H 3 Антагонист рецептора
Антагонист H3 представляет рецептора собой тип антигистаминного препарата, для блокирования действия гистамина на H3 рецепторы используемого .
В отличие от рецепторов H1 и H2 , которые оказывают преимущественно периферическое действие, но вызывают седативный эффект , если они блокируются в головном мозге, рецепторы H3 преимущественно обнаруживаются в головном мозге и представляют собой ингибирующие ауторецепторы, расположенные на гистаминергических нервных окончаниях, которые модулируют высвобождение гистамина. . Высвобождение гистамина в мозге вызывает вторичное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров , таких как глутамат и ацетилхолин, посредством стимуляции H1 - рецепторов в коре головного мозга . Следовательно, в отличие от H1 антагонистов антигистаминных препаратов- , которые обладают седативным действием, антагонисты H3 обладают стимулирующим и ноотропным действием и исследуются в качестве потенциальных лекарств для лечения нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Альцгеймера .
Примеры селективных антагонистов H 3 включают клобенпропит , [1] АБТ-239 , [2] ципроксифан , [3] Конессина , А-349,821 , [4] бетагистин и питолизант . [5]
История
[ редактировать ]Рецептор гистамина H3 ( H3R ) был открыт в 1983 году и стал одним из последних рецепторов, открытых с помощью традиционных фармакологических методов. [6] Его структура была обнаружена позже в рамках усилий по идентификации широко экспрессируемого рецептора, связанного с G-белком (GPCR) в центральной нервной системе (ЦНС). [7] Фармакология H 3 R очень сложна, что затрудняет разработку лекарств. Существует множество различных функциональных изоформ H 3 R, что означает, что теоретически возможно целенаправленно воздействовать на одну изоформу. Однако это может оказаться затруднительным из-за генетической изменчивости изоформ, а также различной функциональности каждой из них. [8]
H 3 R Лиганды теперь классифицируются как агонисты , антагонисты или обратные агонисты , в зависимости от используемого анализа передачи сигнала. [9] [10]
Механизм действия
[ редактировать ]H3R , регулирующий такие нейротрансмиттеры , представляет собой GPCR и описан как пресинаптический ауторецептор , регулирующий высвобождение гистамина, а также как гетерорецептор как ацетилхолин, дофамин , серотонин , норадреналин и ГАМК . [11] Рецептор обладает высокой конститутивной активностью, что означает, что он может передавать сигналы без активации агонистом. [10] H 3 R регулирует высвобождение нейромедиаторов, влияя на количество внутриклеточного кальция . При активации он блокирует приток кальция, что приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов. [7] Антагонисты рецепторов вызывают синтез и высвобождение этих нейротрансмиттеров, что способствует пробуждению. [12] H3R периферической в основном экспрессируются на гистаминергических нейронах ЦНС, но также могут быть обнаружены в различных областях нервной системы . [10] H3R областях , был обнаружен в высоких концентрациях в базальных ганглиях , гиппокампе и корковых которые являются областями мозга, связанными с познанием . [11] Было описано, что гистаминергическая система играет роль в патофизиологии когнитивных симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, шизофрения и нарколепсия . [7]
Разработка
[ редактировать ]Ранний фармакофор
[ редактировать ]В начале разработки лигандов H 3 R основное внимание уделялось агонисту гистамину, который содержит имидазольное в своей структуре кольцо. Структурное разнообразие H 3 R ограничено, и все известные сегодня агонисты H 3 R содержат имидазольное кольцо. [10] [9] Проблема с соединениями, содержащими имидазол, заключалась в ингибировании цитохрома P450, изоферментов что приводило к тяжелым лекарственным взаимодействиям. [11] [10] У них также были трудности с преодолением гематоэнцефалического барьера. Многие соединения были протестированы, но они были слишком токсичными, чтобы быть полезными. [6]
Нецелевая функция H 4 R и других рецепторов также была проблемой при использовании антагонистов на основе имидазола. Широкое разнообразие потенциальной патофизиологии H3R при заболеваниях головного мозга делает антагонисты H3R интересными для разработки лекарств . [7]
Тиоперамид
[ редактировать ]Первым разработанным антагонистом на основе имидазола был тиоперамид , который был очень мощным и селективным, но его нельзя было использовать в качестве лекарственного средства из-за гепатотоксичности . Первоначально он был разработан для улучшения бодрствования и когнитивного дефицита. [6] Недавнее исследование показало потенциальную возможность лечения тиоперамидом циркадного ритма у пациентов с болезнью Паркинсона . [13]
Новый фармакофор
[ редактировать ]В центре внимания оказались неимидазольные антагонисты H 3 R. По-видимому, они не взаимодействуют с семейством CYP на том же уровне, что и антагонисты H 3 R на основе имидазола, и могут легче достигать ЦНС. К сожалению, возникли и другие проблемы, такие как сильная связь с hERG K. + канал , фосфолипидоз , а также проблемы с субстратом P-gp . Сильное связывание с hERG K + канала может привести к удлинению интервала QT . [11]
Питолизант
[ редактировать ]Питолисант был первым антагонистом/ обратным агонистом, прошедшим клинические испытания , и единственным препаратом, одобренным регулирующими органами в США и Европе. Он высокоселективен в отношении рецептора H3 . Питолизант обладает высокой биодоступностью при пероральном приеме и легко попадает в мозг. Он подвергается обширному эффекту первого прохождения через фермент CYP4A4 в кишечнике. Весь метаболический путь еще не установлен, но включает несколько ферментов CYP. [14] Доказано, что он полезен для поддержания бодрствования в дневное время у людей с нарколепсией. [6] Было обнаружено, что побочные эффекты , возникшие в клинических исследованиях, являются дозозависимыми. Как и ожидалось, некоторые из побочных эффектов носили нервно-психический характер, наиболее распространенными из которых были бессонница , головная боль и тревога . Питолизант также потенциально может вызвать удлинение интервала QT, поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется соблюдать осторожность. Поддержание как можно более низких доз может свести к минимуму риск побочных эффектов. [14]
Его можно найти под торговой маркой Wakix, и он считается орфанным препаратом . Он был одобрен Европейской комиссией 31 марта 2016 года. Выпускается в таблетках по 4,5 мг и 18 мг. [15]
Связь структуры и деятельности
[ редактировать ]общий структурный паттерн, необходимый для антагонистического сродства к H 3 Описан R. Антагонист H 3 R должен иметь основную аминогруппу , которая связана с ароматической / липофильной областью, которая связана либо с полярной группой, либо с другой основной группой, либо с липофильной областью. [7]
Клиническое значение
[ редактировать ]Антагонисты/обратные агонисты H 3 R демонстрируют возможный способ лечения заболеваний ЦНС, например, болезни Альцгеймера (AD), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрении (SCH), боли и нарколепсии. [16]
Нарколепсия
[ редактировать ]Нарколепсия – расстройство сна, характеризующееся хронической сонливостью. Катаплексия , гипнагогические галлюцинации и сонный паралич также могут присутствовать при нарколепсии. [17] Антагонизм H 3 R приводит к высвобождению гистамина в спинномозговую жидкость , что способствует бодрствованию. Поэтому антагонисты H 3 R изучались в надежде на лечение нарколепсии. Питолисант одобрен для лечения нарколепсии [7] и другие антагонисты H 3 R проходят клинические испытания. [8]
Болезнь Альцгеймера (БА)
[ редактировать ]Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга. Хотя гистамин играет хорошо документированную роль в БА, различные уровни гистамина в разных областях мозга затрудняют демонстрацию прямой связи между гистаминергической нейротрансмиссией и патологией АД. [16] Исследования in vivo показали, что ряд антагонистов H3R облегчают обучение и память. [7] Тиоперамид блокирует H 3 R и вызывает увеличение высвобождения нейронами гистамина, который затем изменяет процессы познания через H 1 R и H 2 R и другие рецепторы (например, холинергические и ГАМК). Дегенерация гистаминергических нейронов при БА не коррелирует с экспрессией H 3 R, поскольку большая часть H 3 R в мозге расположена в других местах, глубоко, в корковых и таламокортикальных нейронах, среди других. [16]
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)
[ редактировать ]СДВГ – это расстройство нервного развития, которое наиболее выражено у детей. Современные фармакологические методы лечения включают стимулирующие препараты (например, метилфенидат), нестимулирующие препараты (например, атомоксетин ) и агонисты α2 . Эти лекарства могут вызывать побочные эффекты, а некоторые виды могут вызвать зависимость. Поэтому желательно разработать альтернативные методы лечения. Исследования in vivo показывают потенциал использования антагонистов H 3 R при СДВГ для улучшения внимания и когнитивной активности за счет увеличения высвобождения нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин и дофамин. [16]
Шизофрения
[ редактировать ]При шизофрении , среди других нейромедиаторных систем. дофаминергические пути значительную роль в развитии заболевания играют [7] [16] Современные методы лечения основаны на антипсихотиках первого и второго поколения. Эти препараты являются преимущественно антагонистами дофамина и могут вызывать множество нежелательных побочных эффектов. Гистаминергические нейроны, по-видимому, также играют роль при шизофрении, а рецепторы H3 локализованы совместно с рецепторами дофамина в ГАМКергических нейронах. Антагонисты H3 - рецепторов могут быть полезны при лечении негативных и когнитивных симптомов шизофрении, даже если они не эффективны при лечении ее позитивных симптомов. [7]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ёнеяма Х., Симода А., Араки Л. и др. (март 2008 г.). «Эффективные подходы к S-алкил-N-алкилизотиомочевинам: синтез антагониста гистамина H3 клобенпропита и его аналогов». Журнал органической химии . 73 (6): 2096–104. дои : 10.1021/jo702181x . ПМИД 18278935 .
- ^ Фокс ГБ, Эсбеншейд Т.А., Пан Дж.Б., Радек Р.Дж., Крюгер К.М., Яо Б.Б., Броуман К.Е., Бакли М.Дж., Баллард М.Е., Коматер В.А., Майнер Х., Чжан М., Фагих Р., Рютер Л.Е., Битнер Р.С., Дрешер К.У., Веттер Дж. , Марш К., Лемэр М., Порсолт Р.Д., Беннани Ю.Л., Салливан Дж.П., Коварт М.Д., Декер М.В., Хэнкок А.А. (апрель 2005 г.). «Фармакологические свойства ABT-239 [4-(2-{2-[(2R)-2-Метилпирролидинил]этил}бензофуран-5-ил)беннитрил]: II. Нейрофизиологическая характеристика и широкая доклиническая эффективность в когнитивных процессах и шизофрении мощный и селективный антагонист гистаминовых H3 - рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (1): 176–90. дои : 10.1124/jpet.104.078402 . ISSN 1521-0103 . ПМИД 15608077 . S2CID 15430117 .
- ^ Линьо X, Лин Дж., Ванни-Мерсье Дж., Жуве М., Мьюир Дж.Л., Ганеллин С.Р., Старк Х., Эльц С., Шунак В., Шварц Дж. (ноябрь 1998 г.). «Нейрохимические и поведенческие эффекты ципроксифана, мощного антагониста гистаминовых H 3 -рецепторов» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 287 (2): 658–66. ПМИД 9808693 . Архивировано из оригинала 2 мая 2020 г. Проверено 18 декабря 2013 г.
- ^ Эсбеншаде Т.А., Фокс ГБ, Крюгер К.М., Барановский Дж.Л., Миллер Т.Р., Канг Ч.Х., Денни Л.И., Витте Д.Г., Яо Б.Б., Пан Дж.Б., Фаги Р., Беннани Ю.Л., Уильямс М., Хэнкок А.А. (1 сентября 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и мощного антагониста гистаминовых H3-рецепторов человека». Биохимическая фармакология . 68 (5): 933–45. дои : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . ПМИД 15294456 .
- ^ Линьо Х, Перрен Д., Ландэ Л., Камелин Ж.К., Калмельс Т.П., Берреби-Бертран И., Леконт Ж.М., Пармантье Р., Анаклет С., Лин Ж.С., Бертена-Англад В., Ла-Рошель К.Д., д'Аниелло Ф., Руло А., Гбаху Ф., Арранг Дж.М., Ганеллин С.Р., Старк Х., Шунак В., Шварц Дж.К. (январь 2007 г.). «BF2.649 [1-{3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропил}пиперидин, гидрохлорид], нонимидазольный обратный агонист/антагонист гистаминового рецептора H3 человека: доклиническая фармакология». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 365–75. дои : 10.1124/jpet.106.111039 . ПМИД 17005916 . S2CID 7489564 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Шварц, Жан-Шарль (01 июня 2011 г.). «Гистаминовый H3-рецептор: от открытия до клинических испытаний питолизанта» . Британский журнал фармакологии . 163 (4): 713–721. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01286.x . ISSN 1476-5381 . ПМК 3111674 . ПМИД 21615387 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Садек, Бассем; Саад, Али; Садек, Адель; Джалал, Фахрея; Старк, Хольгер (2016). «Гистаминовые рецепторы H3 как потенциальная мишень когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга . 312 : 415–430. дои : 10.1016/j.bbr.2016.06.051 . ПМИД 27363923 . S2CID 40024812 .
- ^ Перейти обратно: а б Берлин, Майкл; Бойс, Кристофер В.; де Лера Руис, Мануэль (13 января 2011 г.). «Гистаминовый рецептор H3 как цель открытия лекарств». Журнал медицинской химии . 54 (1): 26–53. дои : 10.1021/jm100064d . ISSN 0022-2623 . ПМИД 21062081 .
- ^ Перейти обратно: а б Вейтманс, Майкель; Леурс, Роб; Эш, Иван де (1 июля 2007 г.). «Лиганды гистаминовых рецепторов H3 открывают новые возможности во множестве терапевтических областей». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 16 (7): 967–985. дои : 10.1517/13543784.16.7.967 . ISSN 1354-3784 . ПМИД 17594183 . S2CID 21914430 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Челанир, Сильвен; Вейтманс, Майкель; Талага, Патрис; Леурс, Роб; Эш, Иван Дж. П. де (2005). «Основной обзор: антагонисты гистаминовых рецепторов H3 обращаются в клинику». Открытие наркотиков сегодня . 10 (23–24): 1613–1627. дои : 10.1016/s1359-6446(05)03625-1 . ПМИД 16376822 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Гемкоу, Марк Дж.; Давенпорт, Адам Дж.; Харич, Силке; Элленбрук, Барт А.; Чесура, Андреа; Халлетт, Дэвид (2009). «Гистаминовый рецептор H3 как терапевтическая мишень при расстройствах ЦНС». Открытие наркотиков сегодня . 14 (9–10): 509–515. дои : 10.1016/j.drudis.2009.02.011 . ПМИД 19429511 .
- ^ Леднечки, Иштван; Тапольчаньи, Пал; Габор, Эстер; Шарп, Янош; Грейнер, Иштван; Шмидт, Ева; Немети, Жолт; Дорогая госпожа Рита Соукуп! Балаж, Оттилия (2017). «Открытие новых стероидных антагонистов/обратных агонистов рецепторов гистамина H 3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 27 (19): 4525–4530. дои : 10.1016/j.bmcl.2017.08.060 . ПМИД 28888822 .
- ^ Масини, Д.; Лопес-Агияр, К.; Бонито-Олива, А.; Пападиа, Д.; Андерссон, Р.; Фисан, А.; Фисоне, Г. (11 апреля 2017 г.). «Антагонист гистаминовых рецепторов H3 тиоперамид восстанавливает циркадный ритм и функцию памяти при экспериментальном паркинсонизме» . Трансляционная психиатрия . 7 (4): е1088. дои : 10.1038/tp.2017.58 . ПМЦ 5416699 . ПМИД 28398338 .
- ^ Перейти обратно: а б Коллб-Селецка, Марта; Демолис, Пьер; Эммерих, Йозеф; Марки, Грег; Салмонсон, Томас; Хаас, Мануэль (2017). «Обзор Европейского лекарственного агентства по питолизанту для лечения нарколепсии: краткое изложение научной оценки Комитета по лекарственным средствам для использования человеком». Медицина сна . 33 : 125–129. дои : 10.1016/j.sleep.2017.01.002 . ПМИД 28449891 .
- ^ «Европейское агентство лекарственных средств – Найдите лекарство – Wakix» . www.ema.europa.eu . Архивировано из оригинала 27 сентября 2017 г. Проверено 27 сентября 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Вохора, Дивья; Бхоумик, малайский (2012). «Антагонисты/обратные агонисты гистаминовых рецепторов H3 в отношении когнитивных и двигательных процессов: значение для болезни Альцгеймера, СДВГ, шизофрении и злоупотребления наркотиками» . Границы системной нейронауки . 6 : 72. дои : 10.3389/fnsys.2012.00072 . ISSN 1662-5137 . ПМЦ 3478588 . ПМИД 23109919 .
- ^ Скаммелл, Томас Э. (30 декабря 2015 г.). «Нарколепсия». Медицинский журнал Новой Англии . 373 (27): 2654–2662. дои : 10.1056/nejmra1500587 . ПМИД 26716917 .