Конантокин
| Конантокин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Конантокин | ||
| Пфам | ПФ10550 | ||
| ИнтерПро | ИПР005918 | ||
| PROSITE | PS60025 | ||
| СКОП2 | 1ОНТ / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Конантокины — небольшое семейство спиральных пептидов , полученных из яда хищных морских улиток рода Conus . Конантокины действуют как мощные и специфические антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR). [1] Это единственные пептиды природного происхождения, способные делать это. [2] Подтипы конантокинов демонстрируют удивительную вариабельность селективности в отношении субъединиц NMDAR и, следовательно, уникально полезны при разработке фармакологических зондов, специфичных для субъединиц. [3] [4] [5]
С химической точки зрения конантокины уникальны тем, что они содержат ряд (обычно 4 или 5) остатков гамма-карбоксиглутамила (Gla), образующихся в результате посттрансляционной модификации остатков глутамила (Glu). Эти остатки Gla вызывают конформационное изменение спирали 3–10 на альфа-спираль при связывании с кальцием. [6] В более широкой схеме генетической классификации конотоксинов конанотокины также известны как «суперсемейство конотоксинов B». [7]
Слово «конантокин» происходит от филиппинского слова antokin , что означает «сонный». [8]
Подтипы
[ редактировать ]Конантокин обычно называют в честь специфического эпитета вида Conus , в котором он встречается, по возможности используя однобуквенные сокращения. Конантокин из Conus radiatus называется Conantokin-R, но обнаруженные последними из Conus rolani называются Canontokin-Rl. Если вид образует несколько конантокинов, к именам добавляются цифры или буквы. Аббревиатура «Конантокин» в этих именах всегда «Кон».
Конантокин-Г
[ редактировать ]Также известен как «спящий пептид». [9] или CGX-1007, [10] Con-G ( P07231 ) представляет собой небольшой пептид, выделенный из охотящейся на рыбу улитки Conus geographus . Это наиболее изученный конантокин, который действует как функциональный ингибитор NMDAR. [11]
Con-G демонстрирует потенциал в качестве нейропротекторного агента при ишемических и эксайтотоксических повреждениях головного мозга, апоптозе нейронов , боли, эпилепсии , а также в качестве исследовательского инструмента при наркозависимости и болезни Альцгеймера . [11] [12] Con-G блокирует NMDAR-опосредованные возбуждающие постсинаптические токи (EPSC). Con-G снижает силу эксайтотоксичного внутриклеточного кальция. 2+ действия и блокирует различные повреждения нейронов in vitro. [10] При некоторых травмах Con-G демонстрирует исключительное удлинение терапевтического окна . [10] Con-G может обратить вспять установившуюся аллодинию , а также полностью обратить вспять тепловую гиперчувствительность, вызванную повреждением нерва. [4]
Конантокин-Т
[ редактировать ]Con-T ( P17684 ) очищен от яда конусной улитки, охотящейся на рыбу, Conus tulipa . Этот пептид имеет 4 остатка Gla. Con-T действует путем ингибирования NMDAR-опосредованного Ca 2+ приток нейронов в центральную нервную систему. [8]
Конантокин-Р и -Л
[ редактировать ]Con-R ( P58806 ) — высокоэффективное противосудорожное соединение, полученное из Conus radiatus .
Con-L ( P69745 ) — эффективное противосудорожное соединение, полученное из Conus lynceus . [5] Он отличается от Con-R главным образом С-концевыми аминокислотами и, как и Con-R, вызывает у молодых мышей симптомы, похожие на сон, с более быстрым началом и более продолжительной продолжительностью. [5]
Con-L мощно блокирует токи, вызванные NMDA, которые обратимы лишь медленно после вымывания, подобно Con-R и Con-G. [5]
Конантокин-Pr1, -Pr2 и –Pr3
[ редактировать ]Каждый пептид в этой группе получен из одного и того же вида Conus parius . Con-Pr3 ( P0C8E2 ) имеет три различные посттрансляционные модификации. Con-Pr1 ( P0C8E0 ) и –Pr2 ( P0C8E1 ) принимают α-спиральные конформации в присутствии Mg. 2+ и Ca 2+ , но в остальном обычно неструктурированы. Конантокин-Pr3 всегда принимает α-спиральную конформацию. [12]
Эти пептиды обладают наибольшей эффективностью в отношении субъединиц NR2B NMDAR. [12]
Конантокин-П и -Е
[ редактировать ]Con-P ( P0C8E3 ) и Con-E ( P0C8D9 ) были выделены из единственных двух охотничьих улиток Америки ( Conus purpurascens и Conus ermineus соответственно). Con-P отличается от других известных конантокинов тем, что содержит длинную дисульфидную петлю с двумя остатками Gla. Он менее спиральный (по оценкам, содержание спирали 44%), но, в отличие от con-G, для стабильности этой структуры не требуется кальций. Еще одним заметным отличием является повышенная дискриминация NR2B . Con-E по структуре очень похож на Con-P и, вероятно, выполняет аналогичную функцию. [1]
Конантокин-Rl-A
[ редактировать ]Con-Rl-A ( P0DKY9 ), полученный из яда Conus rolani , уникален среди конантокинов тем, что имеет два различных конформационных состояния, между которыми он уравновешивается. Подобно Con-P и Con-E, его спиральная структура (по оценкам, 50%) не зависит от присутствия или отсутствия кальция. Вероятно, это связано с тем, что два из пяти остатков Gla, присутствующих в con-G, заменены в con-R1-A на Lys. Con-R1-A более эффективно, чем любой другой известный лиганд, различает субъединицы NR2B и NR2C NMDAR. [13]
Конантокин-Br или -S1
[ редактировать ]Con-Br (или Con-S1, P0CG46 ) выделен из Conus brettinghami (ныне Conus sulcatus ) и является единственным известным конантокином с высокой селективностью в отношении NR2D-субъединицы NMDAR. [14]
Синтетические производные
[ редактировать ]на основе Con-G
[ редактировать ]Con-G[γ7A] Con-G[γ7K] и Con-G[S16Y] представляют собой синтетические пептиды Con-G, в которых остаток Gla в положении 7 заменен остатком аланина или лизина , либо серин в положении 16 представляет собой заменен остатком тирозина соответственно. Con-G[γ7A] в четыре раза более эффективен, чем нативный пептид Con-G, тогда как Con-G[γ7K] столь же эффективен, как Con-G. [3] Первые два пептида, по-видимому, различают подтипы NMDAR в средней лобной извилине от подтипов в верхней височной извилине в ткани головного мозга человека. Оба они исследуются в отношении болезни Альцгеймера (БА), и все три вызывают 100%-ное ингибирование спермином процесса . усиленного 3 Связывание H]MK-801. [3] [15] Con-G[γ7K] и Con-G[S16Y] также показывают положительные результаты при отмене морфина. [3]
На основе Con-T
[ редактировать ]Con-T[K7γ] представляет собой синтетический пептид Con-T, в котором серин в положении 7 заменен остатком Gla. Как и Con-G, он имеет более высокое сродство к Mg. 2+ чем для Са 2+ , но не димеризуется в присутствии Mg 2+ . [16]
Химия
[ редактировать ]Биохимически конантокины характеризуются высоким содержанием γ- карбоксиглутамата и низким содержанием цистеина . Конантокины обычно лишены дисульфидных связей , в отличие от большинства семейств конотоксинов , которые имеют необычно высокую плотность дисульфидных поперечных связей.
Ингибирование NMDAR-опосредованных спонтанных ВПСК (сВПСК) и NMDA-зависимых токов в корковых нейронах может быть результатом воздействия как на дигетеромерный (NR1/NR2B), так и на тригетеромерный ( NR1 / NR2A / NR2B ) NMDAR.
Способ действия
[ редактировать ]Con-G не действует непосредственно на сайт связывания глицина. [11] [17] Он может ослаблять как амплитуду, так и постоянную времени затухания NMDA-опосредованных EPSC. [18] и значительно и обратимо влияют на другие свойства NMDAR-опосредованных sEPSC в культивируемых нейронах. Влияние Con-G на частоту sEPSCs, скорее всего, связано с противодействием NMDAR. [11]
Цель
[ редактировать ]Конантокины нацелены на NMDAR. Каждый подтип избирательно нацелен на разные субъединицы рецептора.
Токсичность
[ редактировать ]Некоторые из этих эффектов пептидов зависят от возраста, например, индукция состояния, подобного сну, у молодых мышей и гиперактивное поведение у мышей старшего возраста. [3]
Интратекальное введение доз, превышающих 300 пмоль, приводило к двигательным нарушениям у мышей. [4]
Con-G, Con-R и Con-L вызывают поведенческую токсичность в одинаковых дозах. Таким образом, разница в С-концевой последовательности может повлиять на профиль противосудорожной и поведенческой токсичности. [5]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Гауд К.Х., Твид В., Уоткинс М., Кришнан К.С., Тейхерт Р.В., Булай Г., Оливера Б.М. (август 2008 г.). «Конантокин-П, необычный конантокин с длинной дисульфидной петлей» . Токсикон . 52 (2): 203–13. дои : 10.1016/j.токсикон.2008.04.178 . ПМЦ 2630528 . ПМИД 18586049 .
- ^ Мена Э.Э., Гуллак М.Ф., Паньоцци М.Дж., Рихтер К.Е., Ривье Дж., Круз Л.Дж., Оливера Б.М. (октябрь 1990 г.). «Конантокин-G: новый пептидный антагонист рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA)». Письма по неврологии . 118 (2): 241–4. дои : 10.1016/0304-3940(90)90637-О . ПМИД 2177176 . S2CID 32784480 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Вэй Дж., Донг М., Сяо С., Цзян Ф., Кастеллино Ф.Дж., Пророк М., Дай К. (сентябрь 2006 г.). «Конантокины и варианты, полученные из яда конусной улитки, ингибируют вызванный налоксоном синдром отмены у морфинзависимых мышей». Письма по неврологии . 405 (1–2): 137–41. дои : 10.1016/j.neulet.2006.06.040 . ПМИД 16859831 . S2CID 35973753 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мальмберг А.Б., Гилберт Х., Маккейб Р.Т., Басбаум А.И. (январь 2003 г.). «Мощные антиноцицептивные эффекты полученных из яда конусной улитки селективных антагонистов подтипа NMDA-рецепторов конантокинов G и T». Боль . 101 (1–2): 109–16. дои : 10.1016/S0304-3959(02)00303-2 . ПМИД 12507705 . S2CID 25950992 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хименес Э.К., Доневан С., Уокер С., Чжоу Л.М., Нильсен Дж., Круз Л.Дж., Армстронг Х., Уайт Х.С., Оливера Б.М. (сентябрь 2002 г.). «Конантокин-L, новый антагонист рецепторов NMDA: факторы, определяющие противосудорожную эффективность». Исследования эпилепсии . 51 (1–2): 73–80. дои : 10.1016/S0920-1211(02)00101-8 . ПМИД 12350383 . S2CID 7960889 .
- ^ Ригби AC, Балеха Джей Ди, Ли Л, Педерсен Л.Г., Фьюри BC, Фьюри Б (декабрь 1997 г.). «Роль гамма-карбоксиглутаминовой кислоты в индуцированном кальцием структурном переходе конантокина G, конотоксина морской улитки Conus geographus». Биохимия . 36 (50): 15677–84. дои : 10.1021/bi9718550 . ПМИД 9398296 .
- ^ Робинсон С.Д., Нортон РС (декабрь 2014 г.). «Суперсемейства генов конотоксинов» . Морские наркотики . 12 (12): 6058–101. дои : 10.3390/md12126058 . ПМЦ 4278219 . ПМИД 25522317 .
- ^ Перейти обратно: а б Хаак Дж.А., Ривьер Дж., Паркс Т.Н., Мена Э.Э., Круз Л.Дж., Оливера Б.М. (апрель 1990 г.). «Конантокин-Т. Гамма-карбоксиглутамат-содержащий пептид с антагонистической активностью N-метил-d-аспартата» . Журнал биологической химии . 265 (11): 6025–9. дои : 10.1016/S0021-9258(19)39285-3 . ПМИД 2180939 .
- ^ Оливера Б.М., Макинтош Дж.М., Кларк С., Миддлмас Д., Грей В.Р., Круз Л.Дж. (1985). «Пептид, вызывающий сон, из яда Conus geographus». Токсикон . 23 (2): 277–82. дои : 10.1016/0041-0101(85)90150-3 . ПМИД 4024137 .
- ^ Перейти обратно: а б с Уильямс Эй Джей, Линг Джи, Маккейб РТ, Тортелла ФК (май 2002 г.). «Интратекально CGX-1007 оказывает нейропротекторное действие на крысиной модели очаговой ишемии головного мозга». НейроОтчёт . 13 (6): 821–4. дои : 10.1097/00001756-200205070-00017 . ПМИД 11997694 . S2CID 30052416 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Алекс А.Б., Баукум А.Дж., Уилкокс К.С. (сентябрь 2006 г.). «Влияние конантокина G на спонтанные EPSC, опосредованные рецептором NMDA, в культивируемых корковых нейронах». Журнал нейрофизиологии . 96 (3): 1084–92. дои : 10.1152/Jn.01325.2005 . ПМИД 16760339 .
- ^ Перейти обратно: а б с Тейхерт Р.В., Хименес Э.К., Тведе В., Уоткинс М., Холлманн М., Булай Г., Оливера Б.М. (декабрь 2007 г.). «Новые конантокины из яда Conus parius являются специфическими антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата» . Журнал биологической химии . 282 (51): 36905–13. дои : 10.1074/jbc.M706611200 . ПМИД 17962189 .
- ^ Гауд К.Х., Уоткинс М., Твид В.Д., Булай Г.В., Оливера Б.М. (август 2010 г.). «Характеристика конантокина Rl-A: молекулярная филогения как исследование структуры/функции» . Журнал пептидной науки . 16 (8): 375–82. дои : 10.1002/psc.1249 . ПМК 4136950 . ПМИД 20572027 .
- ^ Тведе В.Д., Тейхерт Р.В., Уокер К.С., Грущиньский П., Казмеркевич Р., Булай Г., Оливера Б.М. (май 2009 г.). «Конантокин-Br из Conus brettinghami и детерминанты селективности субъединицы NR2D рецептора NMDA» . Биохимия . 48 (19): 4063–73. дои : 10.1021/bi802259a . ПМЦ 3955384 . ПМИД 19309162 .
- ^ Рагнарссон Л., Мортенсен М., Додд П.Р., Льюис Р.Дж. (май 2002 г.). «Модуляция спермином рецептора глутамата (NMDA) по-разному реагирует на конантокины в коре головного мозга человека в норме и при болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 81 (4): 765–79. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.00872.x . ПМИД 12065636 .
- ^ Кнудде С.Е., Пророк М., Кастеллино Ф.Дж., Гейгер Дж.Х. (Июнь 2010 г.) «Металло-ионные детерминанты димеризации конантокина, выявленные в рентгеновской кристаллографической структуре комплекса Cd(2+)/Mg (2+)-con-T[K7gamma]». J Biol Inorg Chem.15(5):667-75. Кнудде С.Е., Пророк М., Кастеллино Ф.Дж., Гейгер Дж.Х. (июнь 2010 г.). «Определители ионов металлов димеризации конантокина, выявленные в рентгеновской кристаллографической структуре комплекса Cd(2+)/Mg (2+)-con-T[K7gamma]» . Журнал биологической неорганической химии . 15 (5): 667–75. дои : 10.1007/s00775-010-0633-2 . ПМЦ 3693470 . ПМИД 20195692 .
- ^ Доневан С.Д., Маккейб RT (сентябрь 2000 г.). «Конантокин G является NR2B-селективным конкурентным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата». Молекулярная фармакология . 58 (3): 614–23. дои : 10.1124/моль.58.3.614 . ПМИД 10953056 .
- ^ Хуан Л., Бальсара Р.Д., Шэн З., Кастеллино Ф.Дж. (октябрь 2010 г.). «Конантокины ингибируют NMDAR-зависимый приток кальция в развивающиеся нейроны гиппокампа крысы в первичной культуре, что приводит к воздействию на фосфорилирование CREB» . Молекулярная и клеточная нейронауки . 45 (2): 163–72. дои : 10.1016/j.mcn.2010.06.007 . ПМЦ 2923249 . ПМИД 20600930 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Кон А.Дж., Андерсон Т.Р. «Сайт Конуса по биоразнообразию» . Беркский музей природы, истории и культуры . Проверено 17 октября 2011 г.
Часть проекта, спонсируемого Национальным научным фондом, направленного на расширение знаний о систематике необычайно разнообразного морского рода брюхоногих моллюсков Conus.
- Каас К., Вестерманн Дж.С., Халай Р., Ван С.К., Крейк DJ. «КоноСервер» . Институт молекулярной биологии, Университет Квинсленда, Австралия . Проверено 17 октября 2011 г.
База данных последовательностей и структур конопептидов.
- «конотоксин+B+суперсемейство» Семейство Uniprot: «суперсемейство конотоксина b» — список курируемых конантокинов в UniProt