Калиотоксин

Аминокислотная последовательность калиотоксина
N - Gly - Val - Glu - Ile - Asn - Val - Lys - Cys - Ser - Gly - Ser - Pro - Gln - Cys - Leu - Lys - Pro - Cys - Lys - Asp - Ala - Gly - Met - Arg - Phe - Gly - Lys - Cys - Met - Asn - Arg - Lys - Cys - His - Cys - Thr - Pro - Lys - OH

Калиотоксин Kv1.3 (КТХ) ингибирует поток калия через потенциалзависимый калиевый канал и кальций-активируемые калиевые каналы , физически блокируя вход в канал и вызывая конформационные изменения в K ⁺- фильтр избирательности канала. ^[1]

Источники

КТХ представляет собой нейротоксин, полученный из скорпиона Androctonus mauretanicus mauretanicus , который встречается на Ближнем Востоке и в Северной Африке . ^[2]

Химия

Калиотоксин представляет собой полипептидную цепь массой 4 кДа, содержащую 38 аминокислот . Формула С ₁₇₁ Ч ₂₈₃ Н ₅₅ О ₄₉ С ₈ . Последовательность имеет большую гомологию с ибериотоксином из Buthus tumulus , харибдотоксином из Leiurus quinquestriatus и ноксиутоксином из Centruroides noxius .Важным участком токсина является боковая цепь К27 ( лизин в 27-м месте белковой последовательности), которая входит в пору и выступает в селективный фильтр канала. ^[3]^[4]

Цель

Kv1.3 KTX связывается с потенциалзависимым калиевым каналом и кальций-активируемыми калиевыми каналами ( BK-каналы ). ^[3]^[2]^[5]^[6] Эти каналы контролируют несколько регулирующих процессов, включая высвобождение нейромедиаторов , частоту сердечных сокращений, инсулина секрецию , сокращение гладких мышц . ^[7] Каналы Kv1.3 также играют решающую роль в регуляции функции эффекторных Т-клеток памяти, подмножества, участвующего во многих аутоиммунных заболеваниях, а блокада каналов Kv1.3 калиотоксином облегчает течение заболевания на крысиных моделях рассеянного склероза и резорбции кости из-за пародонтита. . ^[8]^[9]^[10]

Способ действия

Токсин связывается с внешним преддверием канала, а критический остаток лизина (К27) выступает в пору и закупоривает ее. ^[6]^[11] Положительно заряженная аминогруппа цепи K27 встраивается в селективный фильтр рядом с цепью G77 ( глицин ) канала, вызывая конформационные изменения селективного фильтра каналов. ^[11] Таким образом, гидрофобные группы боковой цепи K27 заменяют молекулы воды во входной области поры. Таким образом, пора блокируется прямой пробкой в пористой области канала и индуцируется конформационное изменение в селективном фильтре. Определив структуру раствора калиотоксина и родственных токсинов, а также используя комплементарный мутагенез и электростатическую податливость, удалось определить архитектуру сайта связывания токсина во внешнем вестибюле канала Kv1.3. ^[6]^[11] Этот вестибюль имеет ширину по внешнему краю 28-32 А, ширину у основания 28-34 А и глубину -4-8 А; пора имеет ширину 9—14 А у наружного входа и сужается до ширины 4—5 А на глубине — 5—7 А от преддверия. ^[6]^[11] Эти размеры удивительно похожи на размеры внешнего преддверия бактериального канала KcsA , которые были определены с помощью рентгеновской кристаллографии. ^[12]^[13]^[3]^[14]

Ссылки

^ Ю, Кунцян; Фу, Вэй; Лю, Хун; Ло, Сяоминь; Чен, Кай Сянь; Дин, Цзяньпин; Шен, Цзяньхуа; Цзян, Хуалян (2004). «Вычислительное моделирование взаимодействия токсинов скорпиона с потенциалзависимым калий-ионным каналом» . Биофизический журнал . 86 (6): 3542–3555. Бибкод : 2004BpJ....86.3542Y . дои : 10.1529/biophysj.103.039461 . ПМК 1304258 . ПМИД 15189853 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Крест, М; Жаке, Ж; Гола, М; Зеррук, Х; Бенслиман, А; Роша, Х; Мансуэль, П; Мартин-Оклер, МФ (1992). «Калиотоксин, новый пептидильный ингибитор нейрональных Ca (2+)-активируемых K +-каналов BK-типа, выделенный из яда Androctonus mauretanicus mauretanicus». Журнал биологической химии . 267 (3). Эльзевир Б.В.: 1640–1647. дои : 10.1016/s0021-9258(18)45993-5 . ISSN 0021-9258 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ланге, Адам; Гиллер, Карин; Хорниг, Зёнке; Мартен-Оклер, Мария-Франс; Понгс, Олаф; Беккер, Стефан; Бальдус, Марк (2006). «Вызванные токсином конформационные изменения в калиевом канале, выявленные методом твердотельного ЯМР» . Природа . 440 (7086): 959–962. Бибкод : 2006Natur.440..959L . дои : 10.1038/nature04649 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 16612389 . Проверено 31 июля 2024 г.
^ Корукотту, Джеганнатх; Шнайдер, Роберт; Виджаян, Винеш; Ланге, Адам; Понгс, Олаф; Беккер, Стефан; Бальдус, Марк; Цвекстеттер, Маркус (4 июня 2008 г.). «Определение 3D-структуры калиотоксина с высоким разрешением методом твердотельной ЯМР-спектроскопии» . ПЛОС ОДИН . 3 (6): е2359. Бибкод : 2008PLoSO...3.2359K . дои : 10.1371/journal.pone.0002359 . ISSN 1932-6203 . ПМК 2387072 . ПМИД 18523586 .
^ Захария, Ульрих; Шнайдер, Роберт; Велисетти, Фаниндра; Ланге, Адам; Силигер, Дэниел; Вакер, Сёрен Дж.; Карими-Нежад, Ясмин; Вренд, Герт; Беккер, Стефан; Понгс, Олаф; Бальдус, Марк; де Гроот, Берт Л. (2008). «Молекулярный механизм индуцированных токсином конформационных изменений в калиевом канале: связь с инактивацией C-типа». Структура . 16 (5). Эльзевир Б.В.: 747–754. дои : 10.1016/j.str.2008.01.018 . ISSN 0969-2126 . ПМИД 18462679 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Айяр, Джаяшри; Витка, Джейн М.; Рицци, Джеймс П.; Синглтон, Дэвид Х.; Эндрюс, Гленн С.; Линь, Вэнь; Бойд, Джеймс; Хэнсон, Дуглас К.; Саймон, Мариэлла; Детлефс, Брент; Ли, Чао-линь; Холл, Джеймс Э.; Гутман, Джордж А.; Джордж Чанди, К. (1995). «Топология пористой области K+-канала, выявленная с помощью ЯМР-структур токсинов скорпиона». Нейрон . 15 (5). Эльзевир Б.В.: 1169–1181. дои : 10.1016/0896-6273(95)90104-3 . ISSN 0896-6273 . ПМИД 7576659 .
^ Викенден, Алан Д. (2002). «K+-каналы как мишени для терапевтических препаратов». Фармакология и терапия . 94 (1–2). Эльзевир Б.В.: 157–182. дои : 10.1016/s0163-7258(02)00201-2 . ISSN 0163-7258 . ПМИД 12191600 .
^ Битон, Кристина; Барбария, Джоселин; Жиро, Пьер; Дево, Джером; Бенолиэль, Анн-Мари; Гола, Морис; Сабатье, Жан Марк; Бернар, Доминик; Крест, Марсель; Беро, Эвелин (15 января 2001 г.). «Селективная блокировка потенциалзависимых K+-каналов улучшает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и подавляет активацию Т-клеток». Журнал иммунологии . 166 (2). Американская ассоциация иммунологов: 936–944. дои : 10.4049/jimmunol.166.2.936 . ISSN 0022-1767 . ПМИД 11145670 .
^ Вальверде, Палома; Каваи, Тошихиса; Таубман, Мартин А. (1 января 2004 г.). «Селективная блокада потенциалзависимых калиевых каналов уменьшает воспалительную резорбцию кости при экспериментальном заболевании пародонта». Журнал исследований костей и минералов . 19 (1): 155–164. дои : 10.1359/jbmr.0301213 . ISSN 0884-0431 . ПМИД 14753747 .
^ Кахалан, Майкл Д.; Чанди, К. Джордж (2009). «Функциональная сеть ионных каналов в Т-лимфоцитах» . Иммунологические обзоры . 231 (1): 59–87. дои : 10.1111/j.1600-065X.2009.00816.x . ISSN 0105-2896 . ПМК 3133616 . ПМИД 19754890 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Айяр, Джаяшри; Рицци, Джеймс П.; Гутман, Джордж А.; Чанди, К. Джордж (1996). «Сигнатурная последовательность потенциалзависимых калиевых каналов, выступающих во внешний вестибюль» . Журнал биологической химии . 271 (49). Эльзевир Б.В.: 31013–31016. дои : 10.1074/jbc.271.49.31013 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8940091 .
^ Дойл, Деклан А.; Кабрал, Жоау Мораиш; Пфюцнер, Ричард А.; Куо, Анлинг; Гулбис, Жаклин М.; Коэн, Стивен Л.; Чейт, Брайан Т.; Маккиннон, Родерик (3 апреля 1998 г.). «Структура калиевого канала: молекулярные основы K + проводимости и селективности». Наука . 280 (5360): 69–77. Бибкод : 1998Sci...280...69D . дои : 10.1126/science.280.5360.69 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 9525859 .
^ Маккиннон, Родерик; Коэн, Стивен Л.; Куо, Анлинг; Ли, Алиса; Чейт, Брайан Т. (3 апреля 1998 г.). «Структурная консервация в прокариотических и эукариотических калиевых каналах». Наука . 280 (5360): 106–109. Бибкод : 1998Sci...280..106M . дои : 10.1126/science.280.5360.106 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 9525854 .
^ Каттералл, Уильям А.; Сестелла, Сандрин; Яров-Яровой, Владимир; Ю, Фрэнк Х.; Коноки, Кейичи; Шойер, Тодд (2007). «Ионные каналы, управляемые напряжением, и токсины-модификаторы стробирования» (PDF) . Токсикон . 49 (2). Эльзевир Б.В.: 124–141. Бибкод : 2007Txcn...49..124C . дои : 10.1016/j.токсикон.2006.09.022 . ISSN 0041-0101 . ПМИД 17239913 .

[1] Ю, Кунцян; Фу, Вэй; Лю, Хун; Ло, Сяоминь; Чен, Кай Сянь; Дин, Цзяньпин; Шен, Цзяньхуа; Цзян, Хуалян (2004). «Вычислительное моделирование взаимодействия токсинов скорпиона с потенциалзависимым калий-ионным каналом» . Биофизический журнал . 86 (6): 3542–3555. Бибкод : 2004BpJ....86.3542Y . дои : 10.1529/biophysj.103.039461 . ПМК 1304258 . ПМИД 15189853 .

[Crest-1992-2] Перейти обратно: ^а ^б Крест, М; Жаке, Ж; Гола, М; Зеррук, Х; Бенслиман, А; Роша, Х; Мансуэль, П; Мартин-Оклер, МФ (1992). «Калиотоксин, новый пептидильный ингибитор нейрональных Ca (2+)-активируемых K +-каналов BK-типа, выделенный из яда Androctonus mauretanicus mauretanicus». Журнал биологической химии . 267 (3). Эльзевир Б.В.: 1640–1647. дои : 10.1016/s0021-9258(18)45993-5 . ISSN 0021-9258 .

[Lange-2006-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ланге, Адам; Гиллер, Карин; Хорниг, Зёнке; Мартен-Оклер, Мария-Франс; Понгс, Олаф; Беккер, Стефан; Бальдус, Марк (2006). «Вызванные токсином конформационные изменения в калиевом канале, выявленные методом твердотельного ЯМР» . Природа . 440 (7086): 959–962. Бибкод : 2006Natur.440..959L . дои : 10.1038/nature04649 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 16612389 . Проверено 31 июля 2024 г.

[4] Корукотту, Джеганнатх; Шнайдер, Роберт; Виджаян, Винеш; Ланге, Адам; Понгс, Олаф; Беккер, Стефан; Бальдус, Марк; Цвекстеттер, Маркус (4 июня 2008 г.). «Определение 3D-структуры калиотоксина с высоким разрешением методом твердотельной ЯМР-спектроскопии» . ПЛОС ОДИН . 3 (6): е2359. Бибкод : 2008PLoSO...3.2359K . дои : 10.1371/journal.pone.0002359 . ISSN 1932-6203 . ПМК 2387072 . ПМИД 18523586 .

[5] Захария, Ульрих; Шнайдер, Роберт; Велисетти, Фаниндра; Ланге, Адам; Силигер, Дэниел; Вакер, Сёрен Дж.; Карими-Нежад, Ясмин; Вренд, Герт; Беккер, Стефан; Понгс, Олаф; Бальдус, Марк; де Гроот, Берт Л. (2008). «Молекулярный механизм индуцированных токсином конформационных изменений в калиевом канале: связь с инактивацией C-типа». Структура . 16 (5). Эльзевир Б.В.: 747–754. дои : 10.1016/j.str.2008.01.018 . ISSN 0969-2126 . ПМИД 18462679 .

[Aiyar-1995-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Айяр, Джаяшри; Витка, Джейн М.; Рицци, Джеймс П.; Синглтон, Дэвид Х.; Эндрюс, Гленн С.; Линь, Вэнь; Бойд, Джеймс; Хэнсон, Дуглас К.; Саймон, Мариэлла; Детлефс, Брент; Ли, Чао-линь; Холл, Джеймс Э.; Гутман, Джордж А.; Джордж Чанди, К. (1995). «Топология пористой области K+-канала, выявленная с помощью ЯМР-структур токсинов скорпиона». Нейрон . 15 (5). Эльзевир Б.В.: 1169–1181. дои : 10.1016/0896-6273(95)90104-3 . ISSN 0896-6273 . ПМИД 7576659 .

[7] Викенден, Алан Д. (2002). «K+-каналы как мишени для терапевтических препаратов». Фармакология и терапия . 94 (1–2). Эльзевир Б.В.: 157–182. дои : 10.1016/s0163-7258(02)00201-2 . ISSN 0163-7258 . ПМИД 12191600 .

[8] Битон, Кристина; Барбария, Джоселин; Жиро, Пьер; Дево, Джером; Бенолиэль, Анн-Мари; Гола, Морис; Сабатье, Жан Марк; Бернар, Доминик; Крест, Марсель; Беро, Эвелин (15 января 2001 г.). «Селективная блокировка потенциалзависимых K+-каналов улучшает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и подавляет активацию Т-клеток». Журнал иммунологии . 166 (2). Американская ассоциация иммунологов: 936–944. дои : 10.4049/jimmunol.166.2.936 . ISSN 0022-1767 . ПМИД 11145670 .

[9] Вальверде, Палома; Каваи, Тошихиса; Таубман, Мартин А. (1 января 2004 г.). «Селективная блокада потенциалзависимых калиевых каналов уменьшает воспалительную резорбцию кости при экспериментальном заболевании пародонта». Журнал исследований костей и минералов . 19 (1): 155–164. дои : 10.1359/jbmr.0301213 . ISSN 0884-0431 . ПМИД 14753747 .

[10] Кахалан, Майкл Д.; Чанди, К. Джордж (2009). «Функциональная сеть ионных каналов в Т-лимфоцитах» . Иммунологические обзоры . 231 (1): 59–87. дои : 10.1111/j.1600-065X.2009.00816.x . ISSN 0105-2896 . ПМК 3133616 . ПМИД 19754890 .

[Aiyar-1996-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Айяр, Джаяшри; Рицци, Джеймс П.; Гутман, Джордж А.; Чанди, К. Джордж (1996). «Сигнатурная последовательность потенциалзависимых калиевых каналов, выступающих во внешний вестибюль» . Журнал биологической химии . 271 (49). Эльзевир Б.В.: 31013–31016. дои : 10.1074/jbc.271.49.31013 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8940091 .

[12] Дойл, Деклан А.; Кабрал, Жоау Мораиш; Пфюцнер, Ричард А.; Куо, Анлинг; Гулбис, Жаклин М.; Коэн, Стивен Л.; Чейт, Брайан Т.; Маккиннон, Родерик (3 апреля 1998 г.). «Структура калиевого канала: молекулярные основы K + проводимости и селективности». Наука . 280 (5360): 69–77. Бибкод : 1998Sci...280...69D . дои : 10.1126/science.280.5360.69 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 9525859 .

[13] Маккиннон, Родерик; Коэн, Стивен Л.; Куо, Анлинг; Ли, Алиса; Чейт, Брайан Т. (3 апреля 1998 г.). «Структурная консервация в прокариотических и эукариотических калиевых каналах». Наука . 280 (5360): 106–109. Бибкод : 1998Sci...280..106M . дои : 10.1126/science.280.5360.106 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 9525854 .

[14] Каттералл, Уильям А.; Сестелла, Сандрин; Яров-Яровой, Владимир; Ю, Фрэнк Х.; Коноки, Кейичи; Шойер, Тодд (2007). «Ионные каналы, управляемые напряжением, и токсины-модификаторы стробирования» (PDF) . Токсикон . 49 (2). Эльзевир Б.В.: 124–141. Бибкод : 2007Txcn...49..124C . дои : 10.1016/j.токсикон.2006.09.022 . ISSN 0041-0101 . ПМИД 17239913 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]