CYP24A1
| CYP24A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYP24A1 , CP24, CYP24, HCAI, P450-CC24, цитохром P450, член 1 подсемейства A семейства 24, HCINF1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 126065 ; МГИ : 88593 ; Гомологен : 68094 ; Генные карты : CYP24A1 ; ОМА : CYP24A1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Член 1 семейства цитохромов P450 24, подсемейство A (сокращенно CYP24A1 ), является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450, кодируемых геном CYP24A1 . Это митохондриальная монооксигеназа , которая катализирует реакции, включая 24-гидроксилирование кальцитриола (1,25-дигидроксивитамин D 3 ). [5] Он также был идентифицирован как 24-гидроксилаза витамина D3 ( EC 1.14.15.16 ) .
Функция
[ редактировать ]CYP24A1 — это фермент, экспрессируемый в митохондриях человека и других видов. которые приводят к распаду 1,25-дигидроксивитамина D3 , физиологически активной формы витамина D. Он катализирует реакции гидроксилирования , Гидроксилирование боковой цепи приводит к образованию кальцитроевой кислоты и других метаболитов, которые выводятся с желчью . [5] [6]
CYP24A1 был идентифицирован в начале 1970-х годов, и впервые предполагалось, что он участвует в метаболизме витамина D в виде почечной 25-гидроксивитамина D3-24-гидроксилазы, модифицирующей кальцифедиол (25-гидроксивитамин D) с образованием 24,25-дигидроксихолекальциферола (24,25-гидроксилазы). дигидроксивитамин Д). Последующие исследования с использованием рекомбинантного CYP24A1 показали, что он также может катализировать множество других реакций гидроксилирования по атомам углерода боковой цепи, известных как C-24 и C-23, как в 25-OH-D 3 , так и в активной гормональной форме 1,25-(OH). 2 Д 3 . В настоящее время считается, что он отвечает за весь пятиэтапный 24-ступенчатый путь окисления 1,25-(OH) 2 D 3 с образованием кальцитроевой кислоты. [6]
CYP24A1 также способен катализировать другой путь, который начинается с 23-гидроксилирования 1,25-(OH) 2 D 3 и завершается образованием 1,25-(OH) 2 D 3 -26,23-лактона. [6]
Боковые цепи производных эргокальциферола (витамина D 2 ), 25-OH-D 2 и 1,25-(OH) 2 D 2 , также гидроксилируются CYP24A1. [6]
Структура CYP24A1 высоко консервативна у разных видов, хотя баланс функций может различаться. [6] Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие разные изоформы.
Этот фермент играет важную роль в гомеостазе кальция и эндокринной системе витамина D посредством регуляции уровня витамина D3 .
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «ВитаминDSynthesis_WP1531» .
Регулирование
[ редактировать ]CYP24A1 экспрессируется в тканях, которые считаются мишенями для витамина D, включая почки, кишечник и кости. Транскрипция гена CYP24A1 заметно индуцируется связыванием 1,25-(OH) 2 D 3 с рецептором витамина D. [6] гена имеется сильный, положительный элемент ответа на витамин В промоторе D. Посредством регуляции экспрессии CYP24A1 создается система контроля отрицательной обратной связи , ограничивающая эффекты 1,25-(OH) 2 D 3 . [6]
ПТГ и FGF23 также регулируют экспрессию гена CYP24A1. [6] Кроме того, он регулируется трансляционно посредством IRES в 5'UTR , который реагирует на воспалительную среду. [7]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Считается, что аномальное функционирование CYP24A1 является одной из причин тяжелой детской гиперкальциемии . [8] Однако все больше пациентов диагностируются и в зрелом возрасте, часто при наличии гиперкальциемии. [9] У пациентов с мутациями гена CYP24A1 наблюдаются повышенные концентрации кальция в сыворотке крови, повышенный уровень 1,25-(ОН) 2 D в сыворотке крови, подавление концентрации ПТГ, гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз и иногда снижение плотности костной ткани. Вариации гена также могут быть обнаружены у людей с камнями в почках. [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000019186 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038567 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP24A1, семейство 24, подсемейство А, полипептид 1» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Джонс Дж., Проссер Д.Э., Кауфманн М. (январь 2014 г.). «Метаболизм витамина D, опосредованный цитохромом P450» . Журнал исследований липидов . 55 (1): 13–31. дои : 10.1194/jlr.R031534 . ПМЦ 3927478 . ПМИД 23564710 .
- ^ Рюбсамен Д., Кунце М.М., Будерус В., Браус Т.Ф., Байер М.М., Брюне Б., Шмид Т. (1 января 2014 г.). «Воспалительные состояния индуцируют IRES-зависимую трансляцию cyp24a1» . ПЛОС ОДИН . 9 (1): e85314. Бибкод : 2014PLoSO...985314R . дои : 10.1371/journal.pone.0085314 . ПМЦ 3885688 . ПМИД 24416388 .
- ^ Даубер А., Нгуен Т.Т., Сочетт Э., Коул Д.Е., Хорст Р., Абрамс С.А., Карпентер Т.О., Хиршхорн Дж.Н. (февраль 2012 г.). «Генетический дефект CYP24A1, гена 24-гидроксилазы витамина D, у пациента с тяжелой детской гиперкальциемией» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (2): Е268-74. дои : 10.1210/jc.2011-1972 . ПМЦ 3275367 . ПМИД 22112808 .
- ^ Хилл Ф.Дж., Сэйер Дж.А. (2017). «Клинические и биохимические особенности пациентов с мутациями CYP24A1» . Критическая оценка витамина D – базовый обзор . ИнтехОпен. дои : 10.5772/64503 . ISBN 978-953-51-3083-3 . S2CID 54572220 .
- ^ Теббен П.Дж., Сингх Р.Дж., Кумар Р. (октябрь 2016 г.). «Гиперкальциемия, опосредованная витамином D: механизмы, диагностика и лечение» . Эндокринные обзоры . 37 (5): 521–547. дои : 10.1210/er.2016-1070 . ПМК 5045493 . ПМИД 27588937 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Окуда К., Усуи Э., Охьяма Ю. (август 1995 г.). «Последние достижения в энзимологии и молекулярной биологии ферментов, участвующих в метаболизме витамина D» . Журнал исследований липидов . 36 (8): 1641–52. дои : 10.1016/S0022-2275(20)41484-1 . ПМИД 7595086 .
- Чен К.С., ДеЛука Х.Ф. (июль 1995 г.). «Клонирование промотора гена 1 альфа,25-дигидроксивитамина D-3 24-гидроксилазы человека и идентификация двух элементов, чувствительных к витамину D». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1263 (1): 1–9. дои : 10.1016/0167-4781(95)00060-т . ПМИД 7632726 .
- Робертсон Н.Г., Хетарпал У., Гутьеррес-Эспелета Г.А., Бибер Ф.Р., Мортон CC (сентябрь 1994 г.). «Выделение новых и известных генов из библиотеки кДНК улитки плода человека с использованием субтрактивной гибридизации и дифференциального скрининга». Геномика . 23 (1): 42–50. дои : 10.1006/geno.1994.1457 . ПМИД 7829101 .
- Чен М.Л., Генрих Г., Охьяма Й.И., Окуда К., Омдал Дж.Л., Чен Т.К., Холик М.Ф. (октябрь 1994 г.). «Экспрессия мРНК 25-гидроксивитамина D3-24-гидроксилазы в культивируемых кератиноцитах человека». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 207 (1): 57–61. дои : 10.3181/00379727-207-43791 . ПМИД 7938037 . S2CID 22566441 .
- Лабуда М., Лемье Н., Тихи Ф., Принстер С., Глорье Ф.Х. (ноябрь 1993 г.). «Субъединица цитохрома P450 25-гидроксивитамина D человека 24-гидроксилазы локализуется в другой хромосомной локализации, чем при рахите с дефицитом псевдовитамина D». Журнал исследований костей и минералов . 8 (11): 1397–406. дои : 10.1002/jbmr.5650081114 . PMID 8266831 . S2CID 32582996 .
- Хан К.Н., Бейкер Э., Ласло П., Мэй Б.К., Омдал Дж.Л., Сазерленд Г.Р. (1993). «Локализация гена 24-гидроксилазы витамина D человека (CYP24) на хромосоме 20q13.2 → q13.3». Цитогенетика и клеточная генетика . 62 (4): 192–3. дои : 10.1159/000133473 . ПМИД 8440135 .
- Чен К.С., Прал Дж.М., ДеЛука Х.Ф. (май 1993 г.). «Выделение и экспрессия кДНК 1,25-дигидроксивитамина D3-24-гидроксилазы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (10): 4543–7. Бибкод : 1993PNAS...90.4543C . дои : 10.1073/pnas.90.10.4543 . ПМК 46548 . ПМИД 8506296 .
- Бланд Р., Уокер Э.А., Хьюз С.В., Стюарт П.М., Хьюисон М. (май 1999 г.). «Конститутивная экспрессия 25-гидроксивитамина D3-1-альфа-гидроксилазы в трансформированной линии клеток проксимальных канальцев человека: доказательства прямой регуляции метаболизма витамина D кальцием» . Эндокринология . 140 (5): 2027–34. дои : 10.1210/endo.140.5.6683 . ПМИД 10218951 .
- Танигучи Т., Это Т.А., Сиоцуки Х., Суэта Х., Хигаси С., Ивамура Т., Окуда К.И., Сетогути Т. (январь 2001 г.). «Недавно разработанный метод анализа 25-гидроксивитамина D3 и 24-гидроксилазы выявил гораздо меньший Km для 25-гидроксивитамина D3, чем для 1-альфа,25-дигидроксивитамина D3» . Журнал исследований костей и минералов . 16 (1): 57–62. дои : 10.1359/jbmr.2001.16.1.57 . ПМИД 11149490 . S2CID 23117091 .
- Фархан Х., Cross HS (ноябрь 2002 г.). «Ингибирование транскрипции CYP24 генистеином». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 973 (1): 459–62. Бибкод : 2002NYASA.973..459F . дои : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04683.x . ПМИД 12485911 . S2CID 30861453 .
- Теодоропулос С., Демерс С., Дельвин Э., Менар Д., Гаскон-Барре М. (апрель 2003 г.). «Кальцитриол регулирует экспрессию генов, кодирующих три ключевые гидроксилазы витамина D3 и фермент CYP3A4, метаболизирующий лекарства, в кишечнике плода человека». Клиническая эндокринология . 58 (4): 489–99. дои : 10.1046/j.1365-2265.2003.01743.x . ПМИД 12641633 . S2CID 44330630 .
- Фриче Дж., Мондал К., Эрнспергер А., Андреесен Р., Кройц М. (ноябрь 2003 г.). «Регуляция 25-гидроксивитамина D3-1-альфа-гидроксилазы и выработка 1-альфа,25-дигидроксивитамина D3 дендритными клетками человека» . Кровь . 102 (9): 3314–6. дои : 10.1182/blood-2002-11-3521 . ПМИД 12855575 .
- Нгуен Т.М., Либерхерр М., Фрич Дж., Гильозо Х., Альварес М.Л., Фитури З., Жеан Ф., Гарабедиан М. (февраль 2004 г.). «Быстрые эффекты 1,25-дигидроксивитамина D3 требуют рецептора витамина D и влияют на активность 24-гидроксилазы: исследования фибробластов кожи человека, несущих мутации рецептора витамина D» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7591–7. дои : 10.1074/jbc.M309517200 . ПМИД 14665637 .
- Мимори К., Танака Ю., Ёсинага К., Масуда Т., Ямасита К., Окамото М., Иноуэ Х., Мори М. (февраль 2004 г.). «Клиническое значение сверхэкспрессии кандидатного онкогена CYP24 при раке пищевода» . Анналы онкологии . 15 (2): 236–41. дои : 10.1093/annonc/mdh056 . ПМИД 14760115 .
- Савада Н., Кусудо Т., Сакаки Т., Хатакеяма С., Ханада М., Абэ Д., Камао М., Окано Т., Ота М., Иноуе К. (апрель 2004 г.). «Новый метаболизм 1 альфа,25-дигидроксивитамина D3 с расщеплением связи C24-C25, катализируемый человеческим CYP24A1». Биохимия . 43 (15): 4530–7. дои : 10.1021/bi030207f . ПМИД 15078099 .
- Кусудо Т., Сакаки Т., Абэ Д., Фудзисима Т., Киттака А., Такаяма Х., Хатакеяма С., Ота М., Иноуе К. (сентябрь 2004 г.). «Метаболизм диастереомеров A-кольца 1альфа,25-дигидроксивитамина D3 с помощью CYP24A1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 321 (4): 774–82. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.07.040 . ПМИД 15358094 .
- Паскусси Дж.М., Роберт А., Нгуен М., Уолрант-Дебрей О., Гарабедиан М., Мартин П., Пино Т., Сарик Дж., Наварро Ф., Морел П., Виларем М.Дж. (январь 2005 г.). «Возможное участие экспрессии CYP24, усиленной рецептором прегнана X, в остеомаляции, вызванной лекарствами» . Журнал клинических исследований . 115 (1): 177–86. дои : 10.1172/JCI21867 . ПМК 539191 . ПМИД 15630458 .