Хувентоксин
Хувентоксины (HWTX) представляют собой группу нейротоксичных пептидов, обнаруженных в яде китайского паука-птицы Haplopelma schmidti . Этот вид ранее был известен как Haplopelma huwenum , Ornithoctonus huwena и Selenocosmia huwena . [1] Хотя среди некоторых из этих токсинов можно обнаружить структурное сходство, HWTX как группа обладает высоким функциональным разнообразием.
Источники
[ редактировать ]Хувентоксины — это нейротоксические пептиды, вырабатываемые китайским пауком-птицеедом Haplopelma schmidti . [2]
Обзор
[ редактировать ]Яд H. schmidti содержит большое количество нейротоксинов, которые парализуют добычу паука. На данный момент охарактеризовано и исследовано 14 выделенных преимущественно нейротоксических пептидных компонентов. Ниже описаны два подсемейства HWTX: те, которые нацелены на потенциал-управляемые кальциевые каналы , и те, которые нацелены на потенциал-управляемые натриевые каналы .
Токсины, нацеленные на потенциалзависимые кальциевые каналы (VGCC)
[ редактировать ]Хувентоксин-I
[ редактировать ]HWTX-I является наиболее распространенным токсичным компонентом яда H. schmidti . Он ингибирует пресинаптический Са N-типа. 2+ каналы.
Химия
[ редактировать ]Молекулярная масса HWTX-I составляет 3750 Да. Токсин состоит из 33 остатков, в том числе шести цистеинов , образующих три дисульфидные связи . [3] [4] Они были обозначены как Cys2-Cys17, Cys9-Cys22 и Cys16-Cys29 и скрыты внутри молекулы. [5] Молекула имеет компактную структуру, состоящую из небольшого трехцепочечного антипараллельного бета-листа и пяти бета- витков . Было обнаружено, что структура содержит мотив ингибиторного цистинового узла (ICK). Для образования этого мотива необходимы три дисульфидных мостика. Два из них создают петлю, через которую проходит третий дисульфидный мостик. [4] [6] [7] Структура HWTX-I очень стабильна, элементы вторичной структуры существенно не изменяются при различных условиях pH или после нагревания. [8]
Способ действия
[ редактировать ]HWTX-I избирательно ингибирует N-типа . каналы HVA [9] Недавнее исследование показало, что HWTX-I также ингибирует Na. + каналы. [10]
Эффекты
[ редактировать ]У мышей внутрибрюшинная ЛД 50 HWTX-I составляет 0,70 мг/кг, внутрицистернальная ЛД 50 определена как 9,40 мкг/кг. Нейротоксическими симптомами после внутрибрюшинного введения были одышка, возбуждение, спастический паралич задних конечностей и асинергия. [3] [11]
HWTX-I — потенциальный новый фармацевтический анальгетик . [12] Эпидуральное введение HWTX-I крысам с хронической нейропатической болью блокировало тепловую гипералгезию и механическую аллодинию в поврежденной задней лапе крыс, что указывает на то, что эпидуральное введение HWTX-I может облегчить нейропатическую боль. [13] Цитозольный Са 2+ перегрузка является одним из основных факторов активации воспалительных клеток, поэтому Ca 2+ блокаторы каналов могут потенциально играть роль противовоспалительных препаратов. HWTX-I может облегчить боль в воспаленных суставах и в некоторой степени устранить артроцеле. На крысиной модели ревматоидного артрита HWTX-I способен снижать концентрацию фактора некроза опухоли α (TNF-α) в сыворотке и снижать уровень экспрессии мРНК интерлейкина 1β (IL-1β) и интерлейкина 6 (IL-6). [14]
Хувентоксин-X
[ редактировать ]HWTX-X — самый маленький пептид среди выделенных на данный момент хувентоксинов.
Химия
[ редактировать ]HWTX-X имеет молекулярную массу 2931 Да. Он состоит из 28 аминокислотных остатков, в том числе шести остатков цистеина, образующих три дисульфидных мостика. Как и большинство хувентоксинов, он использует мотив ICK. [15] HWTX-X мало гомологичен с другими хувентоксинами, однако может вызывать обратимую блокировку Ca N-типа. 2+ каналы в ганглиозных клетках дорсальных корешков всей клетки крысы в условиях ограничения напряжения . Он действительно демонстрирует более чем 50% гомологию с токсином Ptu1 клопа -убийцы Peirates turpis и ω- конотоксином SVIA из Conus striatus , двумя Ca N-типа. 2+ блокаторы. [16]
Способ действия
[ редактировать ]HWTX-X обладает селективностью в отношении изоформ Ca N-типа. 2+ каналов по сравнению с ω-конотоксинами GVIA и MVIIA.
Эффекты
[ редактировать ]HWTX-X специфически блокирует GVIA-чувствительный Ca N-типа. 2+ каналы в ганглиозных клетках дорсальных корешков крысы. Он не блокирует Ca L-типа. 2+ каналы. Несмотря на то, что HWTX-X структурно похож на ω-конотоксины, которые блокируют подергивающуюся реакцию на электрическую стимуляцию нерва, HWTX-X не влияет на подергивающуюся реакцию семявыносящих протоков крыс . [15]
Токсины нацелены на потенциалзависимые натриевые каналы (VGSC)
[ редактировать ]Хувентоксин-II
[ редактировать ]HWTX-II представляет собой инсектицидный пептид и структурно необычен по сравнению с другими HWTX, поскольку в нем отсутствует типичный мотив ICK.
Химия
[ редактировать ]HWTX-II состоит из 37 аминокислотных остатков, включая шесть цистеинов, участвующих в трех дисульфидных мостиках. [17] Дисульфидная связь HWTX-II была обозначена как Cys4-Cys18, Cys8-Cys29 и Cys23-Cys34, образуя дисульфидные связи 1-3, 2-5 и 4-6. [18] Трехмерная структура HWTX II содержит два бета-витка (Cys4-Ser7 и Lys24-Trp27) и двухцепочечный антипараллельный бета-лист (Tryp27-Cys29 и Cys34-Lys36).
Способ действия
[ редактировать ]HWTX-II был способен обратимо парализовать тараканов на несколько часов при средней нокдаун-дозе ED 50, равной 127 ± 54 мкг/г. [19] HWTX-II блокирует нервно-мышечную передачу в изолированном препарате диафрагмы нерва мыши и действует совместно, потенцируя активность HWTX I. [18]
Эффекты
[ редактировать ]Токсин может парализовать тараканов.
Хувентоксин-III
[ редактировать ]HWTX-III представляет собой селективный ингибитор потенциалзависимого Na у насекомых. + каналы. У него есть природный мутант под названием HWTX-IIIa, последовательность которого представляет собой только усеченный остаток триптофана (Trp33) на С-конце HWTX-III. [20] Этот мутант не оказывает тех же эффектов, что и HWTX-III, что позволяет предположить, что Trp33 является важным остатком, связанным с биологической функцией HWTX-III.
Химия
[ редактировать ]HWTX III содержит 33 остатка, в том числе шесть остатков цистеина, которые образуют три дисульфидных мостика. Его молекулярная масса составляет 3853 Да. [20]
Способ действия
[ редактировать ]HWTX-III ингибирует потенциалзависимый Na + каналы на дорсальных непарных срединных (DUM) нейронах (концентрация токсина при полумаксимальном торможении (IC50) ≈1,106 мкмоль/л) аналогично тетродотоксину (ТТХ). HWTX-III не влияет на кинетику активации и инактивации.
Эффекты
[ редактировать ]HWTX-III не оказал влияния на кинетику активации и инактивации VGSC нейронов насекомых, а также не изменил ионную селективность каналов. Однако он может обратимо парализовать тараканов, снижая амплитуду Na. + токи на нейронах DUM таракана. [21] HWTX-III способен усиливать реакции гладких мышц , вызванные стимуляцией нерва изолированного семявыносящего протока крысы. [20]
Хувентоксин-IV
[ редактировать ]HWTX-IV является ингибитором потенциалзависимого Na, чувствительного к тетродотоксину (TTX). + каналы.
Химия
[ редактировать ]HWTX-IV содержит 35 аминокислотных остатков с тремя дисульфидными мостиками, принадлежащими к структурному семейству мотивов ICK. Его молекулярная масса составляет 4108 Да. С-концевая карбоксильная группа этого токсина амидирована. Дисульфидная связь HWTX-IV представляет собой Cys-2-Cys-17, Cys-9-Cys-24 и Cys-16-Cys-31, принимая дисульфидную структуру 1-4, 2-5, 3-6.
Способ действия
[ редактировать ]HWTX-IV специфически блокирует потенциалзависимый Na, чувствительный к ТТХ нейронов. + каналов в нейронах ганглиев дорсальных корешков взрослых крыс, не оказывая при этом влияния на ТТХ-резистентный потенциалзависимый Na + каналы. HWTX-IV ингибирует эти каналы, связываясь с рецепторным участком 4 и удерживая датчик напряжения домена II в закрытой конфигурации.HWTX-IV — это модификатор стробирования, который, скорее всего, функционально будет вести себя как простой ингибитор канала. Очевидное поведение типа модификатора стробирования наблюдалось только в маловероятных условиях: экстремальных деполяризациях или очень длительных сильных деполяризациях. [22]
Эффекты
[ редактировать ]Эксперименты показали, что HWTX-IV значительно повышает болевой порог у крыс. Поскольку HWTX-IV избирательно блокирует ТТХ-чувствительные потенциалзависимые Na+-каналы (которые участвуют в болевых путях), есть надежда, что его можно будет применять в терапии боли. HWTX-IV в высоких дозах не оказал никакого воздействия на тараканов. Он также не нацелен на VGSC в сердечной или скелетной мышце как амфибий, так и млекопитающих. [23]
Хувентоксин-VII, -VIII
[ редактировать ]HWTX-VII и HWTX-VIII представляют собой инсектицидные пептиды с аминокислотными последовательностями и биологической активностью, сходными с таковыми у HWTX-II.
Химия
[ редактировать ]HWTX-VII и HWTX-VIII состоят из 35 и 36 аминокислотных остатков соответственно, каждый из которых включает шесть цистеинов. Они могут использовать аналогичную структурную структуру и ту же структуру дисульфидных мостиков, что и HWTX-II. [24]
Способ действия
[ редактировать ]И HWTX-VII, и HWTX-VIII блокируют нервно-мышечную передачу в изолированном препарате диафрагмального нерва мыши - диафрагме и действуют совместно с HWTX-I.
Эффекты
[ редактировать ]Оба токсина парализуют саранчу и убивают мышей посредством интрацеребровентрикулярной инъекции.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Детали таксона Haplopelma schmidti von Wirth, 1991» . Мировой каталог пауков . Музей естественной истории Берна . Проверено 17 мая 2016 г.
- ^ Ван JF, Пэн XJ, Се LP. Новый вид рода Selenocosmia из южного Китая. Акта Наука. Нат. унив. Норм. Хунань. 1993;16(1):51-54
- ^ Jump up to: а б Лян СП, Чжан ДЮ, Пань Х, Чен Ц, Чжоу ПА. Свойства и аминокислотная последовательность хувентоксина-I, нейротоксина, выделенного из яда китайского паука-птицы Selenocosmia huwena . Токсикон. 1993 август;31(8):969-78.
- ^ Jump up to: а б Цюй Ю, Лян С, Дин Дж, Лю Х, Чжан Р, Гу С. Исследования протонного ядерного магнитного резонанса хувентоксина-I из яда паука Selenocosmia huwena : 2. Трехмерная структура в растворе. J Протеиновая химия. 1997 августа; 16 (6): 565-74.
- ^ Чжан Д., Лян С. Назначение трех дисульфидных мостиков хувентоксина-I, нейротоксина паука selenocosmia huwena. J Протеиновая химия. 1993 декабрь;12(6):735-40.
- ^ Паллаги ПК, Нильсен К.Дж., Крейк DJ, Нортон Р.С. Распространенный структурный мотив, включающий цистиновый узел и трехцепочечный бета-лист в токсичных и ингибирующих полипептидах. Белковая наука. Октябрь 1994 г.; 3 (10): 1833-9.
- ^ Нортон Р.С., Паллаги ПК. Структура цистинового узла токсинов ионных каналов и родственных полипептидов. Токсикон. Ноябрь 1998 г.; 36 (11): 1573-83.
- ^ Лян СП, Цзун X, Луо JC, Цзин Х, Гу XC. Исследование вторичной структуры хувентоксина-I, нейротоксина из яда паука Selenocosmia huwena . Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Pekinenisis. 1993;29:668-74.
- ^ Пэн К., Чен XD, Лян СП. Влияние хувентоксина-I на каналы Ca(2+) в дифференцированных клетках NG108-15, патч-кламп-исследование. Токсикон. Апрель 2001 г., 39(4):491-8.
- ^ Ван М., Ронг М., Сяо Ю., Лян С. Влияние хувентоксина-I на потенциалзависимые натриевые каналы гиппокампа крысы и дорсальных непарных срединных нейронов таракана. Пептиды. Март 2012 г.;34(1):19–25.
- ^ Чжоу П.А., Се XJ, Ли М, Ян Д.М., Се ЗП, Цзун X и др. Блокада нервно-мышечной передачи хувентоксином-I, очищенным из яда китайского паука-птицееда Selenocosmia huwena . Токсикон. Январь 1997 г.;35(1):39-45.
- ^ Че Н, Ван Л, Гао Ю, Ан С. Растворимая экспрессия и одноэтапная очистка нейротоксина Хувентоксина-I в Escherichia coli. Белковый экстракт Purif. Июнь 2009 г.;65(2):154-9.
- ^ Луо ЗМ, Ли ЛЛ, Чжан Дж, Се HY, Шен JQ, Лян СП. Эффекты эпидурального введения HWTX-I крысам с хронической нейропатической болью. Чин Дж. Пейн Мед. 2002;8:219-24.
- ^ Вэнь Тао Z, Гу Ян Т, Ин Р, Мао Цай В, Линь Л, Чи Мяо Л и др. Антиноцицептивная эффективность HWTX-I, введенного эпидурально крысам с ревматоидным артритом. Int J Sports Med. Ноябрь 2011 г.;32(11):869-74.
- ^ Jump up to: а б Лю З, Дай Дж, Дай Л, Дэн М, Ху З, Ху В и др. Функция и структура раствора Huwentoxin-X, специфического блокатора кальциевых каналов N-типа, китайского паука-птицееда Ornithoctonus huwena . J Биол Хим. 31 марта 2006 г.; 281(13): 8628-35.
- ^ Бернард С., Корсо Г., Мосбах А., Накадзима Т., Дарбон Х. Структура раствора Ptu1, токсина клопа-убийцы Peirates turpis, который блокирует чувствительный к напряжению кальциевый канал N-типа. Биохимия. 30 октября 2001 г.; 40 (43): 12795-800.
- ^ Anette SN. Tarantula (Eurypelma californicum) venom, a multicomponent system. Biol Chem Hoppe-Seyler. 1989;370:485-98.
- ^ Jump up to: а б Шу Ц, Лян СП. Очистка и характеристика хувентоксина-II, нейротоксического пептида из яда китайского паука-птицы Selenocosmia huwena . Дж Пепт Рез. Май 1999 г.;53(5):486-91.
- ^ Шу Q, Лу С.И., Гу XC, Лян СП. Специфическое для последовательности определение (1) H-ЯМР-резонанса и определение вторичной структуры HWTX-II. Шэн У Хуа Сюэ Юй Шэн У Ву Ли Сюэ Бао (Шанхай). 2001;33(1):65-70.
- ^ Jump up to: а б с Хуан Р.Х., Лю Чж., Лян СП. Очистка и характеристика нейротоксического пептида хувентоксина-III и природного неактивного мутанта из яда паука Selenocosmia huwena Wang ( Ornithoctonus huwena Wang). Шэн У Хуа Сюэ Юй Шэн У Ву Ли Сюэ Бао (Шанхай). Ноябрь 2003 г.;35(11):976-80.
- ^ Ван Р.Л., Йи С, Лян СП. Механизм действия двух токсинов насекомых хувентоксина-III и хайнантоксина-VI на потенциалзависимые натриевые каналы. J Zhejiang Univ Sci B. Июнь 2010 г.;11(6):451-7.
- ^ Сяо Ю., Бингхэм Дж.П., Чжу В., Мочидловски Э., Лян С., Камминс Т.Р. Хувентоксин-IV тарантула ингибирует натриевые каналы нейронов, связываясь с рецепторным участком 4 и удерживая датчик напряжения домена II в закрытой конфигурации. J Биол Хим. 3 октября 2008 г.; 283(40): 27300-13.
- ^ Пэн К., Шу К., Лю З., Лян С. Функция и структура раствора хувентоксина-IV, мощного нейронального антагониста натриевых каналов, чувствительного к тетродотоксину (ТТХ), из китайского паука-птицееда Selenocosmia huwena . J Биол Хим. 6 декабря 2002 г.; 277 (49): 47564-71.
- ^ Дай Дж, Лян СП. Очистка и характеристика HWTX-VII и HWTX-VIII: двух новых инсектицидных нейротоксинов китайского паука-птицееда Selenocosmia huwena . Чин Дж. Биохим Мол Биол. 2003;19:71-5.
