Изоформа гена
В генетике белок изоформы генов представляют собой мРНК , которые производятся из одного и того же локуса , но различаются по своим сайтам начала транскрипции (TSS), последовательностям ДНК, кодирующим (CDS) и/или нетранслируемым областям (UTR), что потенциально изменяет гена функцию .
Цис-регуляторные элементы в промоторе содержат последовательности, распознаваемые факторами транскрипции и базальным аппаратом транскрипции. Таким образом, расположение TSS важно для понимания биогенеза конкретных изоформ. Идея о том, что разные партнеры по связыванию придают разные функциональные свойства, хорошо изучена в области тканеспецифичной регуляции генов. [ 1 ] Например, один и тот же фактор транскрипции (ТФ) может управлять экспрессией генов в разных тканях, просто связываясь с разными TSS в каждой ткани. [ 2 ] Изоформы, несущие изменения в CDS, были охарактеризованы наиболее тщательно, поскольку они обычно дают начало белкам с различными функциональными свойствами. [ 3 ] UTRs регулируют уровни первичного транскрипта множеством способов: стабильность транскрипта, сворачивание и оборот, а также эффективность трансляции. UTRs часто являются мишенью miRNA , которые обычно подавляют экспрессию транскриптов, вызывая деградацию или остановку трансляции. [ 4 ]
Изоформы гена можно секвенировать с помощью полнотранскриптомного секвенирования ( RNA-Seq ). [ 4 ] Недавно был достигнут некоторый прогресс в характеристике известных изоформ генов, связанных с регенерацией (RAG), с использованием RNA-Seq, что важно для понимания разнообразия изоформ в ЦНС. [ 5 ] [ 6 ]
Примеры
[ редактировать ]АТФ3
[ редактировать ]Активирующий фактор транскрипции 3 ( Atf3 ) представляет собой известный RAG с многочисленными промоторами. Экспрессия Atf3 увеличивается после повреждения нерва, а сверхэкспрессия конститутивно активной формы Atf3 увеличивает скорость регенерации периферических нервов. [ 7 ] (DRG) идентифицированы четыре изоформы Atf3 На данный момент в ганглиях дорсальных корешков . Эти четыре изоформы различаются по TSS, а одна — по CDS. Однако неясно, какие промоторы используются для регенерации нейронов DRG. [ 8 ]
ПТЭН
[ редактировать ]Гомолог фосфатазы и тензина ( Pten ) первоначально был идентифицирован как ген-супрессор опухоли. [ 9 ] Недавние исследования показали, что Pten также подавляет регенерацию аксонов в ганглиозных клетках сетчатки , кортикоспинальном тракте и нейронах DRG. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] На данный момент идентифицированы и проанализированы 3 изоформы Pten (Pten, PtenJ1 и Pten J2). Последовательность Pten J1 идентична обычной изоформе Pten, за исключением разницы в TSS и небольшого сдвига в CDS. Pten J2 имеет укороченный CDS, альтернативный сайт начала транскрипции и более длинный 3'-UTR по сравнению с обычной изоформой Pten, экспрессируемой внутри нейронов. Усеченный CDS кодирует белок, в котором отсутствует фосфатный домен. Кроме того, сверхэкспрессия Pten J2 и Pten в первичных кортикальных нейронах не влияет на регенерацию аксонов. Таким образом, предполагается, что Pten J2 действует как регуляторная РНК, ингибируя активность Pten. [ 8 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Митчелл П.Дж., Тцзян Р. (июль 1989 г.). «Регуляция транскрипции в клетках млекопитающих с помощью ДНК-связывающих белков, специфичных для последовательности». Наука . 245 (4916): 371–8. Бибкод : 1989Sci...245..371M . дои : 10.1126/science.2667136 . ПМИД 2667136 .
- ^ Ю Х, Линь Дж, Зак DJ, Цянь Дж (2006). «Вычислительный анализ тканеспецифичной комбинаторной регуляции генов: прогнозирование взаимодействия между факторами транскрипции в тканях человека» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (17): 4925–36. дои : 10.1093/nar/gkl595 . ПМЦ 1635265 . ПМИД 16982645 .
- ^ Брейтбарт Р.Э., Андреадис А., Надаль-Жинард Б. (1987). «Альтернативный сплайсинг: повсеместный механизм создания множества изоформ белка из отдельных генов». Анну. Преподобный Биохим . 56 : 467–95. дои : 10.1146/annurev.bi.56.070187.002343 . ПМИД 3304142 .
- ^ Перейти обратно: а б ван дер Фельден А.В., Томас А.А. (январь 1999 г.). «Роль 5'-нетранслируемой области мРНК в регуляции трансляции во время развития». Межд. Дж. Биохим. Клеточная Биол . 31 (1): 87–106. дои : 10.1016/S1357-2725(98)00134-4 . ПМИД 10216946 .
- ^ Ву Дж.К., Хабеггер Л., Нойза П., Секели А., Цю С., Хатчисон С., Раха Д., Эгхольм М., Лин Х., Вайсман С., Цуй В., Герштейн М., Снайдер М. (март 2010 г.). «Динамические транскриптомы во время нейрональной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток человека, выявленные с помощью короткого, длинного и парного секвенирования» (PDF) . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (11): 5254–9. Бибкод : 2010PNAS..107.5254W . дои : 10.1073/pnas.0914114107 . ПМК 2841935 . ПМИД 20194744 .
- ^ Барбара Трейтлейн; Озгун Гекче; Стивен Р. Землетрясение; Томас К. Зюдхоф (2014). «Картография альтернативного сплайсинга нейрексина, картированная с помощью секвенирования длинночтенной мРНК одной молекулы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (13): E1291–E1299. Бибкод : 2014PNAS..111E1291T . дои : 10.1073/pnas.1403244111 . ПМЦ 3977267 . ПМИД 24639501 .
- ^ Сейфферс Р., Миллс С.Д., Вульф С.Дж. (июль 2007 г.). «ATF3 увеличивает состояние роста нейронов DRG, улучшая регенерацию периферических нервов» . Дж. Нейроски . 27 (30): 7911–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5313-06.2007 . ПМЦ 6672733 . ПМИД 17652582 .
- ^ Перейти обратно: а б Лерч Дж.К., Куо Ф., Мотти Д., Моррис Р., Биксби Дж.Л., Леммон В.П. (2012). «Разнообразие изоформ и регуляция в периферических и центральных нейронах, выявленные с помощью RNA-Seq» . ПЛОС ОДИН . 7 (1): e30417. Бибкод : 2012PLoSO...730417L . дои : 10.1371/journal.pone.0030417 . ПМК 3260295 . ПМИД 22272348 .
- ^ Ли ДЖО, Ян Х, Джорджеску ММ, Ди Кристофано А, Маехама Т, Ши Ю, Диксон Дж. Э., Пандолфи П., Павлетич Н. П. (октябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура супрессора опухоли PTEN: значение его активности фосфоинозитидфосфатазы и мембранной ассоциации» . Клетка . 99 (3): 323–34. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81663-3 . ПМИД 10555148 .
- ^ Пак К.К., Лю К., Ху Ю, Смит П.Д., Ван С., Цай Б., Сюй Б., Коннолли Л., Крамвис И., Шахин М., Хэ З. (ноябрь 2008 г.). «Стимулирование регенерации аксонов во взрослой ЦНС путем модуляции пути PTEN/mTOR» . Наука . 322 (5903): 963–6. Бибкод : 2008Sci...322..963P . дои : 10.1126/science.1161566 . ПМК 2652400 . ПМИД 18988856 .
- ^ Кристи К.Дж., Уэббер К.А., Мартинес Дж.А., Сингх Б., Зоходне Д.В. (июль 2010 г.). «Ингибирование PTEN для облегчения внутреннего регенеративного роста периферических аксонов взрослых» . Дж. Нейроски . 30 (27): 9306–15. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6271-09.2010 . ПМК 6632469 . ПМИД 20610765 .
- ^ Лю К., Лу Ю., Ли Дж. К., Самара Р., Вилленберг Р., Сирс-Краксбергер И., Тедески А., Пак К. К., Цзинь Д., Цай Б., Сюй Б., Коннолли Л., Стюард О., Чжэн Б., Хэ З. (сентябрь 2010 г.) . «Удаление PTEN усиливает регенеративную способность взрослых кортикоспинальных нейронов» . Нат. Нейроски . 13 (9): 1075–81. дои : 10.1038/nn.2603 . ПМЦ 2928871 . ПМИД 20694004 .