Пиридоксамин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
4-(Аминометил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-3-ол | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.001.491 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C8H12N2OC8H12N2O2 | |
| Молярная масса | 168.196 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Пиридоксамин является одной из форм витамина B6 . Химически он основан на пиридиновой кольцевой структуре с гидроксильными , метильными , аминометильными и гидроксиметильными заместителями . От пиридоксина он отличается заместителем в 4-м положении. Гидроксильная группа в положении 3 и аминометильная группа в положении 4 его кольца наделяют пиридоксамин различными химическими свойствами, включая удаление и свободных радикалов карбонильных форм, образующихся при деградации сахара и липидов, а также хелатирование ионов металлов, которые катализируют реакции Амадори . [ 1 ]
Исследовать
[ редактировать ]Пиридоксамин может образовывать довольно слабые комплексы с рядом ионов переходных металлов, отдавая предпочтение Cu. 2+ и Fe 3+ . [ 2 ] 3'-гидроксильная группа пиридоксамина обеспечивает эффективное удаление гидроксильных радикалов . [ 2 ]
Пиридоксамин ингибирует реакцию Майяра и может блокировать образование конечных продуктов гликирования . [ 3 ] которые связаны с медицинскими осложнениями диабета . [ 4 ] Предполагается, что пиридоксамин улавливает промежуточные продукты при образовании продуктов Амадори , высвобождаемых из гликированных белков , возможно, предотвращая распад гликированных белков, нарушая катализ этого процесса посредством разрушительных взаимодействий с ионами металлов, имеющими решающее значение для окислительно-восстановительной реакции . [ 5 ] Одно исследование показало, что пиридоксамин специфически реагирует с карбонильной группой в продуктах Амадори, но ингибирование реакций пост-Амадори (которые могут привести к образованию конечных продуктов гликирования) в гораздо большей степени связано с эффектами хелатирования металлов пиридоксамином. [ 1 ]
Различные доклинические исследования на моделях диабета на животных показали, что пиридоксамин улучшает почек гистологию , сравнимо или превосходит аминогуанидин . [ 5 ] Благодаря этим результатам было исследовано клиническое применение пиридоксамина при лечении диабетической нефропатии . [ 5 ] [ 6 ]
Пиридоксамин также ингибирует образование конечных продуктов липоксидации во время реакций перекисного окисления липидов путем реакции с дикарбонильными промежуточными соединениями. [ 7 ] В других доклинических исследованиях пиридоксамин может быть эффективен при лечении диабетической нейропатии и ретинопатии , связанной с диабетом. [ 5 ] [ 7 ] и почечнокаменная болезнь. [ 2 ] В одном исследовании пиридоксамин оказался более эффективным в защите от ионизирующим излучением, вызванного желудочно-кишечного тракта, эпителия апоптоза чем амифостин (единственный радиопротектор, в настоящее время одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA)) из-за наличия в пиридоксамине активных форм кислорода и профиля удаления активных карбонильных форм. [ 8 ]
Регулирующая деятельность FDA
[ редактировать ]Пиридоксамин продавался как пищевая добавка , часто в виде гидрохлоридной соли , дигидрохлорида пиридоксамина. Однако в Соединенных Штатах в январе 2009 года FDA постановило, что пиридоксамин должен регулироваться как фармацевтический препарат, поскольку он является активным ингредиентом пиридорина, препарата, разработанного Biostratum, Inc. для предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
Пиридорин добился успеха в ранних клинических испытаниях, в ходе исследования II фазы на 224 пациентах было установлено, что он эффективен в замедлении прогрессирования диабетической нейропатии. [ 10 ] Однако в 2005 году у Biostratum закончились деньги, и поэтому он не смог начать исследование III фазы. [ 10 ] Инвесторы Biostratum поняли, что, поскольку у Biostratum не было патента на сам пиридоксамин и что пиридоксамин широко доступен для покупки в качестве пищевой добавки, компания не сможет взимать достаточно денег за лечение (если он будет одобрен в качестве рецептурного препарата FDA) для инвесторов, чтобы получить разумную прибыль от уже сделанных инвестиций (около 100 миллионов долларов США), гораздо меньше дополнительных инвестиций, которые потребуются для исследования фазы III. [ 10 ] Чтобы решить эту проблему, компания Biostratum 29 июля 2005 г. подала гражданскую петицию в FDA с требованием запретить продажу добавок, содержащих пиридоксамин, на том основании, что пиридоксамин, являющийся предметом заявки на новое лекарственное средство, поданной в FDA, является лекарственным средством. и не пищевая добавка. [ 10 ] Против этой петиции выступил Совет по ответственному питанию , торговая ассоциация производителей пищевых добавок. [ 10 ]
12 января 2009 года FDA постановило, что продукты, содержащие пиридоксамин, исключены из определения пищевых добавок, как это определено Законом о пищевых добавках, здравоохранении и образовании 1994 года . [ 11 ] FDA заявило, что статус пиридорина как нового исследуемого препарата, полученный в результате заявки, поданной BioStratum в июле 1999 г. и вступившей в силу 1 сентября 1999 г., означает, что «маркетинг пиридоксамина в виде пищевой добавки по существу эквивалентен маркетинг нового исследуемого препарата в качестве пищевой добавки», потому что «отсутствовало независимое, поддающееся проверке доказательство того, что это вещество продавалось в качестве продукта питания или диетической добавки до того, как оно было разрешено для исследования в качестве нового препарата». [ 13 ]
В 2006 году Biostratum передала свои права на пиридорин другой компании NephroGenex. [ 14 ] В 2008 году NephroGenex возобновила клиническую разработку пиридорина, которая по состоянию на 2012 год все еще продолжается. [ 15 ]
Компания NephroGenex провела и завершила исследование фазы 2b и начала исследование фазы 3 применения пиридорина в качестве средства лечения диабетической нейропатии у пациентов с диабетом 2 типа. 24 февраля 2016 года NephroGenex была вынуждена приостановить исследование фазы 3 и окончательно прекратить его позднее в том же году из-за отсутствия финансирования. Впоследствии 30 апреля 2016 года компания подала заявление о банкротстве согласно главе 11. Вскоре после этого NephroGenex искала корпоративного партнера для лицензирования или приобретения пиридорина. Компания воспользовалась услугами инвестиционно-банковской фирмы, которая обратилась ко многим потенциальным покупателям, но к сентябрю 2016 года им не удалось совершить сделку. Затем NephroGenex решила продать все свои активы, включая Пиридорин, через аукцион по банкротству, который должен был состояться 14 ноября, но была вынуждена отменить аукцион после того, как не получила ни одного квалификационного предложения. 16 декабря 2016 года компания подала в суд по делам о банкротстве ходатайство, предложив план ликвидации. 24 августа 2017 г. поданные компанией FDA заявки на исследование новых лекарств (IND) были отозваны. Medpace, организация клинических исследований, проводившая исследование фазы 3 пиридорина, предложила и получила одобрение на заключение соглашения о плановой поддержке, по которому право собственности на NephroGenex перешло к Medpace. Новая компания NephroGenex, переименованная в Medpace Research Inc., в партнерстве с OxiPath Health Inc. сформировала новое предприятие ViGuard Health Inc. с намерением продавать пероральную форму пиридоксамина в качестве пищевой добавки, с этой целью она представила: 3 октября 2017 г. гражданская петиция в FDA с просьбой к комиссару издать постановление, в котором говорится, что пиридоксамин является пищевой добавкой, как это определено Законом о пищевых добавках, здравоохранении и образовании 1994 года (DSHEA). [ 16 ]
См. также
[ редактировать ]- Пиридоксамин-оксалоацетаттрансаминаза
- Пиридоксамино-пируваттрансаминаза
- Пиридоксаминофосфаттрансаминаза
- Список исследуемых нейролептиков
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Адровер М., Виланова Б., Фрау Дж., Муньос Ф., Доносо Дж. (май 2008 г.). «Действие пиридоксамина на соединения Амадори: пересмотр его очищающей способности и хелатирующего эффекта». Биоорг. Мед. Хим . 16 (10): 5557–69. дои : 10.1016/j.bmc.2008.04.002 . ПМИД 18434162 .
- ^ Jump up to: а б с Возиян П.А., Хадсон Б.Г. (2005). «Пиридоксамин как многофункциональный фармацевтический препарат: воздействие на патогенное гликирование и окислительное повреждение» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 62 (15): 1671–81. дои : 10.1007/s00018-005-5082-7 . ПМЦ 11139091 . ПМИД 15905958 . S2CID 42229880 .
- ^ Возиян П.А., Хадсон Б.Г. (2005). «Пиридоксамин: многие достоинства ингибитора реакции Майяра». Энн. Н-Й акад. Наука . 1043 (1): 807–16. Бибкод : 2005NYASA1043..807V . дои : 10.1196/анналы.1333.093 . ПМИД 16037308 . S2CID 23569767 .
- ^ Ахмед Н., Торналли П.Дж. (2007). «Конечные продукты продвинутого гликирования: каково их отношение к осложнениям диабета?». Метаб . диабет, ожирение. 9 (3): 233–45. дои : 10.1111/j.1463-1326.2006.00595.x . ПМИД 17391149 . S2CID 25368439 .
- ^ Jump up to: а б с д Яннукакис Н (2005). «Пиридоксамин (BioStratum)» (PDF) . Curr Opin по расследованию наркотиков . 6 (4): 410–8. ПМИД 15898348 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Уильямс М.Э., Болтон В.К., Халифа Р.Г., Дегенхардт Т.П., Шотцингер Р.Дж., МакГилл Дж.Б. (2007). «Эффекты пиридоксамина в комбинированных исследованиях фазы 2 у пациентов с диабетом 1 и 2 типа и явной нефропатией». Являюсь. Дж. Нефрол . 27 (6): 605–14. дои : 10.1159/000108104 . ПМИД 17823506 . S2CID 6057909 .
- ^ Jump up to: а б Мец Т.О., Олдерсон Н.Л., Торп С.Р., Бэйнс Дж.В. (2003). «Пиридоксамин, ингибитор реакций гликирования и липоксидации: новая терапия для лечения осложнений диабета». Арх. Биохим. Биофиз . 419 (1): 41–9. дои : 10.1016/j.abb.2003.08.021 . ПМИД 14568007 .
- ^ Тотала Д., Четыркин С., Хадсон Б., Халлахан Д., Возиян П., Язловицкая Е. (сентябрь 2009 г.). «Пиридоксамин защищает эпителий кишечника от апоптоза, вызванного ионизирующим излучением» . Свободный Радик. Биол. Мед . 47 (6): 779–85. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2009.06.020 . ПМЦ 2739572 . ПМИД 19540915 .
- ^ «FDA считает, что форма витамина B6 в добавках незаконна». Архивировано 26 сентября 2022 г. на Wayback Machine , newsfood.com, 2 февраля 2009 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Большая проблема для BioStratum». Архивировано 13 августа 2016 г. в Wayback Machine , Triangle Business Journal , 14 октября 2005 г.
- ^ Jump up to: а б «Решение FDA по пиридоксамину: решение FDA относительно пиридоксамина имеет более серьезные последствия для пищевых ингредиентов в целом» , предприниматель , апрель 2009 г.
- ^ «Регулирование.gov» . Архивировано из оригинала 25 сентября 2012 г. Проверено 23 октября 2011 г.
- ^ FDA-2005-P-0259-0004. Архивировано 25 сентября 2012 г. в Wayback Machine : Ответ FDA компании Biostratum, Inc. (Кэтлин М. Санзо, эсквайр) - Петиция частично одобрена и отклонена.
- ^ «NephroGenex приобретает права на препарат от диабетической нефропатии» . www.renalbusiness.com . Архивировано из оригинала 31 декабря 2010 г.
- ^ «NephroGenex - Инновационные методы лечения заболеваний почек - Новости» . Архивировано из оригинала 25 января 2012 г. Проверено 8 марта 2012 г.
- ^ «Гражданское обращение» (PDF) . fdanews.com . 2017-10-23. Архивировано (PDF) из оригинала 10 ноября 2023 г. Проверено 10 ноября 2023 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Клинические испытания пиридоксамина ( clinicaltrials.gov ):