Левобупивакаин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / l iː vo oʊ b juː ˈ p ɪ v ə k eɪ n / |
| Торговые названия | хирокаин |
| Другие имена | (S)-бупивакаин (-)-бупивакаин L(-)-бупивакаин |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Парентеральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | н/д |
| Связывание с белками | 97% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Метаболиты | 3-гидроксилевобупивакаиндесбутил-левобупивакаин |
| Начало действия | В течение 15 минут |
| Период полувыведения | 80 минут |
| Продолжительность действия | До 16 часов |
| Экскреция | Почечный 71%, фекальный 24% |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк |
|
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 18 Н 28 Н 2 О |
| Молярная масса | 288.435 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Левобупивакаин ( рИНН ) – местноанестезирующий препарат, показанный для малой и большой хирургической анестезии и обезболивания . Это местный анестетик амидного типа длительного действия, который блокирует нервные импульсы, подавляя приток ионов натрия в нервные клетки . [1] Левобупивакаин является S- энантиомером рацемического бупивакаина и, следовательно, имеет сходные фармакологические эффекты. [2] Препарат обычно начинает действовать в течение 15 минут и может длиться до 16 часов в зависимости от таких факторов, как место введения и дозировка. [1]
Левобупивакаин был разработан в конце 1970-х годов как более безопасная и эффективная альтернатива бупивакаину, который был связан с более высоким риском кардиотоксичности. [1] [2] По сравнению с бупивакаином левобупивакаин вызывает меньшую вазодилатацию и имеет более длительную продолжительность действия. Он примерно на 13 процентов менее эффективен (по молярности), чем рацемический бупивакаин, и имеет более длительное время возникновения моторного блока . [3] Ропивакаин, наряду с левобупивакаином, является еще одной менее кардиотоксичной альтернативой бупивакаину. [4]
Левобупивакаина гидрохлорид обычно продается компанией AbbVie под торговым названием Chirocaine. [5] В Европе хирокаин доступен ( только по рецепту ) в концентрациях от 0,625 мг/мл до 7,5 мг/мл. [6]
Клиническое использование
[ редактировать ]Показания
[ редактировать ]Левобупивакаин, S(-)-энантиомер бупивакаина, был разработан в качестве альтернативы рацемической смеси, поскольку было показано, что он обладает более низкой кардиотоксичностью, чем бупивакаин. По рекомендациям Европейского Союза его можно применять для малой и большой хирургической анестезии , а также для (послеоперационного) обезболивания . [7] В частности, было обнаружено, что он подходит для различных процедур, таких как эпидуральная блокада . Он эффективен для пациентов, которым проводится плановое кесарево сечение или операция на нижней части тела, поскольку он не отличается резко по продолжительности сенсорного и/или моторного блока по сравнению с бупивакаином. [7] Заслуживает внимания тот факт, что усиленная моторная блокировка может быть недостатком для пациенток, получающих эпидуральную инъекцию во время родов , поскольку все еще может потребоваться определенный уровень движений. [7]
Помимо родов, возможные применения левобупивакаина включают хирургию верхних и нижних конечностей, а также хирургию глаза , где он блокирует экстраокулярную мышцу , что высокоэффективно и удобно для пациентов, перенесших витреоретинальную операцию на переднем сегменте или операцию по удалению катаракты. [8]
Левобупивакаин можно комбинировать с другими анальгетиками, включая опиоиды , для снятия послеоперационной боли. [9]
Противопоказания
[ редактировать ]левобупивакаина, как и бупивакаина, противопоказано акушеркам Использование 0,75% (7,5 мг/мл ) . применение парацервикальных блокад Противопоказано также в акушерстве. Кроме того, левобупивакаин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к левобупивакаину или другим местным анестетикам амидного типа, пациентам с тяжелой гипотензией (например, сердечным или гиповолемическим шоком ), а также для использования при внутривенной регионарной анестезии (блокада Бира). [9] [10]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Возможные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, вызванные применением левобупивакаина, включают головокружение , шум в ушах , онемение языка и судороги , что может быть связано с блокадой натриевых, калиевых и кальциевых каналов в тканях, которые не были предназначены в качестве мишеней. [11] Кардиотоксичность может быть результатом косвенного воздействия препарата, например блокады симпатических нервов миокарда, что приводит к задержке сократимости, или прямого воздействия, например блокады калиевых каналов. [7]
Эффекты такого характера приводят к снижению сократительной функции и аритмогенным эффектам, которые потенциально могут вызвать сердечно-сосудистый коллапс и смерть. [11] Следует отметить, что препарат обладает также вазоконстрикторной активностью, тем самым увеличивая продолжительность сенсорной блокады при относительно низком риске токсичности для ЦНС, с одной стороны, а с другой - может оказывать такое же влияние на маточно-плацентарный кровоток, что может нанести вред плоду . [7] было показано, что левобупивакаин имеет меньший риск токсичности для сердечно-сосудистой и центральной нервной системы по сравнению с бупивакаином В конечном счете, в исследованиях на животных , не за счет активности и эффективности , и поэтому его следует рассматривать как альтернативу. [7]
Токсичность
[ редактировать ]Левобупивакаин стал более благоприятной альтернативой регионарной анестезии, чем бупивакаин, из-за его меньшей токсичности. Множество исследований, не относящихся к человеку, установили более низкий риск сердечных и нейротоксических побочных эффектов левобупивакаина. [2] [12] [13] Большинство исследований на животных показывают, что смертельная доза (LD 50 ) левобупивакаина примерно на 50% выше, чем у бупивакаина. [4] В целом левовращающие изомеры имеют тенденцию вызывать значительно меньше побочных эффектов и, таким образом, являются более безопасной фармакологической альтернативой. [12] [13] 97% Левобупивакаин имеет степень связывания с белками , что на 2% выше, чем у бупивакаина. [1] Более высокая скорость связывания белка способствует снижению уровня его токсичности. [14]
В исследованиях на людях-добровольцах левобупивакаин неизменно демонстрировал преимущество в безопасности по сравнению с бупивакаином. [15] [16] Факторы риска токсичности местных анестетиков зависят от введения левобупивакаина в миокарда и ткани головного мозга , а также от предрасположенности этих тканей к негативным эффектам левобупивакаина. [1]
Возраст является важным фактором уязвимости к токсичности левобупивакаина. У пожилых пациентов чаще наблюдаются уже существующие заболевания, влияющие на сердечную , почечную и печеночную системы , которые способствуют более медленной скорости всасывания и концентрации в плазме ниже токсичного уровня по сравнению с более молодыми пациентами. [1] [17] С другой стороны, гомеостатический дисбаланс может усугубить токсические эффекты. [7]
Важно корректировать дозировку левобупивакаина у педиатрических пациентов из-за недостаточно развитой метаболической обработки, чтобы предотвратить достижение токсических уровней. Дозировка местных анестетиков рассчитывается на основе веса пациента и индекса массы тела , однако у детей сила ассоциации сильнее, чем у взрослых. симптомы системной токсичности, такие как парестезия . Более того, у детей труднее заметить [1]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Левобупивакаин – препарат, оказывающий на организм человека анальгезирующее , моторно- и сенсорно-блокирующее действие, свойства которого продиктованы его химическими характеристиками, такими как рК а , имеющий значение 8,1. [8] pK a лекарственного средства может быть информативной информацией, указывающей на его ионизацию в физиологических условиях . Например, лекарства с высоким pK a , такие как левобупивакаин, в физиологическом состоянии имеют тенденцию находиться в ионизированной форме, а это означает, что им нелегко проникнуть через гидрофобную плазматическую мембрану клеток. Однако этому противодействует высокая растворимость левобупивакаина в липидах, которая увеличивает легкость его диффузии через фосфолипидный бислой . [8] Кроме того, для левобупивакаина характерно высокое качество связывания с белками (97%), которое усиливает его связывание с белками клеточной поверхности, тем самым удлиняя связывание и, следовательно, время действия. [8]
S(-)-энантиомер левобупивакаина представляет собой высокоэффективный анестетик длительного действия с относительно медленным началом действия . Действительно, в некоторых исследованиях было обнаружено, что в качестве хирургического анестетика он обладает сенсорно-моторной блокирующей активностью более чем у 90% взрослых пациентов, получивших дозы, соответствующие их составу тела и продолжительности операции, со временем начала операции. 15 минут. [7]
В частности, левобупивакаин достигает своего эффекта, воздействуя на чувствительные к напряжению натриевые каналы нейронов , где он предотвращает передачу нервных импульсов . [18] Нормальная функция этих натриевых каналов временно приостанавливается, поскольку препарат препятствует их открытию, тем самым подавляя проведение потенциалов действия в нервах, участвующих в симпатической, сенсорной и двигательной активности. [7] Это прерывание приводит к снижению мышечного контроля и общему обезболивающему эффекту, что позволяет левобупивакаину действовать как местный анестетик. [11]
Эффекты левобупивакаина незначительно различаются в зависимости от характеристик рассматриваемого нейрона. Например, в миелинизированных нейронах перехваты Ранвье блокируются легче, чем немиелиновые нейроны, а мелкие нервы блокируются легче, чем крупные. [7] [18]
По сравнению со смесью рацемического бупивакаина, левобупивакаин обычно оказывает схожее действие. Как анестетик, он аналогичен по эффективности блокирования нервов по сравнению с его R (+)-энантиомером и рацемической смесью, хотя на его эффекты влияют способ введения и концентрация, однако в конечном итоге они были одинаковыми для всех трех. [7] Некоторые исследования на животных показывают, что среди этих трех левобупивакаин демонстрирует увеличенную продолжительность анестезии и/или большую эффективность, и есть доказательства того, что у людей он столь же эффективен, как и бупивакаин. [7]
Фармакокинетика
[ редактировать ]На концентрацию левобупивакаина в плазме влияют как дозировка, так и способ введения . Кроме того, всасывание зависит от васкуляризации ткани. Максимальная концентрация в плазме 1,2 мкг/мл достигается примерно через 30 минут после эпидуральной инъекции.
Левобупивакаин подвергается биотрансформации в печени ферментом цитохрома P450 , в частности изоформами CYP1A2 и CYP3A, в рамках первой фазы биотрансформации, в результате чего образуются неактивные метаболиты. Основным образующимся метаболитом является 3-гидроксилевобупивакаин, а второстепенным — десбутиллевобупивакаин. Впоследствии метаболиты левобупивакаина далее превращаются в конъюгаты глюкуроновой кислоты и сульфатного эфира в рамках второй фазы. [7] [16] Метаболическая инверсия левобупивакаина не наблюдается. Интенсивный метаболизм левобупивакаина в печени гарантирует, что препарат в неизмененном виде не выводится с мочой . В результате у пациентов с нарушением функции почек вместо самого препарата накапливаются только неактивные метаболиты.
Исследования по отслеживанию меченного радиоактивным изотопом левобупивакаина показали, что 71% его выводится с мочой, а 24% — с фекалиями. [9] После внутривенного введения 40 мг левобупивакаина период полувыведения составлял примерно 80 минут, а скорость клиренса — 651 ± 221,5 мл/мин. [10] [16]
Химия
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Левобупивакаин представляет собой амино - амидный анестетик, сходный по структуре с бупивакаином, а именно S-энантиомером бупивакаина. Липофильное ароматическое кольцо связано с углеводородной цепью амидной связью. Липофильные . компоненты левобупивакаина позволяют ему проникать через клеточные мембраны и оказывать местноанестезирующее действие, вызывая обратимую блокаду открытых натриевых каналов нейронов
Синтез
[ редактировать ]
5-этапный процесс синтеза левобупивакаина из N а -CBZ(S)-лизин, опубликовано в 1996 г., [19] изображено на схеме 1. Ключевые этапы этого процесса включают окислительную деанимацию и стереоспецифическое замыкание кольца с образованием основной структуры пипеколамида. Этот метод считается эффективным, но оказался опасным для массового производства из-за высокого риска взрыва промежуточных продуктов солей диазония.
Более поздний патент 2008 года. [20] состоит из трехстадийного процесса (см. схему 2) синтеза гидрохлорида левобупивакаина оптической чистоты не менее 99%. (S)-2,6-пипекохолксилид (I) подвергают взаимодействию с 1-бромбутаном и основанием (а), таким как карбонат калия , с получением раствора (S)-бупивакаина (II) и его энантиомеров. Перекристаллизация этого раствора с помощью растворителя (b), предпочтительно циклогексана , может привести к оптической чистоте левобупивакаина по меньшей мере 98%. добавление гидрохлорида (с). Наконец, возможно
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Heppolette CA, Brunnen D, Bampoe S, Odor PM (июнь 2020 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика левобупивакаина». Клиническая фармакокинетика . 59 (6): 715–745. дои : 10.1007/s40262-020-00868-0 . ПМИД 32034727 . S2CID 211061840 .
- ^ Jump up to: а б с Бурлаку CL, Buggy DJ (апрель 2008 г.). «Обновленная информация о местных анестетиках: фокус на левобупивакаине» . Терапия и управление клиническими рисками . 4 (2): 381–392. дои : 10.2147/TCRM.S1433 . ПМК 2504073 . ПМИД 18728849 .
- ^ Гулек Д., Карсли Б., Эртугрул Ф., Бигат З., Каякан Н. (апрель 2014 г.). «Интратекально бупивакаин или левобупивакаин: что следует использовать у пожилых пациентов?» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (2): 376–385. дои : 10.1177/0300060513496737 . ПМИД 24595149 . S2CID 206506181 .
- ^ Jump up to: а б Када DJ, Бейкер Д.Е., Левиен Т. (декабрь 1999 г.). «Левобупивакаин». Больничная аптека . 34 (12): 1441–1453. дои : 10.1177/194512539903401211 . ISSN 0018-5787 . S2CID 261109078 .
- ^ Росси С. (2006). AMH 2006 (7-е изд.). Аделаида, Южная Каролина: Австралийский справочник по лекарственным средствам Pty Ltd. ISBN 0-9757919-2-3 . OCLC 1322357781 .
- ^ «Левобупивакаин - Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 06.09.2018.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Фостер Р.Х., Маркхэм А. (март 2000 г.). «Левобупивакаин: обзор его фармакологии и использования в качестве местного анестетика». Наркотики . 59 (3): 551–579. дои : 10.2165/00003495-200059030-00013 . ПМИД 10776835 . S2CID 195691108 .
- ^ Jump up to: а б с д Сэнфорд М., Китинг GM (апрель 2010 г.). «Левобупивакаин: обзор его использования в регионарной анестезии и обезболивании». Наркотики . 70 (6): 761–791. дои : 10.2165/11203250-000000000-00000 . ПМИД 20394458 . S2CID 70725624 .
- ^ Jump up to: а б с «Хирокаин 2,5 мг/мл: краткая характеристика продукта» . Лаборатории Эббот . 1999.
- ^ Jump up to: а б Информация о назначении хирокаина (левобупивакаина для инъекций). Purdue Pharma LP (отчет). 1999.
- ^ Jump up to: а б с Гомес де Сегура И.А., Менафро А., Гарсиа-Фернандес П., Мурильо С., Пароди Э.М. (сентябрь 2009 г.). «Анальгезирующее и моторно-блокирующее действие левобупивакаина или бупивакаина, введенного эпидурально, у собаки в сознании». Ветеринарная анестезия и анальгезия . 36 (5): 485–494. дои : 10.1111/j.1467-2995.2009.00469.x . ПМИД 19508452 .
- ^ Jump up to: а б Казати А., Бачарелло М. (2006). «Энантиомерные местные анестетики: могут ли ропивакаин и левобупивакаин улучшить нашу практику?» . Современная медикаментозная терапия . 1 (1): 85–89. дои : 10.2174/157488506775268506 .
- ^ Jump up to: а б Хуанг Ю.Ф., Прайор М.Э., Мазер Л.Е., Веринг Б.Т. (апрель 1998 г.). «Влияние левобупивакаина и бупивакаина на сердечно-сосудистую систему и центральную нервную систему у овец». Анестезия и анальгезия . 86 (4): 797–804. дои : 10.1213/00000539-199804000-00023 . ПМИД 9539605 . S2CID 19156695 .
- ^ Бурм АГ, ван дер Меер А.Д., ван Клиф Дж.В., Зейлманс П.В., Гроен К. (август 1994 г.). «Фармакокинетика энантиомеров бупивакаина после внутривенного введения рацемата» . Британский журнал клинической фармакологии . 38 (2): 125–129. дои : 10.1111/j.1365-2125.1994.tb04335.x . ПМЦ 1364857 . ПМИД 7981012 .
- ^ Бардсли Х., Гриствуд Р., Бейкер Х., Уотсон Н., Ниммо В. (сентябрь 1998 г.). «Сравнение сердечно-сосудистых эффектов левобупивакаина и рац-бупивакаина после внутривенного введения здоровым добровольцам» . Британский журнал клинической фармакологии . 46 (3): 245–249. дои : 10.1046/j.1365-2125.1998.00775.x . ПМЦ 1873676 . ПМИД 9764965 .
- ^ Jump up to: а б с Гриствуд Р.В., Гривз Дж.Л. (июнь 1999 г.). «Левобупивакаин: новый, более безопасный местный анестетик длительного действия». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 8 (6): 861–876. дои : 10.1517/13543784.8.6.861 . ПМИД 15992136 .
- ^ Розен М.А., Тигпен Дж.В., Шнайдер С.М., Фаутц С.Е., Левинсон Г., Койке М. (ноябрь 1985 г.). «Кардиотоксичность, вызванная бупивакаином, у овец с гипоксией и ацидозом» . Анестезия и анальгезия . 64 (11): 1089–1096. дои : 10.1213/00000539-198511000-00010 . ПМИД 4051206 .
- ^ Jump up to: а б Баджва С.Дж., Каур Дж. (октябрь 2013 г.). «Клинический профиль левобупивакаина в регионарной анестезии: систематический обзор» . Журнал анестезиологии, клинической фармакологии . 29 (4): 530–539. дои : 10.4103/0970-9185.119172 . ПМК 3819850 . ПМИД 24249993 .
- ^ Адгер Б., Дайер У., Хаттон Дж., Вудс М. (26 августа 1996 г.). «Стереоспецифический синтез анестетика левобупивакаина» . Буквы тетраэдра . 37 (35): 6399–6402. дои : 10.1016/0040-4039(96)01357-3 . ISSN 0040-4039 .
- ^ KR100844336B1 , 장사정; 이재목 & 공준수, «Новый синтетический метод левобупивакаина и его гидрохлорида», выпущено 7 июля 2008 г.