CYP2J2
| CYP2J2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYP2J2 , CPJ2, CYPIIJ2, цитохром P450, семейство 2, член 2 подсемейства J | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 601258 ; МГИ : 1270148 ; Гомологен : 68091 ; Генные карты : CYP2J2 ; ОМА : CYP2J2 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цитохром P450 2J2 (CYP2J2) — белок , который у человека кодируется CYP2J2 геном . [ 4 ] [ 5 ] CYP2J2 является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . Ферменты представляют собой оксигеназы , которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и других ксенобиотиков , а также в синтезе холестерина, стероидов и других липидов.
Структура белка
[ редактировать ]CYP2J2 содержит следующие домены: [ 6 ]
• Гидрофобные связывающие домены
• Петля FG (содержащая неконсервативные мутации) первичный мембраносвязывающий мотив
Белок также содержит N-концевой якорь.
петля FG
[ редактировать ]Петля FG опосредует связывание и прохождение субстратов, а ее гидрофобная область, содержащая остатки Trp-235, Phe-239 и Ille-236, позволяет ферменту взаимодействовать с клеточными мембранами. Мутации гидрофильных остатков в петле FG изменяют механизм связывания, изменяя глубину внедрения фермента в мембрану.
Распределение тканей
[ редактировать ]CYP2J2 экспрессируется преимущественно в сердце и, в меньшей степени, в других тканях, таких как печень, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, легкие и центральная нервная система . [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]CYP2J2 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и считается важным ферментом, ответственным за метаболизм эндогенных полиненасыщенных жирных кислот в сигнальные молекулы. [ 8 ] Он метаболизирует арахидоновую кислоту до следующих эпоксидов эйкозатриеновой кислоты (называемых EET): 5,6-эпокси-8Z,11Z,14Z-EET, 8,9-эпокси-8Z,11Z,14Z-EET, 11,12-эпокси-5Z. ,8Z,14Z-EET и 14,15-эпоксид-5Z,8Z,11Z-EET. CYP2J2 также метаболизирует линолевую кислоту до 9,10-эпоксиоктадеценовой кислоты (также называемой вернолевой кислотой , оксидом линолевой кислоты 9:10 или лейкотоксином) и 12,13-эпоксиоктадеценовой кислоты (также называемой коронаровой кислотой , линолевой кислотой 12,13- оксид или изолейкотоксин); докозагексаеновая кислота в различные эпоксидокозапентаеновые кислоты (также называемые EDP); и эйкозапентаеновую кислоту в различные эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (также называемые EEQ). [ 9 ]
CYP2J2, наряду с CYP219 , CYP2C8 , CYP2C9 и, возможно, CYP2S1, являются основными продуцентами EET и, весьма вероятно, EEQ, EDP и эпоксидов линолевой кислоты. [ 10 ] [ 11 ]
Исследования на животных
[ редактировать ]Исследования на животных моделях показывают, что EET, EDP и EEQs участвуют в регулировании гипертонии , развитии инфаркта миокарда и других повреждений сердца, росте различных видов рака, воспалении , формировании кровеносных сосудов и восприятии боли; ограниченные исследования предполагают, но не доказали, что эти эпоксиды могут действовать аналогичным образом у людей (см . страницы, посвященные эпоксиэйкозатриеновой кислоте , эпоксидокозапентаеновой кислоте и эпоксигеназе ). [ 11 ] Вернолевая и коронаровая кислоты потенциально токсичны, вызывая полиорганную недостаточность и респираторную недостаточность при введении животным. [ 11 ]
Человеческие исследования
[ редактировать ]Образцы тканей, содержащие карциномы, были получены от 130 субъектов и проанализированы на экспрессию CYP2J2. Повышенное обнаружение мРНК и белка CYP2J2 было обнаружено в 77% клеточных линий карциномы пациентов. Пролиферация клеток положительно регулировалась с помощью CYP2J2, и, кроме того, было показано, что CYP2J2 способствует прогрессированию опухоли. [ 12 ] Также было обнаружено большее количество мРНК CYP2J2 в различных типах опухолей, включая аденокарциному пищевода , рак молочной железы и рак желудка , по сравнению с таковым в окружающей нормальной ткани.
Сверхэкспрессия CYP2J2 и его влияние на клетки карциномы также очевидны при экзогенном введении EET, что указывает на связь между выработкой EET и прогрессированием рака. Кроме того, прогрессирование опухоли увеличивается более быстрыми темпами в клеточных линиях со сверхэкспрессией CYP2J2 по сравнению с контрольными линиями раковых клеток. [ 12 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]CYP2J2 сверхэкспрессируется при ряде видов рака, а принудительная сверхэкспрессия CYP2J2 в линиях раковых клеток человека ускоряет пролиферацию и защищает клетки от апоптоза . [ 7 ]
Также было показано, что HETE и EET, полученные из CYP2J2, способствуют правильному функционированию сердечно-сосудистой системы и регуляции почечной и легочной систем у людей. [ нужна ссылка ] CYP2J2 легко экспрессируется в кардиальных миоцитах и эндотелиальных клетках коронарной артерии, где продуцируются различные ЭЭТ. Присутствие EET расслабляет гладкомышечные клетки сосудов за счет гиперполяризации клеточной мембраны, тем самым подчеркивая защитную противовоспалительную функцию CYP2J2 в системе кровообращения. [ 7 ] До сих пор существуют противоречия в исследованиях влияния ЭЕТ на сердечно-сосудистую систему. [ 13 ] [ 14 ] Ферменты P450 оказали как положительное, так и отрицательное воздействие на сердце, а выработка EETs, как было показано, вызывает сосудистые защитные и сосудистые депрессивные механизмы. [ 7 ] Сверхэкспрессия CYP2J2 усиливает активацию митоКАТР и, как полагают, приносит физиологическую пользу, изменяя выработку активных форм кислорода . [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052914 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ма Дж., Рамачандран С., Фидорек Ф.Т., Зельдин Д.С. (апрель 1998 г.). «Картирование генов цитохрома P450 CYP2J на хромосоме 1 человека и хромосоме 4 мыши» . Геномика . 49 (1): 152–5. дои : 10.1006/geno.1998.5235 . ПМИД 9570962 .
- ^ «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP2J2, семейство 2, подсемейство J, полипептид 2» .
- ^ Макдугл Д.Р., Бэйлон Дж.Л., Мелинг Д.Д., Камбалял А., Гринькова Ю.В., Хаммерник Дж., Тайхоршид Э., Дас А. (2015). «Включение заряженных остатков в петлю CYP2J2 FG нарушает взаимодействие CYP2J2-липидного бислоя» . Биохимические и биофизические акты (ББА) – Биомембраны . 1848 (10 баллов А): 2460–2470. дои : 10.1016/j.bbamem.2015.07.015 . ПМЦ 4559526 . ПМИД 26232558 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Карханис А., Хонг Ю, Чан ЕС (2017). «Ингибирование и инактивация человеческого CYP2J2: значение для патофизиологии сердца и возможности терапии рака» . Биохимическая фармакология . 135 : 12–21. дои : 10.1016/j.bcp.2017.02.017 . ПМИД 28237650 . S2CID 43456597 . Архивировано из оригинала 12 ноября 2017 г. Проверено 5 июля 2019 г.
- ^ Чен С., Ван Д.В. (2013). «ЭЕТ, полученные из эпоксигеназы CYP: от защиты сердечно-сосудистой системы до терапии рака у человека». Актуальные темы медицинской химии . 13 (12): 1454–69. дои : 10.2174/1568026611313120007 . ПМИД 23688135 .
- ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2011). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 . ПМИД 21945326 .
- ^ Вагнер К., Вито С., Инджеоглу Б., Гамак Б.Д. (2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в передаче ноцицептивных сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 . ПМЦ 4254344 . ПМИД 25240260 .
- ^ Перейти обратно: а б с Спектор А.А., Ким HY (2015). «Эпоксигеназный путь цитохрома P450 метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.07.020 . ПМК 4314516 . ПМИД 25093613 .
- ^ Перейти обратно: а б Цзян, Цзянь-Ганг; Чен, Чун-Лянь; Кард, Джеффри В.; Ян, Шилин; Чен, Цзи-Сюн; Фу, Сян-Нин; Нин, Яо-Гуй; Зельдин, Дэррил С; Ван, Дао Вэнь (2005). «Цитохром P450 способствует неопластическому фенотипу клеток карциномы и усиливается в опухолях человека» . Исследования рака . 65 (11): 4707–4715. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4173 . ПМИД 15930289 .
- ^ Сюй М, Джу В, Хао Х, Ван Г, Ли П (2013). «Цитохром P450 2J2: распределение, функция, регуляция, генетический полиморфизм и клиническое значение». Обзоры метаболизма лекарств . 45 (3): 311–52. дои : 10.3109/03602532.2013.806537 . ПМИД 23865864 . S2CID 22721300 .
- ^ Аскари А., Томсон С.Дж., Эдин М.Л., Зельдин Д.К., Бишоп-Бейли Д. (2013). «Роль эпоксигеназы CYP2J2 в эндотелии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 107 : 56–63. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2013.02.003 . ПМК 3711961 . ПМИД 23474289 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Скарборо П.Е., Ма Дж., Цюй В., Зельдин, округ Колумбия (февраль 1999 г.). «Подсемейство P450 CYP2J и их роль в биоактивации арахидоновой кислоты во внепеченочных тканях» . Обзоры метаболизма лекарств . 31 (1): 205–34. дои : 10.1081/DMR-100101915 . ПМИД 10065373 .
- Капдевила Дж. Х., Фальк Дж. Р. , Харрис Р. К. (февраль 2000 г.). «Цитохром P450 и биоактивация арахидоновой кислоты. Молекулярные и функциональные свойства арахидонатмонооксигеназы» . Журнал исследований липидов . 41 (2): 163–81. дои : 10.1016/S0022-2275(20)32049-6 . ПМИД 10681399 .
- Ву С., Мумау С.Р., Томер К.Б., Фальк-младший, Зельдин, округ Колумбия (февраль 1996 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия CYP2J2, эпоксигеназы арахидоновой кислоты цитохрома P450 человека, высоко экспрессируемой в сердце» . Журнал биологической химии . 271 (7): 3460–8. дои : 10.1074/jbc.271.7.3460 . ПМИД 8631948 .
- Зельдин Д.К., Фоли Дж., Ма Дж., Бойл Дж.Э., Паскуаль Дж.М., Мумау Ч.Р., Томер К.Б., Стинберген С., Ву С. (ноябрь 1996 г.). «P450 подсемейства CYP2J в легких: экспрессия, локализация и потенциальное функциональное значение». Молекулярная фармакология . 50 (5): 1111–7. ПМИД 8913342 .
- Зельдин Д.К., Фоли Дж., Бойл Дж.Э., Мумау С.Р., Томер К.Б., Паркер С., Стинберген С., Ву С. (март 1997 г.). «Преимущественная экспрессия арахидонат-эпоксигеназы в островках клеток Лангерганса в поджелудочной железе человека и крысы» . Эндокринология . 138 (3): 1338–46. дои : 10.1210/endo.138.3.4970 . ПМИД 9048644 .
- Зельдин Д.К., Фоли Дж., Голдсуорси С.М., Кук М.Е., Бойл Дж.Э., Ма Дж., Мумау С.Р., Томер К.Б., Стинберген С., Ву С. (июнь 1997 г.). «Цитохром P450 подсемейства CYP2J в желудочно-кишечном тракте: экспрессия, локализация и потенциальное функциональное значение». Молекулярная фармакология . 51 (6): 931–43. дои : 10.1124/моль.51.6.931 . ПМИД 9187259 .
- Билунд Дж., Финнстрем Н., Олив Э.Х. (июль 1999 г.). «Экспрессия гена нового цитохрома P450 подсемейства CYP4F в семенных пузырьках человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 261 (1): 169–74. дои : 10.1006/bbrc.1999.1011 . ПМИД 10405341 .
- Гу Дж, Су Т, Чэнь Ю, Чжан Ци, Дин Икс (июнь 2000 г.). «Экспрессия ферментов биотрансформации в обонятельной слизистой оболочке плода человека: потенциальная роль в токсичности для развития». Токсикология и прикладная фармакология . 165 (2): 158–62. дои : 10.1006/taap.2000.8923 . ПМИД 10828211 .
- Кинг Л.М., Ма Дж., Среттабунджонг С., Грейвс Дж., Брэдбери Дж.А., Ли Л., Шпикер М., Ляо Дж.К., Моренвейзер Х., Зельдин, округ Колумбия (апрель 2002 г.). «Клонирование гена CYP2J2 и идентификация функциональных полиморфизмов». Молекулярная фармакология . 61 (4): 840–52. дои : 10.1124/моль.61.4.840 . ПМИД 11901223 . S2CID 27031365 .
- Мацумото С., Хирама Т., Мацубара Т., Нагата К., Ямазоэ Ю. (ноябрь 2002 г.). «Участие CYP2J2 в кишечном метаболизме антигистаминного препарата астемизола». Метаболизм и распределение лекарств . 30 (11): 1240–5. дои : 10.1124/dmd.30.11.1240 . ПМИД 12386130 . S2CID 20029273 .
- Марден Нью-Йорк, Фиала-Бир Э., Сян Ш., Мюррей М. (август 2003 г.). «Роль белка-активатора-1 в подавлении гена CYP2J2 человека при гипоксии» . Биохимический журнал . 373 (Часть 3): 669–80. дои : 10.1042/BJ20021903 . ПМЦ 1223548 . ПМИД 12737630 .
- Пуччи Л., Луккези Д., Чирулли В., Пенно Г., Йоханссон И., Джерваси П., Дель Прато С., Лонго В. (2004). «Полиморфизм цитохрома P450 2J2 у здоровых представителей европеоидной расы и больных сахарным диабетом». Американский журнал фармакогеномики . 3 (5): 355–8. дои : 10.2165/00129785-200303050-00006 . ПМИД 14575523 . S2CID 41947830 .
- Сойберт Дж., Ян Б., Брэдбери Дж.А., Грейвс Дж., Деграфф Л.М., Гэйбл С., Гуч Р., Фоли Дж., Ньюман Дж., Мао Л., Рокман Х.А., Хэммок Б.Д., Мерфи Э., Зельдин Д.С. (сентябрь 2004 г.). «Усиленное постишемическое функциональное восстановление в трансгенных сердцах CYP2J2 включает митохондриальные АТФ-чувствительные K+-каналы и путь p42/p44 MAPK» . Исследование кровообращения . 95 (5): 506–14. doi : 10.1161/01.RES.0000139436.89654.c8 . ПМИД 15256482 .
- Сяо Ю.Ф., Ке К., Зойберт Дж.М., Брэдбери Дж.А., Грейвс Дж., Деграфф Л.М., Фальк Дж.Р., Крауш К., Гелбоин Х.В. , Морган Дж.П., Зельдин, округ Колумбия (декабрь 2004 г.). «Усиление сердечных токов Са2+ L-типа у трансгенных мышей со специфической для сердца сверхэкспрессией CYP2J2». Молекулярная фармакология . 66 (6): 1607–16. дои : 10.1124/моль.104.004150 . ПМИД 15361551 . S2CID 17036714 .
- Шпикер М., Дариус Х., Ханкельн Т., Суфи М., Саттлер А.М., Шефер Дж.Р., Нод К., Бёргель Дж., Мюгге А., Линдпейнтер К., Хюсинг А., Майш Б., Зельдин Д.С., Ляо Дж.К. (октябрь 2004 г.). «Риск развития ишемической болезни сердца, связанный с полиморфизмом эпоксигеназы цитохрома P450 CYP2J2» . Тираж . 110 (15): 2132–6. дои : 10.1161/01.CIR.0000143832.91812.60 . ПМЦ 2633457 . ПМИД 15466638 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека CYP2J2 Расположение генома CYP2J2 и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .