Кальцитриол
Кальцитриол – активная форма витамина D , обычно вырабатываемая в почках . [8] [9] [10] Он также известен как 1,25-дигидроксихолекальциферол . Это гормон , который связывается и активирует рецептор витамина D в ядре клетки, что затем увеличивает экспрессию многих генов. [11] Кальцитриол увеличивает уровень кальция в крови (Ca 2+ ) главным образом за счет увеличения всасывания кальция из кишечника . [7]
Его можно назначать в качестве лекарства для лечения низкого уровня кальция в крови и гиперпаратиреоза из-за заболевания почек , низкого уровня кальция в крови из-за гипопаратиреоза , остеопороза , остеомаляции и семейной гипофосфатемии . [7] [12] Его можно принимать внутрь или путем инъекции в вену . [7] Чрезмерное количество или прием может привести к слабости, головной боли, тошноте, запорам, инфекциям мочевыводящих путей и болям в животе. [7] [12] Серьезные побочные эффекты могут включать повышение уровня кальция в крови и анафилаксию . [7] Регулярные анализы крови рекомендуются после начала приема препарата и при изменении дозы. [12]
Кальцитриол был идентифицирован как активная форма витамина D в 1971 году, а в 1978 году препарат был одобрен для медицинского применения в США. [7] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [12] В 2021 году это было 258-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1 миллиона рецептов. [13] [14] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [15]
Медицинское использование
[ редактировать ]Кальцитриол назначают при: [16]
- Лечение гипокальциемии – гипопаратиреоза , остеомаляции (взрослые), рахита (младенцы, дети), почечной остеодистрофии , хронической болезни почек.
- Лечение остеопороза
- Профилактика остеопороза, вызванного кортикостероидами
Кальцитриол использовался в мазях для лечения псориаза . [17] хотя аналог витамина D кальципотриол (кальципотриен). чаще используется [18] Кальцитриол также назначают перорально для лечения псориаза. [19] и псориатический артрит . [20] Был проведен обзор исследований некальциемического действия кальцитриола и других аналогов VDR-лиганда и их возможного терапевтического применения. [21]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Основной побочной реакцией на препарат, связанной с терапией кальцитриолом, является гиперкальциемия . Ранние симптомы включают: тошноту , рвоту , запор , анорексию , апатию , головную боль , жажду , зуд , потливость и/или полиурию . По сравнению с другими соединениями витамина D, используемыми в клинической практике ( холекальциферол , эргокальциферол ), кальцитриол имеет более высокий риск развития гиперкальциемии. Однако такие эпизоды могут быть короче и легче поддаются лечению из-за относительно короткого периода полувыведения . [16]
Высокие уровни кальцитриола также могут наблюдаться при болезненных состояниях у пациентов, не принимающих добавки. У людей с гиперкальциемией и высоким уровнем кальцитриола интактного паратиреоидного гормона обычно наблюдается низкий уровень .
Основными состояниями с гиперкальциемией из-за повышенного уровня кальцитриола являются лимфома , туберкулез и саркоидоз , при которых происходит избыточное производство из-за эктопической 25(OH)D-1-гидроксилазы (CYP27B1), экспрессируемой в макрофагах . [22] Другие условия, приводящие к аналогичным результатам, включая:
- Грибковые инфекции; Pneumocystis jiroveci , гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, кандидоз
- Другие гранулематозные состояния; PR3+ васкулит , болезнь Крона , острая гранулематозная пневмония, тальк-гранулема, силикон-индуцированная гранулема, БЦЖ-ассоциированный, гранулематозный гепатит, парафин-ассоциированная гранулема
- Генетические условия; Синдром Вильямса, эластическая псевдоксантома, мутация CYP24A1 (взрослый/инфантильный), мутация SLC34A1
- Разнообразный; mycobacterium avium, проказа, липоидная пневмония, лихорадка кошачьих царапин, бериллиоз
Некоторые растения содержат гликозиды 1,25-дигидроксихолекальциферола . Потребление этих гликозидов пасущимися животными приводит к токсичности витамина D, что приводит к кальцинозу – отложению избыточного кальция в мягких тканях. Известно, что три пастбищных растения: Cestrum diurnum , Solanum malacoxylon и Trisetum flavescens содержат эти гликозиды. Из них только C. diurnum встречается в США, преимущественно во Флориде. [23]
Механизм действия
[ редактировать ]Кальцитриол повышает уровень кальция в крови ([ Ca 2+
]) к:
- Способствует всасыванию пищевого кальция из желудочно-кишечного тракта .
- Увеличение почечной канальцевой реабсорбции кальция, что снижает потерю кальция с мочой.
- Стимулирование высвобождения кальция из костей. Для этого он действует на определенный тип костных клеток, называемых остеобластами , заставляя их высвобождать RANKL , который, в свою очередь, активирует остеокласты . [24]
Кальцитриол действует совместно с паратиреоидным гормоном (ПТГ) во всех трех этих функциях. Например, ПТГ также косвенно стимулирует остеокласты. Однако основной эффект ПТГ заключается в увеличении скорости выведения почками неорганического фосфата P i ), противоиона Ca ( 2+
. Результирующее снижение уровня фосфатов в сыворотке приводит к растворению гидроксиапатита (Ca 5 (PO 4 ) 3 OH) из костей, тем самым увеличивая уровень кальция в сыворотке. ПТГ также стимулирует выработку кальцитриола (см. ниже). [25]
Многие эффекты кальцитриола опосредованы его взаимодействием с рецептором кальцитриола , также называемым рецептором витамина D или VDR. [26] Например, несвязанная неактивная форма рецептора кальцитриола в эпителиальных клетках кишечника находится в цитоплазме . Когда кальцитриол связывается с рецептором, комплекс лиганд -рецептор перемещается в ядро клетки , где он действует как фактор транскрипции , способствующий экспрессии гена, кодирующего белок, связывающий кальций . Уровни кальцийсвязывающего белка увеличиваются, что позволяет клеткам активно транспортировать больше кальция ( Ca 2+
) из кишечника через слизистую оболочку кишечника в кровь. [25] Альтернативные, негеномные пути могут быть опосредованы либо через PDIA3 , либо через VDR. [27]
Поддержание электронейтральности требует, чтобы транспорт Ca 2+
Ионы, катализируемые эпителиальными клетками кишечника, сопровождаются противоионами, прежде всего неорганическим фосфатом. Таким образом, кальцитриол также стимулирует кишечную абсорбцию фосфатов. [25]
Наблюдение о том, что кальцитриол стимулирует высвобождение кальция из костей, кажется противоречивым, учитывая, что достаточные уровни кальцитриола в сыворотке обычно предотвращают общую потерю кальция из костей. Считается, что повышенный уровень кальция в сыворотке крови в результате стимулированного кальцитриолом поглощения в кишечнике приводит к тому, что кость поглощает больше кальция, чем теряет в результате гормональной стимуляции остеокластов. [25] Только при наличии условий, таких как дефицит кальция в пище или дефекты кишечного транспорта, которые приводят к снижению уровня кальция в сыворотке, происходит общая потеря кальция из костей.
Кальцитриол также ингибирует высвобождение кальцитонина . [28] гормон, который снижает уровень кальция в крови, главным образом, путем ингибирования высвобождения кальция из костей. [25]
Биосинтез и его регуляция
[ редактировать ]
Кальцитриол вырабатывается в клетках проксимальных канальцев нефрона , в почках под действием 25-гидроксивитамина D 3 1-альфа-гидроксилазы , митохондриальной оксигеназы и фермента катализирующего гидроксилирование 25- гидроксихолекальциферола (кальцифедиола) в почках. 1-альфа позиция.
Активность этого фермента стимулируется ПТГ. Это важная контрольная точка в Калифорнии. 2+ гомеостаз . [25] Дополнительные эффекты на выработку кальцитриола включают увеличение пролактина , гормона, который стимулирует лактогенез (образование молока в молочных железах ), процесс, который требует большого количества кальция. [29] Активность также снижается из-за высокого уровня фосфата в сыворотке и увеличения продукции гормона FGF23 клетками остеоцитов в кости. [30]
Кальцитриол также вырабатывается вне почек в небольших количествах многими другими тканями, включая плаценту и активированные макрофаги . [31]
препарата альфакальцидол При применении в результате 25-гидроксилирования в печени образуется кальцитриол в качестве активного метаболита. Это даст больший эффект, чем другие предшественники витамина D, у пациентов с заболеванием почек, у которых наблюдается потеря почечной 1-альфа-гидроксилазы. [32]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «ВитаминDSynthesis_WP1531» .
Метаболизм
[ редактировать ]Период полувыведения кальцитриола в организме измеряется часами, в отличие от его предшественника кальцифедиола, период полувыведения которого измеряется неделями. [33] Кальцитриол инактивируется дальнейшим гидроксилированием с образованием 1,24,25-тригидроксивитамина D, кальцитроевой кислоты . Это происходит под действием 24-гидроксилазы CYP24A1 . [34] Кальцитроевая кислота лучше растворяется в воде и выводится с желчью и мочой.
История
[ редактировать ]Впервые он был идентифицирован в 1971 году Майклом Ф. Холиком, работавшим в лаборатории Гектора ДеЛюки . [35] [36] а также Тони Норман и его коллеги. [37]
Имена
[ редактировать ]Кальцитриол относится конкретно к 1,25-дигидроксихолекальциферолу. Поскольку холекальциферол уже имеет одну гидроксильную группу, далее в этой номенклатуре указаны только две (1,25), а на самом деле их три (1,3,25-триол), на что указывает название кальцитриол . 1-гидроксигруппа находится в альфа-положении, и это может быть указано в названии, например, в аббревиатуре 1α,25-(OH) 2 D 3 . [6]
Кальцитриол, строго говоря, является продуктом 1-гидроксилирования кальцифедиола (25-ОН витамина D3 ) , полученного из холекальциферола (витамина D3 ) , а не продуктом гидроксилирования эргокальциферола (витамина D2 ) . [6] следует использовать 1α,25-дигидроксиэргокальциферол (эркальцитриол) В качестве препарата витамина D2 . [6] Однако терминология 1,25-дигидроксивитамина D, или 1,25(OH) 2 D, часто используется для обозначения обоих типов активных форм витамина D. Действительно, обе они связываются с рецептором витамина D и оказывают биологические эффекты. . [38] При клиническом использовании различия вряд ли будут иметь большое значение. [32]
Кальцитриол продается как фармацевтический препарат для медицинского применения под различными торговыми названиями, включая Рокальтрол ( Roche ), Кальцидекс ( Abbott ), Декостриол (Mibe, Jesalis), Вектикал ( Гальдерма ) и Ролсикал ( Sun Pharma ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Elsevier , Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда , Elsevier.
- ^ Вольтерс Клювер , Медицинский словарь Стедмана , Вольтерс Клювер.
- ^ Мерриам-Вебстер , Медицинский словарь Мерриам-Вебстер , Мерриам-Вебстер.
- ^ Houghton Mifflin Harcourt, Словарь английского языка американского наследия , Houghton Mifflin Harcourt, заархивировано из оригинала 25 сентября 2015 г. , получено 25 сентября 2015 г.
- ^ Merriam-Webster , Полный словарь Merriam-Webster , Merriam-Webster, заархивировано из оригинала 25 мая 2020 года , получено 25 сентября 2015 года .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Объединенная комиссия IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре (JCBN): Номенклатура витамина D. Рекомендации 1981 г.» . Европейский журнал биохимии . 124 (2): 223–227. Май 1982 г. doi : 10.1111/j.1432-1033.1982.tb06581.x . ПМИД 7094913 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Кальцитриол Монография для профессионалов» . Наркотики.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 9 апреля 2019 г.
- ^ Слива Лос-Анджелес, ДеЛука HF (декабрь 2010 г.). «Витамин D, болезни и терапевтические возможности». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (12): 941–955. дои : 10.1038/nrd3318 . ПМИД 21119732 . S2CID 8894111 .
- ^ Энциклопедия эндокринных заболеваний . Академическая пресса. 2018. с. 344. ИСБН 9780128122006 .
- ^ «Кабинет БАД-Витамин Д» . ods.od.nih.gov . 9 октября 2020 г. Проверено 31 октября 2020 г.
- ^ Норман А.В. (август 2008 г.). «От витамина D к гормону D: основы эндокринной системы витамина D, необходимые для хорошего здоровья» . Американский журнал клинического питания . 88 (2): 491С–499С. дои : 10.1093/ajcn/88.2.491S . ПМИД 18689389 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 1050–1051. ISBN 9780857113382 .
- ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ «Кальцитриол – статистика применения лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. 2021. HDL : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02. Архивировано (PDF) из оригинала 23 января 2024 года.
- ^ Перейти обратно: а б Росси С. (2006). Росси С. (ред.). Справочник австралийских лекарственных средств . Аделаида: Справочник по австралийским лекарствам Pty Ltd. ISBN 978-0-9757919-2-9 .
- ^ Кирчик Л. (август 2009 г.). «Эффективность и безопасность мази кальцитриола 3 мкг/г местного применения, новой местной терапии хронического бляшечного псориаза». Журнал лекарств в дерматологии . 8 (8 доп): с9-16. ПМИД 19702031 .
- ^ Кин К.К., Хилл Д., Фельдман С.Р. (июнь 2016 г.). «Кальципотриен и бетаметазона дипропионат для местного лечения бляшечного псориаза». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 9 (6): 789–797. дои : 10.1080/17512433.2016.1179574 . ПМИД 27089906 . S2CID 38261070 .
- ^ Смит Э.Л., Пинкус С.Х., Донован Л., Холик М.Ф. (сентябрь 1988 г.). «Новый подход к оценке и лечению псориаза. Пероральное или местное применение 1,25-дигидроксивитамина D3 может быть безопасной и эффективной терапией псориаза». Журнал Американской академии дерматологии . 19 (3): 516–528. дои : 10.1016/S0190-9622(88)70207-8 . ПМИД 2459166 .
- ^ Хакинс Д., Фелсон Д.Т., Холик М. (ноябрь 1990 г.). «Лечение псориатического артрита пероральным 1,25-дигидроксивитамином D3: пилотное исследование». Артрит и ревматизм . 33 (11): 1723–1727. дои : 10.1002/арт.1780331117 . ПМИД 2242069 .
- ^ Нагпал С., На С., Ратначалам Р. (август 2005 г.). «Некальциемические действия лигандов рецептора витамина D» . Эндокринные обзоры . 26 (5): 662–687. дои : 10.1210/er.2004-0002 . ПМИД 15798098 . .
- ^ Теббен П.Дж., Сингх Р.Дж., Кумар Р. (октябрь 2016 г.). «Гиперкальциемия, опосредованная витамином D: механизмы, диагностика и лечение» . Эндокринные обзоры . 37 (5): 521–547. дои : 10.1210/er.2016-1070 . ПМК 5045493 . ПМИД 27588937 .
- ^ «Кальциногенные гликозиды» . Растения ядовиты для домашнего скота . Корнеллский факультет зоотехники . Проверено 16 июня 2021 г.
- ^ Брингхерст Ф., Демэй М.Б., Крейн С.М., Кроненберг Х.М. (2008). «Костный и минеральный обмен в здоровье и болезни» . В Фаучи А.С., Браунвальд Э., Каспер Д., Хаузер С., Лонго Д., Джеймсон Дж., Лоскальцо Дж. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (17-е изд.). МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-159991-7 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Воет Д, Воет Дж (2004). «Биомолекулы, механизмы действия ферментов и метаболизм» . Биохимия . Том. 1 (3-е изд.). Уайли. стр. 663–4 . ISBN 978-0-471-25090-6 .
- ^ Кристакос С., Дхаван П., Верстюф А., Верлинден Л., Кармелиет Дж. (январь 2016 г.). «Витамин D: метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты» . Физиологические обзоры . 96 (1): 365–408. doi : 10.1152/physrev.00014.2015 . ПМЦ 4839493 . ПМИД 26681795 .
- ^ Привет CS, Ферранте А (март 2016 г.). «Негеномное действие витамина D» . Питательные вещества . 8 (3): 135. дои : 10.3390/nu8030135 . ПМЦ 4808864 . ПМИД 26950144 .
- ^ Пелег С., Абруццезе Р.В., Купер К.В., Гагель Р.Ф. (август 1993 г.). «Понижающая регуляция транскрипции гена кальцитонина витамином D требует двух широко разделенных энхансерных последовательностей» . Молекулярная эндокринология . 7 (8): 999–1008. дои : 10.1210/mend.7.8.8232320 . ПМИД 8232320 .
- ^ Аджибаде Д.В., Дхаван П., Фехнер А.Дж., Мейер М.Б., Пайк Дж.В., Кристакос С. (июль 2010 г.). «Доказательства роли пролактина в гомеостазе кальция: регуляция потенциала транзиторных рецепторов кишечника ваниллоидного типа 6, кишечная абсорбция кальция и ген 25-гидроксивитамина D (3) 1-альфа-гидроксилазы пролактином» . Эндокринология . 151 (7): 2974–2984. дои : 10.1210/en.2010-0033 . ПМК 2903940 . ПМИД 20463051 .
- ^ Родригес-Ортис М.Э., Родригес М. (2015). «FGF23 как кальциотропный гормон» . F1000Исследования . 4 : 1472. doi : 10.12688/f1000research.7189.1 . ПМЦ 4815615 . ПМИД 27081473 .
- ^ Адамс Дж. С., Хьюисон М. (июль 2012 г.). «Внепочечная экспрессия 25-гидроксивитамин D-1-гидроксилазы» . Архив биохимии и биофизики . 523 (1): 95–102. дои : 10.1016/j.abb.2012.02.016 . ПМЦ 3361592 . ПМИД 22446158 .
- ^ Перейти обратно: а б Маццаферро С., Голдсмит Д., Ларссон Т.Е., Масси З.А., Коццолино М. (март 2014 г.). «Метаболиты и/или аналоги витамина D: какой D для какого пациента?». Современная сосудистая фармакология . 12 (2): 339–349. дои : 10.2174/15701611113119990024 . ПМИД 23713876 .
- ^ Брэнди МЛ (сентябрь 2010 г.). «Показания к применению витамина D и метаболитов витамина D при клинических фенотипах» . Клинические случаи минерального и костного обмена . 7 (3): 243–250. ПМК 3213838 . ПМИД 22460535 .
- ^ Джонс Дж., Проссер Д.Э., Кауфманн М. (январь 2014 г.). «Метаболизм витамина D, опосредованный цитохромом P450» . Журнал исследований липидов . 55 (1): 13–31. дои : 10.1194/jlr.R031534 . ПМЦ 3927478 . ПМИД 23564710 .
- ^ Холик М.Ф., Шнос Х.К., ДеЛука Х.Ф., Суда Т., Казинс Р.Дж. (июль 1971 г.). «Выделение и идентификация 1,25-дигидроксихолекальциферола. Метаболит витамина D, активный в кишечнике». Биохимия . 10 (14): 2799–2804. дои : 10.1021/bi00790a023 . ПМИД 4326883 .
- ^ Холик М.Ф., Шнос Х.К., ДеЛука Х.Ф. (апрель 1971 г.). «Идентификация 1,25-дигидроксихолекальциферола, формы витамина D3, метаболически активной в кишечнике» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 803–804. Бибкод : 1971PNAS...68..803H . дои : 10.1073/pnas.68.4.803 . ПМК 389047 . ПМИД 4323790 .
- ^ Норман А.В., Миртл Дж.Ф., Миджетт Р.Дж., Новицкий Х.Г., Уильямс В., Попьяк Г. (июль 1971 г.). «1,25-дигидроксихолекальциферол: идентификация предполагаемой активной формы витамина D3 в кишечнике». Наука . 173 (3991): 51–54. Бибкод : 1971Sci...173...51N . дои : 10.1126/science.173.3991.51 . ПМИД 4325863 . S2CID 35236666 .
- ^ Канторна М.Т., Снайдер Л., Лин Ю.Д., Ян Л. (апрель 2015 г.). «Регуляция витамина D и 1,25(OH)2D Т-клеток» . Питательные вещества . 7 (4): 3011–3021. дои : 10.3390/nu7043011 . ПМЦ 4425186 . ПМИД 25912039 .
