✖


Jump to content

Каберголин

Каберголин
Клинические данные
Торговые названия Достинекс, другие
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Маршруты
администрация 		Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность Виден эффект первого прохождения; абсолютная биодоступность неизвестна
Связывание с белками Умеренно связаны (40–42%); независимый от концентрации
Метаболизм Печень , преимущественно за счет гидролиза ацилмочевинной связи или мочевинного фрагмента.
Период полувыведения 63–69 часов (приблизительно)
Экскреция Моча (22%), кал (60%)
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.155.380 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 26 Н 37 Н 5 О 2
Молярная масса 451.615  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Каберголин под торговой маркой Достинекс , продаваемый, среди прочего, , представляет собой дофаминергический препарат, используемый для лечения высокого уровня пролактина , пролактином , болезни Паркинсона и по другим показаниям. [1] Его принимают внутрь .

Каберголин — производное спорыньи и мощный дофаминовых D2 - рецепторов агонист . [2]

Каберголин был запатентован в 1980 году и одобрен для медицинского применения в 1993 году. [3] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Каберголин часто используется в качестве препарата первой линии при лечении пролактином из-за его более высокого сродства к участкам рецепторов D 2 , менее серьезных побочных эффектов и более удобного режима дозирования, чем более старый бромокриптин , хотя во время беременности бромокриптин все еще часто выбирают, поскольку Данных о безопасности каберголина во время беременности меньше.

Не по прямому назначению

[ редактировать ]

Каберголин иногда использовался в качестве дополнения к SSRI, антидепрессантам поскольку есть некоторые доказательства того, что он нейтрализует определенные побочные эффекты этих препаратов , такие как снижение либидо и аноргазмия . Также было высказано предположение, что его можно использовать в рекреационных целях для сокращения или устранения мужского рефрактерного периода , тем самым позволяя мужчинам испытывать множественные оргазмы эякуляции в быстрой последовательности, и по крайней мере два научных исследования подтверждают эти предположения. [8] [9] : e28–e33 Кроме того, систематический обзор и метаанализ пришли к выводу, что профилактическое лечение каберголином снижает частоту, но не тяжесть синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), не ставя под угрозу исходы беременности, у женщин, проходящих циклы стимулированного экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). [10] Кроме того, исследование на крысах показало, что каберголин снижает добровольное употребление алкоголя, возможно, за счет увеличения экспрессии GDNF в вентральной области покрышки . [11] Его можно использовать при лечении синдрома беспокойных ног . [ нужна ссылка ]

Беременность и лактация

[ редактировать ]

Относительно мало известно о влиянии этого лекарства во время беременности и кормления грудью. В некоторых случаях родственный бромокриптин может быть альтернативой при ожидаемой беременности. [ нужна ссылка ]

  • Беременность : имеющиеся предварительные данные указывают на несколько повышенную частоту врожденных аномалий у пациенток, которые забеременели во время лечения каберголином. [ нужна ссылка ] . Однако одно исследование пришло к выводу, что «воздействие каберголина на плод на ранних сроках беременности не приводит к увеличению риска выкидыша или пороков развития плода». [12]
  • Лактация . У крыс каберголин обнаруживался в материнском молоке . Поскольку неизвестно, возникает ли этот эффект и у людей, грудное вскармливание обычно не рекомендуется, если/когда необходимо лечение каберголином.
  • Подавление лактации . В некоторых странах каберголин (Достинекс) иногда используется в качестве средства для подавления лактации. Его также используют в ветеринарии для лечения ложной беременности у собак.

Противопоказания

[ редактировать ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Побочные эффекты в основном зависят от дозы. Сообщается о гораздо более серьезных побочных эффектах при лечении болезни Паркинсона и (лечении не по назначению) синдрома беспокойных ног , которые обычно требуют очень высоких доз. Побочные эффекты считаются легкими при использовании для лечения гиперпролактинемии и других эндокринных заболеваний или гинекологических показаний, где типичная доза составляет от одной сотой до одной десятой дозы для болезни Паркинсона. [ нужна ссылка ]

Каберголин требует медленного титрования дозы (2–4 недели при гиперпролактинемии, часто гораздо дольше при других состояниях), чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Чрезвычайно длительная биодоступность препарата может усложнить режим дозирования при титровании и потребовать особых мер предосторожности.

Каберголин считается лучшим переносимым вариантом лечения гиперпролактинемии, хотя более новый и менее протестированный хинаголид может иметь такой же благоприятный профиль побочных эффектов с более быстрым временем титрования.

Около 200 пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона приняли участие в клиническом исследовании монотерапии каберголином. [13] Семьдесят шесть (76) процентов сообщили как минимум об одном побочном эффекте. Эти побочные эффекты были в основном легкими или умеренными:

В комбинированном исследовании с участием 2000 пациентов, также принимавших леводопу, частота и тяжесть побочных эффектов были сопоставимы с монотерапией. Возникшие побочные эффекты потребовали прекращения лечения каберголином у 15% пациентов. Дополнительными побочными эффектами были редкие случаи гематологических побочных эффектов и случайное повышение уровня печеночных ферментов или сывороточного креатинина без каких-либо признаков или симптомов .

Как и в случае с другими производными спорыньи, плеврит , экссудативное заболевание плевры, фиброз плевры , фиброз легких и перикардит наблюдаются . Данные побочные эффекты отмечаются менее чем у 2% пациентов. Они требуют немедленного прекращения лечения. Клиническое улучшение и нормализация рентгенологических показателей обычно наблюдаются вскоре после отмены каберголина . Похоже, что доза, обычно используемая для лечения гиперпролактинемии, слишком мала, чтобы вызвать побочные эффекты такого типа.

Клапанная болезнь сердца

[ редактировать ]

В двух исследованиях, опубликованных в Медицинском журнале Новой Англии 4 января 2007 года, каберголин наряду с перголидом участвовал в возникновении пороков сердца . [14] [15] В результате 29 марта 2007 года FDA удалило перголид с рынка США. [16] Поскольку каберголин одобрен в США не для лечения болезни Паркинсона, а для лечения гиперпролактинемии, препарат остается на рынке. Было обнаружено, что более низкие дозы, необходимые для лечения гиперпролактинемии, не связаны с клинически значимыми пороками сердца или регургитацией клапанов сердца. [17] [18]

Взаимодействия

[ редактировать ]

не Взаимодействий отмечено с леводопой и селегилином . Препарат не следует сочетать с другими производными спорыньи. дофамина Антагонисты , такие как нейролептики и метоклопрамид, противодействуют некоторым эффектам каберголина. применение антигипертензивных Следует тщательно контролировать препаратов, поскольку их комбинация может привести к чрезмерной гипотензии.

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]
Действие каберголина на различных участках
Сайт Близость
(K i [нМ]) 		Эффективность
(Е макс [%]) 		Действие
Д 1 214–32,000 ? ?
Д 2С 0.5–0.62 102 Полный агонист
Д 2Л 0.95 75 Частичный агонист
Д 3 0.80–1.0 86 Частичный агонист
Д 4 56 49 Частичный агонист
Д 5 22 ? ?
5-НТ 1А 1.9–20 93 Частичный агонист
5-НТ 1Б 479 102 Полный агонист
5-НТ 1Д 8.7 68 Частичный агонист
5-НТ 2А 4.6–6.2 94 Частичный агонист
5-НТ 2Б 1.2–9.4 123 Полный агонист
5-НТ 2С 5.8–692 96 Частичный агонист
5- HT3 >10 000 – –
5-НТ 4 3,000 ? ?
5-НТ 6 1,300 ? ?
5- HT7 2.5 ? Антагонист
1А ​ 288–> 10 000 0 Тихий антагонист
1Б ​ 60–1,000 ? ?
1D ​ 166 ? ?
α 2А 12–132 0 Тихий антагонист
2Б ​ 17–72 0 Тихий антагонист
α 2С 22–364 0 Тихий антагонист
α 2D 3.6 ? ?
Ч 1 1,380 ? ?
MМ1 >10 000 – –
ЖЕСТКИЙ >10 000 – –
Примечания: Все сайты являются человеческими, за исключением α 2D -адренергического, который принадлежит крысе (нет человеческого аналога). [19] Незначительное сродство (>10000 нМ) к различным другим рецепторам ( β 1- глутаматные и β 2 адренергические , аденозиновые , ГАМК , глициновые , , - никотиновые ацетилхолиновые , опиоидные , простаноидные ). [20] Источники: [19] [21] [22] [20] [23]

длительного действия дофаминовых D2 - рецепторов Каберголин — агонист . Исследования на крысах in vitro показывают прямое ингибирующее действие каберголина на секрецию пролактина в лактотрофных клетках гипофиза , а каберголин снижает уровень пролактина в сыворотке крови у резерпинизированных крыс. [ нужна ссылка ] Хотя каберголин обычно описывают главным образом как агонист рецептора D2 , он также обладает значительным дофамину D3 и к D4 , сродством серотонину 5 -HT1A , 5 -HT2A , 5 -HT2B и 5 - HT2C . и α 2 -адренергические рецепторы , а также умеренное/низкое сродство к дофаминовым D 1 , серотониновым 5-HT 7 и α 1 -адренергическим рецепторам . [19] [20] [24] Каберголин действует как частичный или полный агонист всех этих рецепторов, за исключением 5-HT7 , α1 - адренергических и α2 - адренергических рецепторов, где он действует как антагонист . [21] [22] [20] Каберголин связан с сердечной вальвулопатией из-за активации рецепторов 5- HT2B . [25]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

После однократного перорального приема резорбция каберголина из желудочно-кишечного тракта сильно варьирует и обычно происходит в течение 0,5–4 часов. Прием внутрь с пищей не изменяет скорость его всасывания. для человека Биодоступность не определена, поскольку препарат предназначен только для перорального применения. У мышей и крыс абсолютная биодоступность составила 30 и 63 процента соответственно. Каберголин быстро и интенсивно метаболизируется в печени и выводится с желчью и в меньшей степени с мочой . Все метаболиты менее активны, чем исходный препарат, или вообще неактивны. у человека Период полувыведения оценивается в 63–68 часов у пациентов с болезнью Паркинсона и в 79–115 часов у пациентов с гипофиза опухолями . Средний период полувыведения составляет 80 часов.

История

[ редактировать ]

Каберголин был впервые синтезирован учеными, работавшими на итальянскую фармацевтическую компанию Farmitalia-Carlo Erba в Милане и экспериментировавшими с полусинтетическим производными алкалоидов спорыньи , а заявка на патент была подана в 1980 году. [26] [27] [28] Первой публикацией стал научный тезис на собрании Общества нейронаук в 1991 году. [29] [30]

Farmitalia-Carlo Erba была приобретена Pharmacia в 1993 году. [31] которая, в свою очередь, была приобретена Pfizer в 2003 году. [32]

Каберголин впервые поступил на рынок в Нидерландах под названием Dostinex в 1992 году. [26] Препарат был одобрен FDA 23 декабря 1996 года. [33] Он стал генериком в конце 2005 года после истечения срока действия патента в США. [34]

Общество и культура

[ редактировать ]

Названия брендов

[ редактировать ]

Торговые марки каберголина включают Cabaser, Dostinex, Galastop (ветеринарный) и Kelactin (ветеринарный) и другие. [35]

Исследовать

[ редактировать ]

Каберголин изучался на одном человеке с болезнью Кушинга , чтобы снизить уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вызвать регресс аденом гипофиза, продуцирующих АКТГ. [36]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Каберголин: информация о лекарствах MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Элкс Дж., Ганеллин С.Р. (1990). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 204–.
  3. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 533. ИСБН  9783527607495 .
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
  5. ^ Электронный сборник лекарственных средств Великобритании Таблетки Dostinex Последнее обновление на eMC 23 декабря 2013 г.
  6. ^ Сайя-Мелли М., Техрани-Гадим С., Дастрандж-Тебризи А., Гатрехсамани Ф., Мортеза Г., Уладесахебмадарек Е. и др. (август 2009 г.). «Сравнение влияния агониста гонадотропин-рилизинг-гормона и агониста дофаминовых рецепторов на рост миомы матки. Гистологические, сонографические и интраоперационные изменения». Саудовский медицинский журнал . 30 (8): 1024–1033. ПМИД   19668882 .
  7. ^ Шанкаран С., Manyonda IT (август 2008 г.). «Медикаментозное лечение миомы». Лучшие практики и исследования. Клиническое акушерство и гинекология . 22 (4): 655–676. дои : 10.1016/j.bpobgyn.2008.03.001 . ПМИД   18468953 . http://www.britishfibroidtrust.org.uk/journals/bft_Sankaran.pdf
  8. ^ Крюгер Т.Х., Хааке П., Хаверкамп Дж., Кремер М., Экстон М.С., Саллер Б. и др. (декабрь 2003 г.). «Влияние острых манипуляций с пролактином на половое влечение и функцию у мужчин». Журнал эндокринологии . 179 (3): 357–365. CiteSeerX   10.1.1.484.4005 . дои : 10.1677/joe.0.1790357 . ПМИД   14656205 .
  9. ^ Холландер А.Б., Пастушак А.В., Се Т.С., Джонсон В.Г., Сковелл Дж.М., Май С.К., Липшульц Л.И. (март 2016 г.). «Каберголин в лечении мужского оргазмического расстройства — ретроспективный пилотный анализ» . Сексуальная медицина . 4 (1): е28–е33. дои : 10.1016/j.esxm.2015.09.001 . ПМЦ   4822480 . ПМИД   26944776 .
  10. ^ Юсеф М.А., ван Вели М., Хасан М.А., Аль-Инани Х.Г., Мохтар М., Хаттаб С., ван дер Вин Ф. (март 2010 г.). «Могут ли агонисты дофамина снизить частоту и тяжесть СГЯ в циклах лечения ЭКО/ИКСИ? Систематический обзор и метаанализ» . Обновление репродукции человека . 16 (5): 459–466. дои : 10.1093/humupd/dmq006 . ПМИД   20354100 .
  11. ^ Карничелла С., Ахмадиантехрани С., Хе Д.И., Нильсен С.К., Бартлетт С.Е., Джанак П.Х., Рон Д. (июль 2009 г.). «Каберголин снижает употребление алкоголя и поисковое поведение посредством нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеточных линий» . Биологическая психиатрия . 66 (2): 146–153. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.12.022 . ПМК   2895406 . ПМИД   19232578 .
  12. ^ Колао А., Абс Р., Барсена Д.Г., Шансон П., Паулюс В., Кляйнберг Д.Л. (январь 2008 г.). «Исходы беременности после лечения каберголином: расширенные результаты 12-летнего наблюдательного исследования». Клиническая эндокринология . 68 (1): 66–71. дои : 10.1111/j.1365-2265.2007.03000.x . ПМИД   17760883 . S2CID   38408935 .
  13. ^ Ринне Великобритания, Бракко Ф., Чоуза С., Дюпон Э., Гершаник О., Марти Массо Дж.Ф. и др. (февраль 1997 г.). «Каберголин в лечении ранней стадии болезни Паркинсона: результаты первого года лечения в двойном слепом сравнении каберголина и леводопы. Совместная исследовательская группа PKDS009». Неврология . 48 (2): 363–368. дои : 10.1212/WNL.48.2.363 . ПМИД   9040722 . S2CID   34955541 .
  14. ^ Шаде Р., Андерсон Ф., Суисса С., Хаверкамп В., Гарбе Э. (январь 2007 г.). «Агонисты дофамина и риск регургитации сердечного клапана» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 29–38. doi : 10.1056/NEJMoa062222 . ПМИД   17202453 .
  15. ^ Занеттини Р., Антонини А., Гатто Дж., Джентиле Р., Тесей С., Пеццоли Г. (январь 2007 г.). «Пороки клапанов сердца и применение агонистов дофамина при болезни Паркинсона» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 39–46. doi : 10.1056/NEJMoa054830 . ПМИД   17202454 .
  16. ^ «Консультации по общественному здравоохранению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 марта 2007 г. Архивировано из оригинала 8 апреля 2007 г. Проверено 27 апреля 2007 г.
  17. ^ Богацци Ф., Буралли С., Манетти Л., Рафаэлли В., Чигни Т., Ломбарди М. и др. (декабрь 2008 г.). «Лечение низкими дозами каберголина не связано с увеличением распространенности клапанной недостаточности сердца у пациентов с гиперпролактинемией» . Международный журнал клинической практики . 62 (12): 1864–1869. дои : 10.1111/j.1742-1241.2008.01779.x . ПМИД   18462372 . S2CID   7822137 .
  18. ^ Вакил А., Ригби А.С., Кларк А.Л., Каллвикбака-Беннетт А., Аткин С.Л. (октябрь 2008 г.). «Низкие дозы каберголина при гиперпролактинемии не связаны с клинически значимыми пороками сердца» . Европейский журнал эндокринологии . 159 (4): Р11–Р14. doi : 10.1530/EJE-08-0365 . ПМИД   18625690 .
  19. ^ Jump up to: а б с Миллан М.Дж., Майофисс Л., Кюссак Д., Одино В., Бутин Дж.А., Ньюман-Танкреди А. (ноябрь 2002 г.). «Дифференциальное действие противопаркинсонических средств на несколько классов моноаминергических рецепторов. I. Многомерный анализ профилей связывания 14 препаратов с 21 подтипом нативного и клонированного человеческого рецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 303 (2): 791–804. дои : 10.1124/jpet.102.039867 . ПМИД   12388666 . S2CID   6200455 .
  20. ^ Jump up to: а б с д Шариф Н.А., Маклафлин М.А., Келли С.Р., Католи П., Дрейс С., Хусейн С. и др. (март 2009 г.). «Каберголин: фармакология, исследования глазной гипотензии у нескольких видов и динамическая модуляция водянистой влаги в глазах яванских обезьян». Экспериментальное исследование глаз . 88 (3): 386–397. дои : 10.1016/j.exer.2008.10.003 . ПМИД   18992242 .
  21. ^ Jump up to: а б Ньюман-Танкреди А., Кюссак Д., Одино В., Николя Дж.П., Де Сенинк Ф., Бутен Дж.А., Миллан М.Дж. (ноябрь 2002 г.). «Дифференциальное действие противопаркинсонических средств на несколько классов моноаминергических рецепторов. II. Агонистические и антагонистические свойства подтипов дофаминового D (2)-подобного рецептора и альфа (1) / альфа (2)-адренорецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 303 (2): 805–814. дои : 10.1124/jpet.102.039875 . ПМИД   12388667 . S2CID   35238120 .
  22. ^ Jump up to: а б Ньюман-Танкреди А., Кюссак Д., Квентрик Ю., Тузар М., Верриэль Л., Карпентье Н., Миллан М.Дж. (ноябрь 2002 г.). «Дифференциальное действие противопаркинсонических средств на несколько классов моноаминергических рецепторов. III. Свойства агонистов и антагонистов серотонина, 5-НТ (1) и 5-НТ (2), подтипы рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 303 (2): 815–822. дои : 10.1124/jpet.102.039883 . ПМИД   12388668 . S2CID   19260572 .
  23. ^ «База данных ПДСП – UNC» . pdsp.unc.edu . Архивировано из оригинала 13 апреля 2021 года . Проверено 15 января 2022 г.
  24. ^ Национальный институт психического здоровья. База данных PDSD Ki (Интернет) [цитировано 24 июля 2013 г.]. Чапел-Хилл (Северная Каролина): Университет Северной Каролины. 1998-2013 гг. Доступно: «База данных ПДСП – UNC» . Архивировано из оригинала 08.11.2013 . Проверено 4 марта 2014 г.
  25. ^ Каверо I, Гийон Дж. М. (2014). «Фармакологическая оценка безопасности препаратов со смещенным агонизмом рецептора 5-HT (2B), опосредующим сердечную вальвулопатию». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 69 (2): 150–161. дои : 10.1016/j.vascn.2013.12.004 . ПМИД   24361689 .
  26. ^ Jump up to: а б Постановление Совета (ЕЕС) № 1768/92 в отношении заявки № SPC/GB94/012 на получение сертификата дополнительной защиты на имя Farmitalia Carlo Erba S. rl
  27. ^ Место для записи: GB 202074566.
  28. ^ Патент США 4526892 - Диметиламиноалкил-3-(эрголин-8'бетакарбонил)мочевины.
  29. ^ Фариелло Р.Г. (1998). «Фармакодинамические и фармакокинетические особенности каберголина. Обоснование применения при болезни Паркинсона». Наркотики . 55 (Приложение 1): 10–16. дои : 10.2165/00003495-199855001-00002 . ПМИД   9483165 . S2CID   46973281 .
  30. ^ Карфанья Н., Качча С., Буонамичи М., Червини М.А., Каванус С., Форнаретто М.Г., Дамиани Д., Фариелло Р.Г. (1991). «Биохимические и фармакологические исследования каберголина, нового предполагаемого противопаркинсонического препарата». Soc Neurosci Abs . 17 :1075.
  31. ^ Персонал. Новости: Farmitalia куплена Kabi Pharmacia [ постоянная мертвая ссылка ] . Энн Онкол (1993) 4 (5): 345.
  32. ^ Персонал, CNN/Деньги. 16 апреля 2003 г. Официально: Pfizer покупает Pharmacia.
  33. ^ История одобрений FDA
  34. ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA — ANDA 076310» . www.accessdata.fda.gov . FDA.gov . Проверено 14 декабря 2018 г.
  35. ^ «Использование каберголина, побочные эффекты и предупреждения» . Архивировано из оригинала 30 декабря 2015 г.
  36. ^ Миёси Т., Оцука Ф., Такеда М., Инагаки К., Сузуки Дж., Огура Т. и др. (декабрь 2004 г.). «Влияние лечения каберголином на болезнь Кушинга, вызванную аберрантной макроаденомой, секретирующей адренокортикотропин». Журнал эндокринологических исследований . 27 (11): 1055–1059. дои : 10.1007/bf03345309 . ПМИД   15754738 . S2CID   6660262 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cabergoline&oldid=1227939539"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: eb16a61e40fe0421021be06af547b066__1717852920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/eb/66/eb16a61e40fe0421021be06af547b066.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cabergoline - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)