМИД   10673439 .
  5. ^ Оллис Д.Л., Чеа Э., Сайглер М., Дейкстра Б., Фролоу Ф., Франкен С.М., Харел М., Ремингтон С.Дж., Силман И., Шраг Дж., Суссман Дж.Л. (апрель 1992 г.). «Складка α/β-гидролазы. Белковая инженерия, дизайн и селекция» (PDF) . Белок англ . 5 (3): 197–211. дои : 10.1093/протеин/5.3.197 . hdl : 11370/2d4c057d-1a67-437d-ad10-701f7a60f1e6 . ПМИД   1409539 .
  6. ^ Оллис Д.Л., Чеа Э., Сайглер М., Дейкстра Б., Фролов Ф., Франкен С.М., Харел М., Ремингтон С.Дж., Силман И., Шраг Дж. (апрель 1992 г.). «Складка альфа/бета-гидролазы» (PDF) . Белковая инженерия . 5 (3): 197–211. дои : 10.1093/протеин/5.3.197 . hdl : 11370/2d4c057d-1a67-437d-ad10-701f7a60f1e6 . ПМИД   1409539 .
  7. ^ Карр П.Д., Оллис Д.Л. (2009). «Альфа-бета-гидролазная складка: обновление». Буквы о белках и пептидах . 16 (10): 1137–48. дои : 10.2174/092986609789071298 . ПМИД   19508187 .
  8. ^ Аранд М., Ош Ф (14 февраля 2002 г.). Ксенобиотические эпоксидгидролазы млекопитающих . John Wiley & Sons, Ltd., стр. 459–483. дои : 10.1002/0470846305.ch12 . ISBN  9780470846308 . {{cite book}}: |work= игнорируется ( помогите )
  9. ^ Аранд М., Хеммер Х., Дюрк Х., Баратти Дж., Архелас А., Фурстосс Р., Ош Ф. (ноябрь 1999 г.). «Клонирование и молекулярная характеристика растворимой эпоксидгидролазы из Aspergillus niger, родственной микросомальной эпоксидгидролазе млекопитающих» . Биохимический журнал . 344 (1): 273–80. дои : 10.1042/0264-6021:3440273 . ПМЦ   1220641 . ПМИД   10548561 .
  10. ^ Jump up to: а б с Аранд М., Мюллер Ф., Меки А., Хинц В., Урбан П., Помпон Д., Келлнер Р., Ош Ф. (январь 1999 г.). «Каталитическая триада микросомальной эпоксидгидролазы: замена Glu404 на Asp приводит к сильному увеличению скорости оборота» . Биохимический журнал . 337 (1): 37–43. дои : 10.1042/0264-6021:3370037 . ПМК   1219933 . ПМИД   9854022 .
  11. ^ Jump up to: а б с д Льюис Д.Ф., Лейк Б.Г., Берд М.Г. (июнь 2005 г.). «Молекулярное моделирование микросомальной эпоксидгидролазы человека (EH) по гомологии с кристаллической структурой EH грибов (Aspergillus niger) с разрешением 1,8 А: взаимосвязь структура-активность в эпоксидах, ингибирующих активность EH». Токсикология in vitro . 19 (4): 517–22. дои : 10.1016/j.tiv.2004.07.001 . ПМИД   15826809 .
  12. ^ Jump up to: а б Саенс-Мендес П., Кац А., Перес-Кемпнер М.Л., Вентура О.Н., Васкес М. (апрель 2017 г.). «Структурное понимание микросомальной эпоксидгидролазы человека путем комбинированного моделирования гомологии, молекулярно-динамического моделирования и расчетов молекулярного стыковки». Белки . 85 (4): 720–730. дои : 10.1002/прот.25251 . ПМИД   28120429 . S2CID   9772104 .
  13. ^ Jump up to: а б Лакурсьер GM, Армстронг RN (ноябрь 1993 г.). «Каталитический механизм микросомальной эпоксидгидролазы включает промежуточный эфир». Журнал Американского химического общества . 115 (22): 10466–10467. дои : 10.1021/ja00075a115 .
  14. ^ МакКолл П.М., Шривастава С., Перри С.Л., Ковар Д.Р., Гардель М.Л., Тиррелл М.В. (апрель 2018 г.). «Распределение и усиленная самосборка актина в полипептидных коацерватах» . Биофизический журнал . 114 (7): 1636–1645. Бибкод : 2018BpJ...114.1636M . дои : 10.1016/j.bpj.2018.02.020 . ПМЦ   5954293 . ПМИД   29642033 .
  15. ^ Ош Ф., Эрреро М.Е., Хенгстлер Дж.Г., Ломанн М., Аранд М. (май 2000 г.). «Метаболическая детоксикация: последствия для порогов» . Токсикологическая патология . 28 (3): 382–7. дои : 10.1177/019262330002800305 . ПМИД   10862554 .
  16. ^ Ритц М.Т., Бокола М., Ван Л.В., Санчис Дж., Кронин А., Аранд М., Зоу Дж., Архелас А., Ботталла А.Л., Наворита А., Моубрей С.Л. (июнь 2009 г.). «Направленная эволюция энантиоселективной эпоксидгидролазы: раскрытие источника энантиоселективности на каждой стадии эволюции» . Журнал Американского химического общества . 131 (21): 7334–43. дои : 10.1021/ja809673d . ПМИД   19469578 .
  17. ^ Вацлавикова Р., Хьюз Д.Д., Соучек П. (октябрь 2015 г.). «Микросомальная эпоксидгидролаза 1 (EPHX1): ген, структура, функции и роль в заболеваниях человека» . Джин . 571 (1): 1–8. дои : 10.1016/j.gene.2015.07.071 . ПМЦ   4544754 . ПМИД   26216302 .
  18. ^ Бахманн К (2009). «Глава 8: Метаболизм лекарств». Фармакология . Эльзевир. стр. 131–173. дои : 10.1016/b978-0-12-369521-5.00008-7 . ISBN  978-0-12-369521-5 .
  19. ^ Ош Ф (май 1973 г.). «Эпоксидгидразы млекопитающих: индуцируемые ферменты, катализирующие инактивацию канцерогенных и цитотоксических метаболитов, полученных из ароматических и олефиновых соединений». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 3 (5): 305–40. дои : 10.3109/00498257309151525 . ПМИД   4584115 .
  20. ^ Самуэльссон Б., Дален С.Е., Линдгрен Дж.А., Рузер К.А., Серхан К.Н. (сентябрь 1987 г.). «Лейкотриены и липоксины: структура, биосинтез и биологические эффекты». Наука . 237 (4819): 1171–6. Бибкод : 1987Sci...237.1171S . дои : 10.1126/science.2820055 . ПМИД   2820055 .
  21. ^ Могаддам М.Ф., Грант Д.Ф., Чик Дж.М., Грин Дж.Ф., Уильямсон К.К., Гамак Б.Д. (май 1997 г.). «Биоактивация лейкотоксинов до их токсичных диолов эпоксидгидролазой» . Природная медицина . 3 (5): 562–6. дои : 10.1038/nm0597-562 . ПМК   7095900 . ПМИД   9142128 .
  22. ^ Чжу QS, Син В, Цянь Б, фон Диппе П., Шнайдер Б.Л., Фокс В.Л., Леви Д. (июль 2003 г.). «Ингибирование экспрессии гена м-эпоксидгидролазы человека при гиперхоланемии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1638 (3): 208–16. дои : 10.1016/s0925-4439(03)00085-1 . ПМИД   12878321 .
  23. ^ Зустерцель П.Л., Рюттен Х., Рулофс Х.М., Петерс В.Х., Стигерс Е.А. (февраль 2001 г.). «Белковые карбонилы в децидуальной оболочке и плаценте женщин с преэклампсией как маркеры окислительного стресса». Плацента . 22 (2–3): 213–9. дои : 10.1053/plac.2000.0606 . ПМИД   11170826 .
  24. ^ Лаасанен Дж., Ромппанен Э.Л., Хилтунен М., Хелисалми С., Маннермаа А., Пуннонен К., Хейнонен С. (сентябрь 2002 г.). «Два экзонных однонуклеотидных полиморфизма в гене микросомальной эпоксидгидролазы совместно связаны с преэклампсией» . Европейский журнал генетики человека . 10 (9): 569–73. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200849 . ПМИД   12173035 .
  25. ^ Бюлер Б.А., Делимонт Д., ван Вайс М., Финнелл Р.Х. (май 1990 г.). «Пренатальное прогнозирование риска гидантоинового синдрома плода» . Медицинский журнал Новой Англии . 322 (22): 1567–72. дои : 10.1056/NEJM199005313222204 . ПМИД   2336087 .
  26. ^ Аззато Э.М., Чен Р.А., Вахолдер С., Чанок С.Дж., Клебанофф М.А., Капорасо Н.Е. (январь 2010 г.). «Материнские полиморфизмы EPHX1 и риск врожденных пороков развития, вызванных фенитоином». Фармакогенетика и геномика . 20 (1): 58–63. дои : 10.1097/fpc.0b013e328334b6a3 . ПМИД   19952982 . S2CID   29336596 .
  27. ^ Смит, Калифорния, Харрисон, DJ (август 1997 г.). «Связь между полиморфизмом гена микросомальной эпоксидгидролазы и предрасположенностью к эмфиземе». Ланцет . 350 (9078): 630–3. дои : 10.1016/s0140-6736(96)08061-0 . ПМИД   9288046 . S2CID   23974600 .
  28. ^ Брёггер Дж., Стин В.М., Эйкен Х.Г., Гульсвик А., Бакке П. (апрель 2006 г.). «Генетическая связь между ХОБЛ и полиморфизмами TNF, ADRB2 и EPHX1» . Европейский респираторный журнал . 27 (4): 682–8. дои : 10.1183/09031936.06.00057005 . ПМИД   16585076 .
  29. ^ Постма Д.С., Сильверман ЭК (2009). «Глава 4. Генетика астмы и ХОБЛ». Генетика астмы и ХОБЛ . Эльзевир. стр. 37–51. дои : 10.1016/b978-0-12-374001-4.00004-3 . ISBN  9780123740014 .
  30. ^ Салам М.Т., Лин ПК, Авол Э.Л., Гаудерман В.Дж., Гиллиланд Ф.Д. (декабрь 2007 г.). «Микросомальная эпоксидгидролаза, глутатион S-трансфераза P1, дорожное движение и детская астма» . Торакс . 62 (12): 1050–7. дои : 10.1136/thx.2007.080127 . ПМК   2094290 . ПМИД   17711870 .
  31. ^ Маровски А., Бургенер Дж., Фальк Дж.Р. , Фричи Дж.М., Аранд М. (июнь 2009 г.). «Распределение растворимой и микросомальной эпоксидгидролазы в мозге мыши и ее вклад в церебральный метаболизм эпоксиэйкозатриеновой кислоты». Нейронаука . 163 (2): 646–661. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.06.033 . ПМИД   19540314 . S2CID   25808698 .
  32. ^ Эдин М.Л., Хамедани Б.Г., Груздев А., Грейвс Дж.П., Лих Ф.Б., Арбес С.Дж., Сингх Р., Леон А.О., Брэдбери Дж.А., ДеГрафф Л.М., Хупс С.Л., Аранд М., Зельдин Д.С. (январь 2018 г.). «Эпоксидгидролаза 1 (EPHX1) гидролизует эпоксиэйкозаноиды и ухудшает восстановление сердца после ишемии» . Журнал биологической химии . 293 (9): 3281–3292. дои : 10.1074/jbc.RA117.000298 . ПМЦ   5836130 . ПМИД   29298899 .
  33. ^ Мориссо С., Ньюман Дж.В., Дауди Д.Л., Гудроу М.Х., Гамак Б.Д. (апрель 2001 г.). «Ингибирование микросомальных эпоксидгидролаз мочевинами, амидами и аминами». Химические исследования в токсикологии . 14 (4): 409–415. дои : 10.1021/tx0001732 . ПМИД   11304129 .
  34. ^ Барнич Б., Сингх Н., Негрел С., Чжан Ю., Магис Д., Ру С., Хуа Х., Дин З., Мориссо С., Тантилло DJ, Сигел Дж.Б., Гамак Б.Д. (март 2020 г.). «Разработка мощных ингибиторов микросомальной эпоксидгидролазы человека» . Европейский журнал медицинской химии . 193 : 112206. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112206 . ПМЦ   7366823 . ПМИД   32203787 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Microsomal_epoxide_hydrolase&oldid=1188918615"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7139e74720eb9e67ffb051a74499c08c__1702034820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/71/8c/7139e74720eb9e67ffb051a74499c08c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Microsomal epoxide hydrolase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)