Декстралорфан
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 25 НЕТ |
| Молярная масса | 283.415 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Декстраллорфан ( ДХА ) – химическое вещество класса морфинанов , которое используется в научных исследованиях . Он действует как σ1 рецепторов NMDA агонист и рецепторов антагонист . [1] [2] [3] [4] Он не имеет значительного сродства к σ 2 , μ-опиоидным или δ-опиоидным рецепторам , а также к переносчикам серотонина или норадреналина . [2] [5] В качестве антагониста NMDA-рецепторов in vivo он примерно в два раза более эффективен , чем декстрометорфан , и в пять раз менее эффективен, чем декстрорфан . [3]
Использование в научных исследованиях
[ редактировать ]Маскировка рецептора сигма-1
[ редактировать ]Декстраллорфан часто используется в исследованиях для блокирования σ1 , сайтов рецепторов чтобы σ2 ) сайты рецепторов (которые еще не клонированы [ когда? ] ) можно изучить. [6] [7] [8] Была выдвинута гипотеза, что оба этих сигма (σ) рецептора являются опиоидными рецепторами из-за их сродства к психоактивным веществам. Однако теперь понятно, что это неопиоидные рецепторы, которые связываются с некоторыми психоактивными препаратами, такими как декстраллорфан. [9] примеров использования декстралорфана для маскировки σ1 участков рецептора был замечен в исследовании локализации σ2 рецептора Один из в доменах липидных рафтов, устойчивых к детергентам. [6] использовали для маскировки σ1 , сайтов рецепторов чтобы σ2 можно было определить характеристики связывания рецепторов Его также в печени крысы, путем маркировки σ2 меткой сайтов рецепторов [ 3 Н]1,3-ди-о-толилгуанидин (ДТГ) в присутствии 1 мкМ раствора декстраллорфана. [8]
Исследования на животных
[ редактировать ]Декстраллорфан использовался на крысах Spraque-Dawley для изучения электрофизических реакций нейронов Пуркинье мозжечка на препарат, когда его применяли ионтофоретически в качестве лиганда сигма (σ) рецептора. Декстраллорфан увеличил частоту срабатывания на 14%, что позволяет предположить, что сигма (σ)-лиганды (например, декстраллорфан) изменяют спонтанное возбуждение нейронов Пуркинье и вызывают двигательные эффекты. [10]
В другом исследовании было обнаружено, что декстраллорфан, наряду с другими производными опиоидов, является мощным ингибитором недоступных эторфину (EI) участков в мозге морских свинок. Декстралорфан входил в тройку наиболее мощных опиоидных ингибиторов из исследованных, его концентрация 67 нМ необходима для проявления 50% ингибирования. [1]
История
[ редактировать ] |
В 1955 году декстраллорфан был использован для изучения ингибирования холинэстеразы и изучения взаимосвязи между анальгетиками и метаболизмом ацетилхолина. [11] Установлено, что декстралорфан ингибирует 25% холинэстеразы эритроцитов быка в дозе 10 −3 моль/литр, что соответствует концентрации до 0,2 мг/кг в кишечнике собаки. Однако в этой дозе препарат не оказывал влияния на тонус кишечника. Декстралорфан был классифицирован как мощный ингибитор холинэстеразы кишечника и эритроцитов на основании концентрации препарата, необходимой для ингибирования этих ферментов в препаратах холинэстеразы из используемых животных. В то же время декстралорфан не оказывал анальгетического действия и не изменял тонус кишечника. Благодаря этим результатам декстраллорфан помог доказать отсутствие корреляции между ингибированием систем холинэстеразы и анальгетическим или кишечным эффектом. [12]
В 1979 году было обнаружено, что декстраллорфан имеет половину максимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ) для связывания с рецепторами гипофиза и мозга, равной 10 000 ± 1 000 нМ и 10 000 ± 1 500 нМ соответственно. В то время как его стереоизомер, леваллорфан, имел дозу в 10 000 раз более сильную, что доказывает, что связывание с этими рецепторами является стереоспецифичным. [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Су ТП (ноябрь 1982 г.). «Доказательства существования сигма-опиоидного рецептора: связывание [3H] SKF-10047 с недоступными для эторфина участками в мозге морской свинки» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 223 (2): 284–90. ПМИД 6290634 .
- ^ Перейти обратно: а б Кодд Э.Э., Шэнк Р.П., Шупски Дж.Дж., Раффа Р.Б. (сентябрь 1995 г.). «Активность анальгетиков центрального действия, ингибирующая захват серотонина и норадреналина: структурные детерминанты и роль в антиноцицепции» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 274 (3): 1263–70. ПМИД 7562497 .
- ^ Перейти обратно: а б Шукла В.К., Лемэр С. (январь 1997 г.). «Активность антагониста N-метил-D-аспартата альфа- и бета-сульфаллорфанов» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 280 (1): 357–65. ПМИД 8996216 .
- ^ Шеннон Х.Э. (апрель 1983 г.). «Фармакологическая оценка N-аллинорметазоцина (SKF 10,047) на основе его дискриминативных стимулирующих свойств у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 225 (1): 144–52. ПМИД 6834266 .
- ^ Он XS, Боуэн В.Д., Ли К.С., Уильямс В., Вайнбергер Д.Р., де Коста Б.Р. (март 1993 г.). «Синтез и характеристики связывания потенциальных агентов ОФЭКТ для сайтов связывания сигма-1 и сигма-2». Журнал медицинской химии . 36 (5): 566–71. дои : 10.1021/jm00057a006 . ПМИД 8496936 .
- ^ Перейти обратно: а б Гебреселасси Д., Боуэн В.Д. (июнь 2004 г.). «Рецепторы сигма-2 специфически локализованы на липидных плотах мембран печени крыс» . Европейский журнал фармакологии . 493 (1–3): 19–28. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.04.005 . ПМИД 15189760 .
- ^ Маэда Д.Ю., Уильямс В., Боуэн В.Д., Куп А. (январь 2000 г.). «Селективный аналог BD1008 к рецептору сигма-1. Потенциальный заменитель (+)-опиоидов в анализах связывания сигма-рецептора». Письма по биоорганической и медицинской химии . 10 (1): 17–8. дои : 10.1016/s0960-894x(99)00590-9 . ПМИД 10636233 .
- ^ Перейти обратно: а б Торренс-Кэмпбелл С., Боуэн В.Д. (май 1996 г.). «Дифференциальная солюбилизация рецепторов сигма 1 и сигма 2 печени крыс: сохранение сайтов сигма 2 во фракциях частиц» . Европейский журнал фармакологии . 304 (1–3): 201–10. дои : 10.1016/0014-2999(96)00109-4 . ПМИД 8813603 .
- ^ Хаяши Т., Су Т (октябрь 2005 г.). «Сигма-рецептор: эволюция концепции в нейропсихофармакологии» . Современная нейрофармакология . 3 (4): 267–80. дои : 10.2174/157015905774322516 . ПМК 2268997 . ПМИД 18369400 .
- ^ Мартин В.Дж., Де Коста Б.Р., Уокер Дж.М. (1994). «Влияние сигма-лигандов на активацию нейронов Пуркинье мозжечка крыс: ионтофоретическое исследование». Бюллетень исследований мозга . 35 (4): 303–9. дои : 10.1016/0361-9230(94)90106-6 . ПМИД 7850479 . S2CID 54255450 .
- ^ Эйкенбург, округ Колумбия, Стикни Дж.Л. (1979). «Антихолинэстеразная активность 1-альфа-ацетилметадола: связь с брадикардией». Общая фармакология . 10 (3): 195–200. дои : 10.1016/0306-3623(79)90089-2 . ПМИД 467958 .
- ^ Янг, округ Колумбия, Плоэг Р.А., Физерстоун Р.М., Гросс Э.Г. (май 1955 г.). «Взаимосвязь между центральным, периферическим и антихолинэстеразным эффектами некоторых производных морфинана» (pdf) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 114 (1): 33–7. ПМИД 14392568 .
- ^ Симантов Р., Снайдер Ш. (март 1977 г.). «Связывание опиатных рецепторов в гипофизе». Исследования мозга . 124 (1): 178–84. дои : 10.1016/0006-8993(77)90877-0 . ПМИД 191146 . S2CID 40173550 .