CX717
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Внутрь , IV |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 11 Н 11 Н 3 О 3 |
| Молярная масса | 233.227 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) | |
CX717 — соединение ампакина, созданное Кристофером Маррсом и Гэри Роджерсом в 1996 году. [3] в Cortex Pharmaceuticals . Он влияет на нейромедиатор глутамат , а исследования показали, что препарат улучшает когнитивные функции и память. [4]
Процесс утверждения
[ редактировать ]В 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло заявку Cortex Pharmaceuticals на новое исследовательское лекарство (IND) для начала пилотных клинических испытаний фазы II в Соединенных Штатах .
Кроме того, в 2005 году Министерство обороны США профинансировало исследование по изучению CX717 и физиологических эффектов сонливости. Исследование показало, что макаки-резусы работали быстрее и лучше после приема препарата, и это нейтрализовало последствия лишения сна. [5] [4]
Однако исследование 2006 года, профинансированное DARPA, показало, что CX717 не улучшает когнитивные способности у людей, имитирующих работу в ночную смену. [6]
В начале марта 2006 года компания Cortex сообщила, что в небольшом пилотном исследовании фазы II CX717 продемонстрировал положительные клинические и статистические результаты по первичной конечной точке, шкале оценки СДВГ и подшкалам, связанным с вниманием и гиперактивностью, которые используются для одобрения терапии. все доступные в настоящее время методы лечения СДВГ. Согласно пресс-релизу Cortex Pharmaceuticals: «В соответствии со всеми предыдущими исследованиями с участием более 220 пациентов и здоровых взрослых, это исследование продемонстрировало, что CX717 безопасен, хорошо переносится и не вызывает увеличения частоты сердечных сокращений, артериального давления или других сердечно-сосудистых побочных эффектов».
В апреле 2007 года Cortex Pharmaceuticals представила в FDA два больших пакета данных относительно CX717. Один набор данных был отправлен в отдел неврологических лекарственных препаратов FDA для лечения болезни Альцгеймера , а другой — в отдел психиатрических препаратов, где компания подала второй IND CX717 для лечения СДВГ. Согласно пресс-релизу Cortex Pharmaceuticals, представленный пакет данных «предоставляет четкое доказательство того, что специфические гистопатологические изменения, наблюдаемые в токсикологических исследованиях на животных, которые ранее заставили FDA приостановить клиническое применение CX717, являются артефактом посмертной фиксации и не обнаруживаются в ткани животного, когда оно еще живо». [7]
Роджер Столл, доктор философии, генеральный директор Cortex, заявил:
«Когда 6 октября 2006 года отделение неврологии сняло с клинического хранения CX717, доза была разрешена для продолжения исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера , но эта доза была слишком низкой, чтобы можно было оценить эффективность препарата у пациентов с СДВГ. информация была необходима, чтобы лучше понять причину гистопатологических изменений. Теперь у нас есть обширная база данных, которая четко документирует тот факт, что гистологические изменения, вызывающие беспокойство, происходят посмертно, когда фиксирующий раствор используется для подготовки препаратов образцов тканей».
Однако в октябре 2007 года FDA отклонило заявку Cortex IND на исследование фазы IIb CX717 для лечения СДВГ на основании тех же результатов токсикологии на животных. В ответ Cortex деактивировала заявку, хотя она «продолжит свои планы по разработке CX717 для лечения острой депрессии дыхания (RD) и продолжит изучение CX717 в своем исследовании ПЭТ-сканирования при болезни Альцгеймера. Cortex полагает, что заявка IND, ранее поданная в Подразделение неврологических продуктов FDA для лечения болезни Альцгеймера не будет затронуто действиями DPP». [8] Компания надеется, что после того, как использование этого соединения для лечения острого состояния высокого риска будет одобрено и четко установлено, риски длительного использования в более высоких дозах, например, для лечения СДВГ, окажутся менее FDA пришло к выводу.
Использование для устранения угнетения дыхания.
[ редактировать ]Относительно низкая биодоступность CX-717 при пероральном приеме и проникновение через гематоэнцефалический барьер в конечном итоге привели к тому, что Cortex отказалась от разработки пероральной формы CX-717 в дозе 800 мг для лечения СДВГ. [9] хотя исследования его действия на мозг продолжаются. [4] Однако неожиданное открытие сильного стимулирующего дыхание эффекта ампакиновых препаратов на пре-Ботцингеровский комплекс головного мозга привело к продолжению разработки внутривенной формы CX-717 для использования вместе с опиоидными анальгетиками. [10] наряду с пероральной формой CX-1739, которая примерно в 3-5 раз более эффективна, чем CX-717, имеет лучшую биодоступность при пероральном приеме и проходит испытания для лечения апноэ во сне . [11] Дальнейшие исследования изучали неврологические механизмы антиреспираторного депрессивного действия CX-717. [12] и продемонстрировали, что его можно использовать у людей вместе с опиоидными препаратами для уменьшения этого побочного эффекта, не влияя на анальгезию. [13]
Родственные АМПАкины
[ редактировать ]Другие препараты AMPAkine от Cortex Pharmaceuticals, такие как CX-546 и CX-614, уже исследовались на предмет использования при лечении болезни Альцгеймера и СДВГ. Эти препараты были достаточно эффективны в уменьшении симптомов болезни Альцгеймера, и была надежда, что они также смогут замедлить прогрессирование заболевания, но и CX-546, и CX-614 имеют плохую биодоступность и активны только в очень высоких дозах - 1000 мг. или больше. CX-717 и CX-1739 — более новые и сильнодействующие препараты той же серии. [14] [15] [16]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Радин Д.П., Перселл Р., Липпа А.С. (январь 2018 г.). «Онколитические свойства ампакинов in vitro » . Противораковые исследования . 38 (1): 265–269. doi : 10.21873/anticanres.12217 . ПМИД 29277782 .
- ^ Перселл Р., Линч Г., Галл С., Джонсон С., Шэн З., Стивен М.Р. и др. (апрель 2018 г.). «Вакуолизация головного мозга в результате введения ампакина CX717 типа II является артефактом, связанным с молекулярной структурой и химической реакцией с тканефиксирующими агентами» . Токсикологические науки . 162 (2): 383–395. дои : 10.1093/toxsci/kfx277 . ПМИД 29253237 .
- ^ США 6110935 , Rogers GA, Marrs CM, «Соединения бензофурана для усиления глутаматергических синаптических ответов», выдан 29 августа 2000 г., передан Калифорнийскому университету.
- ^ Перейти обратно: а б с Хэмпсон Р.Э., Испания Р.А., Роджерс Г.А., Поррино Л.Дж., Дедвайлер С.А. (январь 2009 г.). «Механизмы, лежащие в основе улучшения когнитивных функций и устранения когнитивного дефицита у приматов, не являющихся человеком, с помощью ампакина CX717» . Психофармакология . 202 (1–3): 355–369. дои : 10.1007/s00213-008-1360-z . ПМК 3107999 . ПМИД 18985324 .
- ^ Поррино Л.Дж., Даунаис Дж.Б., Роджерс Г.А., Хэмпсон Р.Э., Дедвайлер С.А. (сентябрь 2005 г.). «Облегчение выполнения задач и устранение последствий лишения сна ампакином (CX717) у приматов, не являющихся людьми» . ПЛОС Биология . 3 (9): е299. дои : 10.1371/journal.pbio.0030299 . ПМЦ 1188239 . ПМИД 16104830 .
- ^ «Основные результаты исследования по моделированию сменной работы, спонсируемого DARPA, по CX717 будут представлены на конференции Sleep 2006» . Новости и события Cortex . Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 г. Проверено 21 октября 2007 г.
- ^ «Пакет токсикологических данных Cortex AMPAKINE CX-717 представлен в FDA» . Архивировано из оригинала 6 января 2009 г. Проверено 31 марта 2009 г.
- ^ «Психиатрическое отделение FDA отклонило запрос Cortex на изучение CX717 в рамках исследования СДВГ фазы IIb» . Проверено 28 февраля 2008 г.
- ^ «Документ без названия» . Архивировано из оригинала 6 апреля 2009 г. Проверено 20 июля 2009 г.
- ^ Рен Дж., Дин Икс, Фанк Г.Д., Грир Дж.Дж. (июнь 2009 г.). «Ампакин CX717 защищает от вызванной фентанилом угнетения дыхания и летального апноэ у крыс» . Анестезиология . 110 (6): 1364–1370. дои : 10.1097/ALN.0b013e31819faa2a . ПМИД 19461299 .
- ^ «Уведомление о ежегодном собрании акционеров Cortex» . Кортекс Фармасьютикалс Пресс . 1 июня 2009 года. Архивировано из оригинала 23 февраля 2009 года . Проверено 20 июля 2009 г.
- ^ Лорье А.Р., Фанк Г.Д., Грир Дж.Дж. (январь 2010 г.). Хохман С. (ред.). «Вызванное опиатами подавление активности подъязычных мотонейронов крыс и ее обращение вспять с помощью терапии ампакином» . ПЛОС ОДИН . 5 (1): е8766. Бибкод : 2010PLoSO...5.8766L . дои : 10.1371/journal.pone.0008766 . ПМК 2808240 . ПМИД 20098731 .
- ^ Эртель Б.Г., Фельден Л., Тран П.В., Брэдшоу М.Х., Ангст М.С., Шмидт Х. и др. (февраль 2010 г.). «Селективный антагонизм молекулы ампакина в отношении угнетения дыхания, вызванного опиоидами, у людей без потери опиоидной анальгезии». Клиническая фармакология и терапия . 87 (2): 204–211. дои : 10.1038/clpt.2009.194 . ПМИД 19907420 . S2CID 10723185 .
- ^ Мюллер Р., Ли Икс, Хэмпсон А., Чжун С., Харрис С., Маррс С. и др. (июль 2011 г.). «Бензоксазиноны как мощные положительные модуляторы аллостерических АМРА-рецепторов: часть I». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (13): 3923–3926. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.05.026 . ПМИД 21636275 .
- ^ Мюллер Р., Рахвал С., Теддер М.Э., Ли Икс, Чжун С., Хэмпсон А. и др. (июль 2011 г.). «Замещенные бензоксазиноны как мощные положительные модуляторы аллостерических АМРА-рецепторов: часть II». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (13): 3927–3930. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.05.024 . ПМИД 21636273 .
- ^ Мюллер Р., Рахвал С., Ли С., Чжун С., Ли Й.С., Харольдсен П. и др. (октябрь 2011 г.). «Производные бензотриазинона и бензопиримидинона как мощные положительные модуляторы аллостерических АМРА-рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (20): 6170–6175. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.07.098 . ПМИД 21889339 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Баст Т., да Силва Б.М., Моррис Р.Г. (июнь 2005 г.). «Особый вклад гиппокампальных рецепторов NMDA и AMPA в кодирование и восстановление памяти о месте с помощью одной попытки» . Журнал неврологии . 25 (25): 5845–5856. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0698-05.2005 . ПМЦ 6724786 . ПМИД 15976073 .
- Арай А.С., Кесслер М., Роджерс Дж., Линч Дж. (октябрь 2000 г.). «Влияние мощного ампакина CX614 на гиппокамп и рекомбинантные рецепторы AMPA: взаимодействие с циклотиазидом и GYKI 52466» . Молекулярная фармакология . 58 (4): 802–813. дои : 10.1124/моль.58.4.802 . ПМИД 10999951 . S2CID 6489143 . Архивировано из оригинала 7 марта 2005 г.
- «Пакет токсикологических данных Cortex AMPAKINE CX717 передан в FDA» . Пресс-релиз Cortex Pharmaceuticals . 18 апреля 2007 г. Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 г.