Открыватель хлоридных каналов
Открыватели хлоридных каналов относятся к особой категории препаратов, предназначенных для модуляции хлоридных каналов в организме человека. Хлоридные каналы представляют собой анион-селективные каналы, которые участвуют в широком спектре физиологических функций и процессов, таких как регуляция нейровозбуждения, трансэпителиальный транспорт солей и сокращение гладких мышц. [1] В силу своего распределения по организму, разнообразия, функциональности и сопутствующей патологии хлоридные каналы [2] представляют собой идеальную мишень для разработки препаратов, модулирующих каналы, таких как средства, открывающие хлоридные каналы.
Модуляторы хлоридных каналов включают средства, открывающие хлоридные каналы, и блокаторы хлоридных каналов , оба из которых модулируют транспорт ионов хлорида через хлоридные каналы. [3] Открыватели хлоридных каналов действуют либо предотвращая закрытие хлоридных каналов, либо способствуя их открытию, тем самым помогая облегчить перемещение ионов хлорида в клетку.
В целом, мутации в различных хлоридных каналах в организме человека могут привести ко многим патологиям, таким как дегенерация желтого пятна , миотония , муковисцидоз и гиперэкплексия . [3] Открыватели хлоридных каналов были предложены для лечения множества таких патологий , в первую очередь включая муковисцидоз, генетическое заболевание, при котором дефект белка-регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза влияет на транспорт ионов хлорида через эпителиальные клетки. [4]
Хлоридные каналы остаются недостаточно изученной целью для разработки лекарств, несмотря на их биологическую значимость, из-за различных проблем, связанных с разработкой успешных лекарств с хлоридными каналами. В результате разработка модуляторов хлоридных каналов, таких как препараты, открывающие хлоридные каналы, была ограничена. Относительная сложность структуры хлоридных каналов, их разнообразная роль в биологических процессах, а также проблемы, связанные с разработкой препаратов высокой специфичности, подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этой области.
Хлоридные каналы
[ редактировать ]Ионные каналы
[ редактировать ]Ионные каналы представляют собой порообразующие белки , которые помогают облегчить транспорт ионов через мембраны, обычно плазматические мембраны или мембраны органелл внутри клеток. [5] [14]. Они считаются второй по величине мишенью для существующих лекарств после рецепторов, связанных с G-белком . [5] Существует большое разнообразие ионных каналов, и они обычно характеризуются механизмом пропускания, например, лиганд-управляемые каналы или потенциал-управляемые каналы, а также транспортируемым ионом, например натрием (Na), калием (K) или ионы хлорида (Cl). [5]
Потенциал-управляемые ионные каналы
[ редактировать ]В организме человека существует несколько различных внутриклеточных транспортных каналов с различными функциями, которые облегчают регулярное обслуживание и поддержание. [6] Такие транспортные каналы, включая лиганд-управляемые и потенциал-зависимые каналы, регулируют поглощение химических стимуляторов, которые запускают функцию нейронов. [7] Хлорид (Cl-), наиболее распространенный анион в организме человека. [6] [7] а также натрий (Na+) и калий (K+) определяют электрохимический потенциал клетки. [6] Разница в концентрации хлоридов определяет, будет ли клетка деполяризовать или гиперполяризовать плазматическую мембрану , что приведет к нервному ответу. [6] Хлоридные каналы представляют собой тип потенциалзависимых ионных каналов и отвечают за регулирование транспорта ионов хлорида и, следовательно, за нервное возбуждение или торможение. [7]
Физиологическое значение хлорид-ионных каналов
[ редактировать ]Хлоридные каналы присутствуют по всему организму и играют важную роль во многих физиологических процессах. Некоторые функции хлоридных каналов включают ионный гомеостаз, регуляцию объема клеток и модуляцию электрической возбудимости. [8] В центральной нервной системе (ЦНС) хлоридные каналы отвечают как за прямую модуляцию активности нейронов, так и за косвенный контроль функций нейронов посредством высвобождения глиотрансмиттеров астроцитами посредством пропускания органических анионов, таких как ГАМК . [7] Хлоридные каналы также участвуют в апоптозе клеток, вызванном стрессом эндоплазматического ретикулума (ER), в дополнение к их роли в модуляции мембранного потенциала и воротных анионов. [7] Стресс ER особенно играет роль в неврологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера (AD).
Транспорт хлорид-ионов
[ редактировать ]Ионы хлорида стимулируют открытие хлоридных каналов, поэтому активный и эффективный транспорт ионов хлорида имеет решающее значение для нервной функции. Хлорид транспортируется через необходимые клеточные мембраны с помощью белков-переносчиков хлорида. [7] Функция этих белков имеет решающее значение для соответствующей нервной патологии, а дисфункция этих белков характерна для таких заболеваний и расстройств, как эпилепсия и аутизм . [7]
Семейства генов хлоридных каналов
[ редактировать ]Хотя мнения экспертов относительно классификации различных хлоридных каналов различаются, в целом их можно разделить на 4 семейства идентифицированных хлоридных каналов, с заметными исключениями лиганд-зависимых ГАМК и глициновых рецепторов: белки каналов ClC, CFTR (трансмембранный муковисцидоз). регулятор проводимости), каналы, кальций-активируемые хлоридные каналы и потенциал-зависимые анион-селективные каналы. [9] Группы распределяются по молекулярным свойствам и вариативности стимулов активации. Белки каналов CLC, которые экспрессируются на клеточных мембранах, органеллах и везикулах , представляют особый интерес для разработки открывателей хлоридных каналов из-за их регуляции транспорта ионов хлорида и градиентов для многих клеточных функций. [7]
Белки каналов ClC
[ редактировать ]Белки каналов ClC, открытые в 1990-х годах, обнаруживаются в плазме и внутриклеточных мембранах клеток. [10] Экспрессируемые либо как анионные каналы, либо как анион/белковые обменники, эти белки могут объединяться с образованием гомомерных или гетеромерных димеров. [10] [6] Эти белки имеют как отдельные пути, так и расширенные варианты путей при включении в димер. Роль конкретных биологических функций каналов и обменников варьируется в зависимости от типа организма. Белок канала ClC-1, первый идентифицированный член этого семейства белков, вызвал чрезвычайный научный интерес, когда было обнаружено, что он обладает двумя воротами или каналами, которые функционируют независимо друг от друга. [11] Эта так называемая «двойная» структура открывает как потенциал для нового понимания, так и очень сложную разработку лекарств, использующих удивительную структуру белка ClC-1. [7]
Каналы CFTR
[ редактировать ]Регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) представляет собой зависимый от фосфорилирования эпителиальный хлоридный канал, расположенный в основном внутри апикальной мембраны эпителиальных клеток и контролирующий скорость потока хлорид-ионов. [12] Таким образом, каналы CFTR имеют решающее значение для определения трансэпителиального транспорта солей, потока жидкости и концентрации ионов. Хлоридные каналы CFTR играют важную роль в различных аспектах человеческого организма, например, в секреции жидкости и электролитов в кишечнике, поджелудочной железе и потовых железах. Структура CFTR состоит из пяти доменов: двух нуклеотидсвязывающих доменов, двух мембранных доменов и одного регуляторного домена. [12] Каждый из доменов вносит различный вклад в общую функцию хлоридного канала CFTR. Мембранные домены создают поры канала, в то время как фосфорилирование регуляторного домена контролирует активность каналов, а гидролиз АТФ из нуклеотидсвязывающих доменов модулирует открытие каналов. [12] Когда каналы CFTR выходят из строя, транспорт ионов хлора через эпителиальные клетки нарушается, что влияет на функцию различных органов, выстланных этими клетками, и приводит к генетическому заболеванию - муковисцидозу. [12] В результате каналы CFTR также представляют собой ключевую мишень для разработки агонистов хлоридных каналов.
Хлоридные каналы, активируемые кальцием
[ редактировать ]Семейство кальций-активируемых хлоридных каналов (CaCC) присутствует во многих тканях, участвуя в нескольких физиологических процессах, включая эпителиальную секрецию, сенсорную трансдукцию и сокращение гладких мышц. [13] CaCCs активируются цитозольными ионами кальция и умеренным трансмембранным транспортом анионов в ответ на увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция. [14] Наиболее заметный CaCC образован TMEM16A, который присутствует в нескольких тканях организма. TMEM16A выполняет множество различных функций в различных тканях, в которых он присутствует, например, при секреции ионов хлорида эпителием дыхательных путей, что делает его важной мишенью для разработки препаратов, модулирующих хлорид, для лечения муковисцидоза. [14]
Зависимые от напряжения анион-селективные каналы
[ редактировать ]Потенциал-зависимые анион-селективные каналы (VDAC), которые также известны как митохондриальные порины, представляют собой каналы, проницаемые для различных анионов, катионов и других метаболитов, включая АТФ. [15] При более низких трансмембранных потенциалах каналы VDAC более селективны в отношении анионов, таких как ионы хлорида, в отличие от катионов, но при более высоких трансмембранных потенциалах они отдают предпочтение катионам, а не анионам. [15] Следовательно, эти крупнопористые каналы, вероятно, играют ключевую роль в регулировании транспорта метаболитов, включая ионы хлорида, в митохондрии и из них и потенциально могут служить мишенью для препаратов, модулирующих хлоридные каналы. Однако другие типы хлоридных каналов, вероятно, представляют собой более жизнеспособный вариант для разработки препаратов-модуляторов каналов, таких как агонисты хлоридных каналов.
ГАМК-рецепторы
[ редактировать ]ГАМКергические рецепторы, которые получают ГАМК, наиболее распространенный тормозной нейромедиатор, обнаруженный в ЦНС млекопитающих, можно разделить на три подкласса: ГАМК-А, ГАМК-В и ГАМК-С. [16] Рецепторы ГАМК-А и ГАМК-С представляют собой ионотропные лиганд-управляемые хлоридные каналы, тогда как рецептор ГАМК-В представляет собой метаботропный рецептор, связанный с G-белком. [17] Ионотропные рецепторы ГАМК-А и ГАМК-С могут активироваться ГАМК, открывая и позволяя проникать в клетку отрицательным ионам хлора, играя значительную роль в контроле возбудимости нейронов. В результате рецепторы ГАМК-А и ГАМК-С, особенно рецепторы ГАМК-А, представляют собой важные мишени для разработки препаратов-агонистов хлоридных каналов.
Ингибирование рецептора ГАМК-А
[ редактировать ]Рецепторы ГАМК-А представляют собой ГАМК-управляемые анионные каналы, которые участвуют в функции быстрой тормозной синаптической передачи через ЦНС позвоночных. [18] [28]. Эти рецепторы связаны с внутренними хлоридными каналами, которые открываются благодаря связыванию ГАМК, которая является тормозным нейромедиатором. [11] При активации произойдет ГАМКергическое торможение двух типов: фазическое и тоническое. [16] Фазическое ингибирование рецептора ГАМК-А является результатом кратковременного воздействия на постсинаптические рецепторы ГАМК-А высоких концентраций ГАМК. Альтернативно, тоническое торможение, опосредованное рецептором ГАМК-А, возникает в результате активации экстрасинаптических рецепторов низкими концентрациями окружающей ГАМК. [16] Где-то от 75% до 90% ингибирования ГАМК-А в ЦНС является тоническим. [16]
Структура и заболевания рецептора ГАМК-А
[ редактировать ]Рецепторы ГАМК-А являются частью семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов цис-петли, которое включает в себя несколько каналов, управляемых нейротрансмиттерами. [11] Рецепторы ГАМКА состоят из пяти субъединиц. Такие субъединицы и варианты сплайсинга можно выделить как α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ε, π и θ. [16] Считается, что мутации субъединицы рецептора ГАМК-А являются потенциальной причиной многих неврологических заболеваний и расстройств ЦНС. Например, считается, что нарушения сна, связанные с эпилепсией, частично вызваны неправильной активацией субъединицы β3-рецептора ГАМК-А. [16] Различные другие патологические расстройства настроения, включая тревогу и шизофрению, являются основными терапевтическими целями для ГАМК-А. [16] Терапия ГАМК-А представляет собой родственную терапию, которую потенциально можно лечить или нацеливать препаратами, открывающими хлорид-ионные каналы.
Восприятие каналов, управляемых хлорид-ионами, как мишеней для лекарств
[ редактировать ]В течение многих лет хлоридные каналы в значительной степени игнорировались как мишени для лекарств, при этом больший упор уделялся лиганд-зависимым каналам из-за высокой селективности (легкого нацеливания) лигандов по сравнению с ионами хлорида. [7] [11] За исключением открытия рецепторов ГАМК-А, хлоридные каналы остаются недостаточно изученными в мире лекарственной терапии. [6] [7] [11] Открытие рецепторов ГАМК-А позволило научному сообществу увидеть, что хлоридные каналы могут иметь прямую связь с работой клеток центральной нервной системы (ЦНС). [7] Однако отсутствие полного понимания точной работы хлоридных каналов препятствует созданию лекарств, которые могут модулировать эти каналы с высоким уровнем специфичности.
Обзор модуляторов каналов
[ редактировать ]Канальные модуляторы
[ редактировать ]Препараты, модулирующие каналы, также известные как модуляторы ионных каналов, относятся к категории препаратов, которые контролируют работу ионных каналов. Модуляторы каналов могут действовать как блокаторы или открыватели этих каналов и могут прямо или косвенно модулировать ионные каналы. Модуляция ионных каналов имеет большое значение при разработке лекарств, поскольку модуляторы ионных каналов могут использоваться для лечения широкого спектра заболеваний, включая диабет и гипертонию. [19]
Нацеливание на ионные каналы
[ редактировать ]Ионные каналы являются важной мишенью для лекарств из-за их важности в широком спектре физиологических процессов. [20] Однако разработка препаратов, модулирующих ионные каналы, исторически была сложной задачей из-за определенных факторов, таких как целевая специфичность, структурная сложность белков ионных каналов, идентификация сайтов связывания лекарств и методы скрининга лекарств. Что касается специфичности, поскольку ионные каналы выполняют множество различных функций, отсутствие селективности может вызвать нежелательные побочные эффекты от модуляторов каналов. [21]
Механизм действия
[ редактировать ]Существует множество факторов, которые способствуют активации хлоридных каналов. Некоторыми факторами, способствующими активации CLC, являются, среди прочего, набухание клеток, дисбаланс хлоридов, внутриклеточная передача сигналов Ca2+, изменения мембранного потенциала и внутриклеточные изменения pH. [22]
Одним из примеров обычного активатора хлоридных каналов, который используется для лечения как запоров, вызванных СРК (синдромом раздраженного кишечника), так и муковисцидоза, является Любипростон . [23] Этот препарат плохо всасывается после перорального приема до его окончательного метаболизма в желудке и тонком кишечнике (особенно в тощей кишке ). После метаболизма Любипростон использует мембранную стимуляцию для избирательной стимуляции каналов CLC-2 (хлоридных каналов 2 типа), ведущих к пути высвобождения жидкости, облегчая симптомы. Другим примером может служить препарат ивермектин , который связывается с рецепторами глутамат-управляемых хлоридных каналов, вызывая их открытие и позволяя ионам хлорида проникать в клетку. [24] [25] Ивермектин связывается с трансмембранным доменом рецепторов глутамат-управляемых хлоридных каналов, обеспечивая конформацию открытых пор. [24]
Медицинское использование/лечение
[ редактировать ]Разработка лекарственных мишеней для анион-управляемых каналов, таких как хлоридные каналы, отстает от разработки катион-управляемых каналов из-за технических проблем, связанных с методами скрининга модуляторов хлоридных каналов. [19] Поскольку технология, используемая для разработки мишеней с катионными и анион-управляемыми каналами, во многом схожа, многие из используемых для этого стратегий могут применяться взаимозаменяемо. Таким образом, основным препятствием на пути разработки препаратов с хлорид-зависимыми каналами является метод скрининга. Существует множество известных токсинов, которые способны модулировать катионы, что позволяет молекулярно охарактеризовать катионозависимые каналы. [19] Хотя широко признано, что анионные каналы присутствуют в каждой клетке млекопитающих, охарактеризовать их сложнее. [27]
Приложения
[ редактировать ]Лечение генетических мутаций, вызывающих муковисцидоз
[ редактировать ]Мутации, открывающие хлорид-закрытые каналы, были основной фармакологической мишенью, поскольку дисфункция этого рецептора приводит к распространенным мышечным заболеваниям, таким как гиперэкплексия и даже депрессивные расстройства. [3] Одним из таких заболеваний опорно-двигательного аппарата, на которое также влияют мутации в хлорид-зависимых каналах, является муковисцидоз. [28] [5]. Мутация хлоридного канала регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) является наиболее распространенной мутацией, вызывающей муковисцидоз, и поэтому является логической мишенью для терапии. [28] Специфическая мутация представляет собой делецию аминокислотного остатка фенилаланина в положении 508 (DeltaF508). Класс природных соединений кумарина, выявленный учеными, способен исправить дефектное функционирование хлоридных каналов. [28] Соединение, представляющее собой китайскую лекарственную траву, было смешано с агонистом цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и подверглось рассматриваемой мутации. [28] DeltaF508-CFTR активировали смесью агонистов кумарина и цАМФ. После отмывания кумарина от анализа активация DeltaF508-CFTR прекращалась. [28] Это нововведение указывает на то, что природные соединения свинца можно использовать в качестве лекарств, открывающих хлоридные каналы.
Лечение ЦНС/неврологических расстройств
[ редактировать ]Многие функции центральной нервной системы (ЦНС) в значительной степени зависят от гомеостаза уровней хлорид-ионов. Хотя хлоридные каналы (CLC) и переносчики ионов полезны в регулировании этого гомеостаза, хлоридные каналы обеспечивают более быструю реакцию на изменения молекулярных уровней, что делает их необходимыми для функционирования ЦНС. [7] В частности, каналы CLC-1 и CLC-2 играют важную роль в функционировании ЦНС; их дисфункция или мутация могут привести к неврологическим расстройствам. CLC-1 присутствует в гиппокампе, лобной неокортексе, ядрах ствола мозга и таламуса . Из-за своей роли в физиологических процессах, таких как созревание и возбудимость нейронных сетей, манипуляции с хлоридными каналами связаны с такими заболеваниями, как эпилепсия. [29] Многие компании создали препараты, нацеленные на хлоридные каналы, с целью модуляции/изменения функции CLC-1, такие как ацетазоламид (препарат, который повышает проводимость хлоридов и действует как открыватель хлоридных каналов) и NMD670, ингибитор CLC-1. [7] [30] CLC-2 чаще экспрессируется в ЦНС и, таким образом, способствует широкому спектру функций, которые в случае мутации могут привести к болезненным состояниям. В частности, CLC-2 опосредует токи хлоридов, способствует кровотоку и нейропротекции гиппокампа. Димеры каналов CLC-2 имеют протопоры, которые могут открываться индивидуально или вместе посредством общего процесса открытия, активируемого гиперполяризацией. [31] Такие препараты, как омепразол и любистипрон, стремятся активировать каналы CLC-2 в определенных областях, используя их способность активироваться такими методами, как сдвиг внеклеточного pH. CLC-2 также связан с неврологическими заболеваниями, такими как эпилепсия.
Лечение эпилепсии
[ редактировать ]Эпилепсия, как одно из наиболее распространенных неврологических расстройств, является выгодной мишенью для лечения. [16] Считается, что эпилепсия связана с чрезвычайно высоким уровнем кальция , который в 2–5 раз превышает нормальный физиологический уровень кальция. [16] Были сделаны предложения использовать взаимосвязь между внеклеточными и внутриклеточными ионами для регулирования высоких и устойчиво высоких уровней кальция, когда это применимо. Хотя теоретически этот подход мог бы быть решением, из-за отсутствия успеха в исследованиях, нацеленных на кальциевые каналы для этой поставленной цели, в большинстве случаев были прекращены. [16] [27]. Таким образом, вероятность дальнейших инвестиций в средства, открывающие хлорид-ионные каналы, в отличие от средств, открывающих ионные каналы кальция, невелика без значительных научных открытий или инноваций.
Будущие перспективы
[ редактировать ]Будущие исследования препаратов, открывающих хлоридные каналы, вероятно, будут включать в себя полный перевод исследований, открывающих хлоридные каналы, от концепции до внедрения в медицину человека. В то время как открыватели хлоридных каналов и модуляторы в целом набирают обороты в качестве многообещающей цели лечения таких заболеваний, как муковисцидоз, существует очень мало методов лечения, которые превзошли модели на животных. [32] Действительно, Лубистипрон (торговое название: Амитиза) является одним из немногих коммерчески доступных средств, открывающих хлоридные каналы у людей. [33]
Одной из основных проблем, препятствующих разработке не только средств открытия хлоридных каналов, но и любых модуляторов каналов, специально нацеленных на хлоридные каналы, является относительно плохое понимание некоторых аспектов самих хлоридных каналов. Хотя доступен широкий спектр информации о функции и физиологической роли хлоридных каналов, в современной литературе существуют пробелы, такие как молекулярная идентификация объемно-чувствительных хлоридных каналов. [3] Относительно сложная структура белков хлоридных каналов и несколько ограниченные знания об определенных типах хлоридных каналов создают препятствия для разработки модуляторов хлоридных каналов. В частности, это отсутствие понимания приводит к трудностям в разработке модуляторов хлоридных каналов с высоким уровнем специфичности. Дальнейшие исследования функционирования и свойств хлоридных каналов потребуются для преодоления этого препятствия на пути разработки препаратов, нацеленных на них.
Что касается будущего направления разработки лекарств, открывающих хлоридные каналы, исследования, скорее всего, продолжатся в поисках применения за пределами муковисцидоза. Было замечено, что мутации в белках хлоридных каналов могут приводить к множеству заболеваний и расстройств, помимо муковисцидоза, из-за их важности в некоторых биологических процессах. Например, мутировавшие хлоридные каналы могут вызывать остеопороз , камни в почках, мышечные нарушения, миотонию и многое другое. [34] Из-за разнообразного набора состояний, связанных с белками хлоридных каналов, существует большой потенциал для будущих исследований открывателей хлоридных каналов для состояний, не связанных с муковисцидозом, таких как эпилепсия и другие неврологические заболевания, на которые влияют CLC.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Хлоридные каналы» . Британский журнал фармакологии . 158 (Приложение 1): 130–134. Ноябрь 2009 г. doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00503_6.x (неактивен 22 марта 2024 г.). ПМЦ 2884561 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка ) - ^ Сингх, А.К., Венгларик, С.Дж. и Бриджес, Р.Дж. (октябрь 1995 г.). «Разработка модуляторов хлоридных каналов» . Почки Интернешнл . 48 (4): 985–993. дои : 10.1038/ki.1995.380 . ПМИД 8569108 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д Веркман А.С. и Галиетта ЖЖ (февраль 2009 г.). «Хлоридные каналы как мишени для лекарств» . Nature Reviews Открытие лекарств . 8 (2): 153–171. дои : 10.1038/nrd2780 . ПМК 3601949 . ПМИД 19153558 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Бруортон М. и Годдард Т. (октябрь 2022 г.). «Медикаментозное лечение муковисцидоза» . Австралийский врач . 45 (5): 171–175. дои : 10.18773/austprescr.2022.063 . ПМЦ 9584790 . ПМИД 36382177 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Александр, SPH; Мэти, А.; Питерс, Дж. А. (ноябрь 2011 г.). «Ионные каналы» . Британское фармакологическое общество . 164 (1): 137–174. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01649_5.x . ПМЦ 3315630 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Йентш, Т.Дж., и Пуш, М. (июль 2018 г.). «Хлоридные каналы и транспортеры CLC: структура, функции, физиология и болезни» . Физиологические обзоры . 98 (3): 1493–1590. doi : 10.1152/physrev.00047.2017 . ПМИД 29845874 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Ван З. и Чой К. (март 2023 г.). «Фармакологическая модуляция хлоридных каналов как терапевтическая стратегия при неврологических расстройствах» . Границы в физиологии . 14 . дои : 10.3389/fphys.2023.1122444 . ПМЦ 10017882 . ПМИД 36935741 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Томас Дж. Йентч, Валентин Штайн, Франк Вайнрайх и Ансельм А. Здебик (апрель 2002 г.). «Молекулярная структура и физиологическая функция хлоридных каналов» . Физиологические обзоры . 82 (2): 503–568. doi : 10.1152/physrev.00029.2001 . ПМИД 11917096 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Гис, Ж.-П., и Лэндри, Ю. (2003). «Мишени лекарств: Молекулярные механизмы действия лекарств» . Практика медицинской химии . 2 : 51–65. дои : 10.1016/b978-012744481-9/50008-8 . ISBN 978-0-12-744481-9 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Порока, Д. Р., Пелис, Р. М. и Чапп, В. М. (март 2017 г.). «Каналы и транспортеры ClC: структура, физиологические функции и последствия для хлоридных каналопатий человека» . Границы в фармакологии . 8 : 151. дои : 10.3389/fphar.2017.00151 . ПМК 5362633 . ПМИД 28386229 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и Липпиат, Дж. (август 2013 г.). «Каналы и переносчики хлорид-ионов: от диковинок природы и источника человеческих болезней до мишеней для лекарств» . Европейский фармацевтический обзор . 4 .
- ^ Jump up to: а б с д Шеппард, Д.Н., и Уэлш, М.Дж. (1999). «Структура и функция хлоридного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 79 (1): С23–С45. дои : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . ПМИД 9922375 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Хуанг Ф., Вонг X. и Ян Л.Ю. (2012). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXV: кальций-активируемые хлоридные каналы» . Фармакологические обзоры . 64 (1): 1–15. дои : 10.1124/пр.111.005009 . ПМК 3250081 . ПМИД 22090471 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Лам, АКМ, Райнбергер, Дж., Паулино, К. (2021). «Закрытие пор кальций-активируемого хлоридного канала TMEM16A» . Природные коммуникации . 12 (785): 785. Бибкод : 2021NatCo..12..785L . дои : 10.1038/s41467-020-20787-9 . ПМЦ 7862301 . ПМИД 33542223 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Гинцель Д., Зильберберг С.Д. и Шошан-Бармац В. (2000). «Модуляция потенциал-зависимого анионного канала (VDAC) глутаматом» . J Bioenerg Biomembr . 32 (6): 571–583. дои : 10.1023/а:1005670527340 . ПМИД 15254371 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Вашкелевич А.М., Гуния А., Шкарадек Н., Слочиньска К., Крупиньска С. и Марона Х (2013). «Ионные каналы как мишени лекарств при заболеваниях центральной нервной системы» . Современная медицинская химия . 20 (10): 1241–1285. дои : 10.2174/0929867311320100005 . ПМК 3706965 . ПМИД 23409712 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Юнчан, Чанг (2005). «Структурные основы функции и модуляции ионотропных рецепторов ГАМК *» . Ежеквартальный журнал Барроу . 21 (3).
- ^ Гетц Т., Арслан А., Висден В. и Вульф П. (2007). «ГАМКА-рецепторы: структура и функции базальных ганглиев». Рецепторы ГАМК(А): строение и функции в базальных ганглиях . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 160. стр. 21–41. дои : 10.1016/S0079-6123(06)60003-4 . ISBN 978-0-444-52184-2 . ПМЦ 2648504 . ПМИД 17499107 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Берч, П. (май 2004 г.). «Стратегии выявления модуляторов ионных каналов: современные и новые подходы к лечению нейропатической боли» . Открытие наркотиков сегодня . 9 (9): 410–418. дои : 10.1016/s1359-6446(04)03043-0 . ПМИД 15081958 .
- ^ Грегори Дж. Качоровски, Оуэн Б. Макманус, Биргит Т. Прист, Мария Л. Гарсия (апрель 2008 г.). «Ионные каналы как мишени для лекарств: следующие GPCR» . Журнал общей физиологии . 131 (5): 399–405. дои : 10.1085/jgp.200709946 . ПМК 2346569 . ПМИД 18411331 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Лишевски, Кэти (15 июня 2007 г.). «Открытие ворот к лекарствам с ионными каналами» . Новости генной инженерии и биотехнологии .
- ^ Рахмати Н., Хобик Ф.Е., Питер С. и Де Зеув С.И. (май 2018 г.). «Гомеостаз хлоридов в нейронах с особым акцентом на оливоцеребеллярную систему: дифференциальные роли транспортеров и каналов» . Границы клеточной нейронауки . 12 :101. дои : 10.3389/fncel.2018.00101 . ПМЦ 5938380 . ПМИД 29765304 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Лансфорд, Теннесси, и Харрис, Луизиана (октябрь 2010 г.). «Любипростон: оценка новейшего препарата для лечения взрослых женщин с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров» . Международный журнал женского здоровья . 2 : 361–374. дои : 10.2147/IJWH.S4537 . ПМК 2990905 . ПМИД 21151683 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Хиббс Р.Э. и Гуо Э. (май 2011 г.). «Принципы активации и проникновения в анион-селективный рецептор Cys-петли» . Природа . 474 (7349): 54–60. дои : 10.1038/nature10139 . ПМК 3160419 . ПМИД 21572436 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Атиф М., Эстрада-Мондрагон А., Нгуен Б., Линч Дж. В. и Керамидас А. (октябрь 2017 г.). «Влияние глутамата и ивермектина на одиночные глутамат-управляемые хлоридные каналы паразитической нематоды H. contortus» . ПЛОС Патогены . 13 (10): e1006663. дои : 10.1371/journal.ppat.1006663 . ПМК 5638611 . ПМИД 28968469 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Атиф М., Эстрада-Мондрагон А., Нгуен Б., Линч Дж.В., Керамидас А. (октябрь 2017 г.). «Влияние глутамата и ивермектина на одиночные глутамат-управляемые хлоридные каналы паразитической нематоды H. contortus» . ПЛОС Патог . 13 (10): e1006663. дои : 10.1371/journal.ppat.1006663 . ПМЦ 5638611 . ПМИД 28968469 .
- ^ Ламберт С. и Обервинклер Дж. (2005). «Характеристика протонно-активируемого, выпрямляющего наружу анионного канала» . Журнал физиологии . 567 (Часть 1): 191–213. дои : 10.1113/jphysicalol.2005.089888 . ПМК 1474181 . ПМИД 15961423 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и Сюй Л., На В., Лю Х., Хоу С., Линь С., Ян Х. и Ма Т. (июль 2008 г.). «Идентификация природных соединений кумарина, которые спасают дефектные ворота хлоридного канала ΔF508-CFTR» . Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 35 (8): 878–883. дои : 10.1111/j.1440-1681.2008.04943.x . ПМИД 18430055 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Чен Т.Т., Классен Т.Л., Голдман А.М., Марини К., Геррини Р. и Нобельс Дж.Л. (март 2013 г.). «Новая экспрессия в мозге хлоридных каналов ClC-1 и обогащение вариантов CLCN1 при эпилепсии» . Неврология . 80 (12): 1078–1085. дои : 10.1212/WNL.0b013e31828868e7 . ПМК 3662306 . ПМИД 23408874 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Эгучи Х., Цудзино А., Кайбара М., Хаяши Х., Ширабе С., Танияма К. и Эгучи К. (июнь 2006 г.). «Ацетазоламид действует непосредственно на хлоридные каналы скелетных мышц человека» . Мышцы и нервы . 34 (3): 292–297. дои : 10.1002/mus.20585 . ПМИД 16770776 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Би, ММ, Хун, С., Чжоу, HY, Ван, HW, Ван, LN, и Чжэн, YJ (2013). «Хлоридные каналопатии ClC-2» . Международный журнал молекулярных наук . 15 (1): 218–249. дои : 10.3390/ijms15010218 . ПМЦ 3907807 . ПМИД 24378849 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Веркман А.С. и Галиетта ЖЖ (ноябрь 2021 г.). «Модуляторы транспорта хлоридов как кандидаты в лекарства» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 321 (6): C932–C946. doi : 10.1152/ajpcell.00334.2021 . ПМЦ 8714991 . ПМИД 34644122 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Шаффер, Чад. «Активаторы хлоридных каналов: использование, распространенные бренды и информация о безопасности» . SingleCare .
- ^ Йентч Т.Дж., Марицен Т. и Здебик А.А. (август 2005 г.). «Заболевания хлоридных каналов, возникающие в результате нарушения трансэпителиального транспорта или везикулярной функции» . Журнал клинических исследований . 115 (8): 2039–2046. дои : 10.1172/JCI25470 . ПМК 1180548 . ПМИД 16075045 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )