✖


Jump to content

Брилароксазин

Брилароксазин
Клинические данные
Другие имена РП5063; оксарипипразол [1] [2]
Маршруты
администрация 		Через рот
Класс препарата Атипичный антипсихотик
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность >80% [3]
Связывание с белками >99%
Метаболизм Печень (в основном через CYP3A4 (64%) и CYP2D6 (17%)) [4]
Период полувыведения 55 часов [3]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
Химические и физические данные
Формула С 22 Н 25 Cl 2 Н 3 О 3
Молярная масса 450.36  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Брилароксазин (кодовое название разработки RP5063 ), также известный как оксарипипразол , [1] [2] — исследуемый атипичный антипсихотик , разрабатываемый Reviva Pharmaceuticals для лечения нервно-психических и воспалительных расстройств. [3] [5] [6] [7] В настоящее время завершено первое из двух III фазы клинических испытаний по лечению шизофрении . Reviva Pharmaceuticals также намерена исследовать брилароксазин для лечения биполярного расстройства , большого депрессивного расстройства , синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), раздражительности при аутизме , тиков , психоза / возбуждения, связанного с болезнью Альцгеймера , психоза при болезни Паркинсона , а также воспалительных расстройств. легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), идиопатический фиброз легких (ИЛФ) и псориаз (гель для местного применения). [3] [8] FDA предоставило брилароксазину статус орфанного препарата для лечения ЛАГ и ИЛФ.

Брилароксазин является антипсихотиком третьего поколения и модулятором дофамин-серотониновой системы благодаря своему уникальному действию на дофаминовую и серотониновую нейротрансмиттерные системы по сравнению с другими антипсихотиками. [9] [10] [11] Клинические данные исследований фазы I , фазы II (NCT01490086) и фазы III (NCT05184335) позволяют предположить, что брилароксазин может иметь благоприятную эффективность и значительно улучшенный профиль побочных эффектов по сравнению с существующими препаратами второго и третьего поколения. [9] [12] [13]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Брилароксазин действует как мощный частичный агонист рецепторов D 2 , D 3 , D 4 и 5-HT 1A и как 5 антагонист -HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 и 5- HT7 - рецепторы. [9] [11] Брилароксазин проявляет высокое сродство к рецепторам D 2S , D 2L , D 3 , D 4.4 , 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B и 5-HT 7 и умеренное сродство к D 1 , D 5 , 5. -HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 6 , H 1 и α 4 β 2 никотиновые рецепторы, переносчик серотонина и α 1B адренергический рецептор . [9] [11] Ему не хватает значительного сродства к 5-HT 1B , α 2 адренергическим и мускариновым рецепторам ацетилхолина , а также к переносчикам норадреналина и дофамина . [11]

Привязочный профиль [9] [10]
Сайт К я (нМ) Действие
Д 1 100 без даты
DД2 0.40 Частичный агонист
Д 2Л 0.45 Частичный агонист
Д 2С 0.28 Частичный агонист
Д 3 3.7 Частичный агонист
Д 4 6.0 Частичный агонист
Д 5 200 без даты
5-НТ 1А 1.5 Частичный агонист
5-НТ 2А 2.5 Слабый частичный агонист/
Антагонист
5-НТ 2Б 0.19 Антагонист
5-НТ 2С 39 Антагонист
5- HT3 78 без даты
5-НТ 6 51 Антагонист
5- HT7 2.7 Антагонист
α 4 β 2 никотиновый 36.3 без даты
SERT Подсказка Транспортер серотонина 107 без даты
Значения представляют собой K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Химия

[ редактировать ]

Брилароксазин идентичен арипипразолу по химической структуре, за исключением замены метиленовой группы арипипразола в хинолиноновой кольцевой системе атомом кислорода , в результате чего вместо этого образуется бензоксазиноновая кольцевая система. молекулы Это структурное изменение происходит во вторичном фармакофоре , который играет важную роль в модуляции его связывания и внутренней эффективности на рецепторах дофамина и серотонина. [14] [15] По структуре препарат также связан с брекспипразолом и карипразином .

Последние события

[ редактировать ]

В октябре 2023 года Reviva Pharmaceuticals опубликовала основные результаты своего ключевого клинического исследования III фазы RECOVER (NCT05184335). Исследование RECOVER представляло собой 4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором 411 пациентов получали брилароксазин в дозе 15 мг, 50 мг или плацебо один раз в день. Испытательная группа состояла из 60% пациентов из США, 34% из Индии и 6% из Болгарии со сбалансированной рандомизацией и разнообразной демографической репрезентацией во всех трех группах исследования. Первичной конечной точкой было изменение общего балла PANSS по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо на 4-й неделе. Вторичными конечными точками были положительные симптомы PANSS, отрицательные симптомы PANSS, отрицательный фактор Мардера PANSS, социальное познание PANSS, возбуждение/возбуждение PANSS, CGI-S , а также личная и социальная эффективность. Изменение показателя (PSP) по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо на 4-й неделе.

Брилароксазин в дозе 50 мг успешно достиг всех первичных и вторичных конечных точек со статистически значимыми и клинически значимыми улучшениями по сравнению с плацебо во всех основных областях симптомов. Изменение общего балла по первичной конечной точке по сравнению с исходным уровнем по PANSS составило -23,9 для брилароксазина в дозе 50 мг против -13,8 для плацебо на 4-й неделе, что привело к снижению на 10,1 балла по сравнению с плацебо (p < 0,001). В течение первой недели приема брилароксазин в дозе 50 мг уже достиг отделения от плацебо по первичной конечной точке и нескольким вторичным конечным точкам.

Испытание фазы III RECOVER
Брилароксазин 50 мг по сравнению с плацебо на 4-й неделе
Конечная точка Снижение/улучшение очков Размер эффекта Коэна d P-значение
Общий балл PANSS 10.1 0.6 <0,001
Положительные симптомы PANSS 2.8 0.5 <0,001
PANSS-негативные симптомы 2.0 0.4 0.003
Отрицательный фактор Мардера по PANSS 2.1 0.4 0.002
PANSS Социальное познание 1.6 0.5 <0,001
PANSS Волнение/Возбуждение 2.1 0.5 <0,001
Личная и социальная эффективность (PSP) 6.3 0.5 <0,001
CGI-S >= 1 0.5 <0,001

Более низкая доза брилароксазина (15 мг) достигла двух вторичных конечных точек на 4-й неделе: социального познания и личной и социальной активности по PANSS (PSP), а также продемонстрировала явную тенденцию к улучшению и увеличивающееся отделение от плацебо по первичной конечной точке: общий балл PANSS и балл положительных симптомов PANSS, начиная с 15 мг. на 3 неделе.

Брилароксазин очень хорошо переносился и был безопасен: общая частота возникновения нежелательных явлений при лечении (TEAE) составляла 34,5% для брилароксазина в дозе 15 мг, 35,5% для 50 мг и 30% для плацебо. Частота прекращения приема брилароксазина была ниже, чем при приеме плацебо, и составляла 19% для 15 мг брилароксазина, 16% для 50 мг и 22% для плацебо. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов препарата также была ниже для группы брилароксазина, чем для группы плацебо: 1% для группы брилароксазина в дозе 15 мг, 0% для группы 50 мг и 4% для группы плацебо. Распространенными TEAE (>5%) были головная боль (<6%) и сонливость (<=7,5%), но они были легкой или умеренной степени тяжести и, как правило, преходящего характера. Случаев суицидальных мыслей не было.

Не было отмечено >=7% средних изменений массы тела, уровня глюкозы в крови, липидов, пролактина или гормонов щитовидной железы по сравнению с плацебо. Процент пациентов, набравших вес во время исследования, составил 2,1% для 15 мг брилароксазина, 5,9% для 50 мг и 2,9% для плацебо. Это значительное улучшение по сравнению с назначаемыми в настоящее время антипсихотиками третьего поколения арипипразолом (Абилифай), брекспипразолом (Рексулти) и карипразином (Врайлар). В сопоставимых краткосрочных (4–6 недель) клинических исследованиях острой шизофрении процент пациентов, принимавших антипсихотик третьего поколения, у которых наблюдалось клинически значимое увеличение веса (прибавка >= 7%), составил 9,2% в группе арипипразола против 4,3% в группе плацебо. 10,4% для брекспипразола против 4,1% для плацебо и 9,2% для карипразина против 4,7% для плацебо. При приеме самой высокой дозы карипразин приводил к увеличению веса на 3% по сравнению с плацебо, что было эквивалентно увеличению веса при приеме брилароксазина. [16] [17]

Частота акатизии и экстрапирамидных симптомов (ЭПС) была очень низкой и составляла 0% для 15 мг брилароксазина, 0,7% для 50 мг и 0% для плацебо. Процент пациентов с повышенным уровнем холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем составил 0% для брилароксазина 15 и 50 мг по сравнению с 2,9% для плацебо, а процент пациентов с низким уровнем холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем составил 0,7% для брилароксазина 15 мг, 1,4% для 50 мг. мг и 1,4% для плацебо.

Reviva также проводит 52-недельное одногрупповое открытое расширенное исследование III фазы (OLE) у пациентов со стабильной шизофренией для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и переносимости брилароксазина в рамках программы RECOVER (NCT05184335). В этом исследовании пациенты, участвовавшие в 4-недельном двойном слепом исследовании RECOVER, а также пациенты со стабильной шизофренией de novo получали брилароксазин в гибком графике дозирования 15-30-50 мг. Завершение ожидается в четвертом квартале 2024 года. В первом квартале 2024 года Reviva планирует начать RECOVER-2 во втором квартале 2024 года. RECOVER-2 — это подтверждающее 4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование III фазы с участием 450 больных острой шизофренией. пациентов, где пациенты будут получать брилароксазин 30 мг, 50 мг или плацебо один раз в день. Завершение ожидается во втором квартале 2025 года, а подача заявки на новый препарат брилароксазина в FDA ожидается в третьем квартале 2025 года. В случае успеха ожидается коммерческая доступность к 2026 году.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Модика М.Н., Лачивита Э., Интальята С., Салерно Л., Ромео Дж., Питтала В., Леопольдо М. (октябрь 2018 г.). «Взаимосвязь структура-активность и терапевтические возможности лигандов рецептора 5-HT7: обновленная информация». J Med Chem . 61 (19): 8475–8503. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01898 . hdl : 11586/218985 . ПМИД   29767995 .
  2. ^ Jump up to: а б Джордан, Австралия (14 сентября 2018 г.). Антидепрессанты: история, наука и проблемы . Абк-Клио. ISBN  9781440839276 .
  3. ^ Jump up to: а б с д «Корпоративная презентация Ревива» . Ревива Фармацевтика . Проверено 19 июля 2023 г.
  4. ^ Кантильон М., Ингс Р., Пракаш А., Бхат Л. (2018). «Популяционный фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных исследования фазы 2 RP5063 у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством» . Европейский журнал метаболизма лекарств и фармакокинетики . 43 (5): 573–585. дои : 10.1007/s13318-018-0472-z . ПМК   6133081 . ПМИД   29619682 .
  5. ^ Разрабатываемые лекарства для психического здоровья (PDF) (Отчет). Фармацевтические исследования и производители Америки. 2014. с. 20 . Проверено 19 мая 2015 г.
  6. ^ Кестер Л.С., Карбон М., Коррелл К.У. (декабрь 2014 г.). «Новые лекарства от шизофрении: обновленная информация». Мнение экспертов о новых лекарствах . 19 (4): 511–31. дои : 10.1517/14728214.2014.958148 . ПМИД   25234340 . S2CID   42729570 .
  7. ^ «Разработка лекарств от шизофрении: резюме и таблица». Фармацевтическая медицина . 28 (5): 265–271. 2014. doi : 10.1007/s40290-014-0070-6 . ISSN   1178-2595 . S2CID   8513976 .
  8. ^ «Продуктовый конвейер Reviva» . Ревива Фармацевтика . Проверено 19 июля 2023 г.
  9. ^ Jump up to: а б с д и Кантильон М., Пракаш А., Александр А., Ингс Р., Свейцер Д., Бхат Л. (2017). «Стабилизатор дофамина-серотонина RP5063: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование безопасности и эффективности при обострении шизофрении или шизоаффективного расстройства». Исследования шизофрении . 189 : 126–133. дои : 10.1016/j.schres.2017.01.043 . ПМИД   28215471 . S2CID   19499381 .
  10. ^ Jump up to: а б Раджагопал Л., Квон С., Хуанг М., Майкл Э., Бхат Л., Кантильон М., Мельцер Х.И. (2017). «RP5063, атипичный антипсихотический препарат с уникальным фармакологическим профилем, улучшает декларативную память и психоз на мышиных моделях шизофрении». Поведенческие исследования мозга . 332 : 180–199. дои : 10.1016/j.bbr.2017.02.036 . ПМИД   28373127 . S2CID   13047310 .
  11. ^ Jump up to: а б с д Марк Кантильон, доктор медицинских наук, Майк Ли, магистр наук, Сарат Канекал, доктор философии, DABT, RAC, Роберт М.Дж. Ингс, доктор философии, Грейс Тунг, RAC, Лакшминараян Бхат (2013). «Обновление: эффективность и безопасность RP5063 фазы 2 при шизофрении и шизоаффективном расстройстве» (PDF) . Американское общество клинической психофармакологии . Проверено 19 мая 2015 г. {{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Кантильон М., Ингс Р., Бхат Л. (2018). «Начальный клинический опыт RP5063 после однократного введения нормальным здоровым добровольцам и многократного введения доз пациентам со стабильной шизофренией» . Клиническая и трансляционная наука . 11 (4): 387–396. дои : 10.1111/cts.12545 . ПМК   6039200 . ПМИД   29637739 .
  13. ^ «Основные результаты исследования Reviva RECOVER фазы III» (PDF) . Ревива Фармацевтика . Проверено 2 ноября 2023 г.
  14. ^ Кляйн Херенбринк С., Верма Р., Лим Х.Д., Копинатан А., Кин А., Шонберг Дж., Дрейпер-Джойс С.Дж., Скаммеллс П.Дж., Кристопулос А., Джавич Дж.А., Капуано Б., Ши Л., Лейн Дж.Р. (2019). «Молекулярные детерминанты внутренней эффективности антипсихотика арипипразола» . АКС Химическая биология . 14 (8): 1780–1792. doi : 10.1021/acschembio.9b00342 . ПМЦ   7365685 . ПМИД   31339684 .
  15. ^ Чен З, Фань Л, Ван Х, Ю Дж, Лу Д, Ци Дж, Не Ф, Ло З, Лю З, Ченг Дж, Ван С (2021). «Структурная разработка нового антипсихотического препарата третьего поколения с потенциальными антидепрессивными свойствами». Природа Нейронауки . 25 (1): 39–49. дои : 10.1038/s41593-021-00971-w . ПМИД   34887590 . S2CID   256840074 .
  16. ^ Вайс С., Вейллер Э., Бейкер Р.А., Даффи Р.А., Гвин К.К., Чжан П., Маккуэйд Р.Д. (2018). «Влияние брекспипразола и арипипразола на массу тела в качестве монотерапии у пациентов с шизофренией и в качестве дополнительного лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством: анализ краткосрочных и долгосрочных исследований» . Инт Клин Психофармакол . 33 (5): 255–260. doi : 10.1097/YIC.0000000000000226 . ПМК   6078484 . ПМИД   29878915 .
  17. ^ Эрли В., Дургам С., Лу К., Ласловский И., Дебелль М., Кейн Дж.М. (2017). «Безопасность и переносимость карипразина у пациентов с острым обострением шизофрении: объединенный анализ четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы II/III» . Инт Клин Психофармакол . 32 (6): 319–328. doi : 10.1097/YIC.0000000000000187 . ПМК   5625952 . ПМИД   28692485 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Brilaroxazine&oldid=1231166170"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 817b517f1854a67e85fd51afd60a2c89__1719425100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/81/89/817b517f1854a67e85fd51afd60a2c89.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Brilaroxazine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)