Этоксадрол
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 16 Н 23 Н О 2 |
| Молярная масса | 261.365 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Этоксадрол (CL-1848C) представляет собой диссоциативный анестетик , который, как было обнаружено, является антагонистом NMDA эффекты, аналогичные PCP . и оказывает на животных [1] [2] Этоксадрол, наряду с другим родственным препаратом дексоксадролом , был разработан в качестве анальгетиков для использования у людей, но разработка была прекращена в конце 1970-х годов после того, как пациенты сообщили о побочных эффектах, таких как ночные кошмары и галлюцинации . [3] [4] [5]
Химическая структура
[ редактировать ]
Фенициклидин (PCP) , теноциклидин (TCP) , этоксадрол и его предшественник дексоксадрол имеют родственные химические структуры. [6] Все эти препараты одинаково действуют на нервную систему , действуя как диссоциативные галлюциногены (это означает, что они мешают нормальным сенсорным сигналам, заменяя их галлюцинациями любой сенсорной модальности) с анестезирующими и обезболивающими свойствами.
Фармакодинамика
[ редактировать ]Этоксадрол — неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов . [7] Он связывается с высоким сродством к PCP месту связывания на рецепторе NMDA ( K i = 107 нМ, определяется по смещению радиоактивно меченного TCP ). [1] [3] В норме инактивированный рецептор NMDA содержит магний (Mg 2+ ) блокируют канал , блокируя прохождение катионов . [8]
Когда нейротрансмиттер глутамат связывается с рецептором NMDA и постсинаптической клетки деполяризуется мембрана (от активации постсинаптической клетки), блок магния в канале рецептора NMDA смещается. Кальций (Ca 2+ ) и натрий (Na + ) может поступать в клетку через открытый канал, тогда как калий (K + ) может выйти из ячейки. Этоксадрол оказывает антагонистическое действие на рецептор NMDA , связываясь с сайтом PCP , расположенным чуть выше магниевого блока в ионном канале . В случае магниевого смещения блока этоксадрол блокирует канал рецептора NMDA , предотвращая вход катионов в канал или выход из него. Этот механизм действия также применим к PCP , TCP , кетамину и дексоксадролу .
Связывание этоксадрола не влияет на аффинность связывания других сайтов на рецепторе NMDA , как было обнаружено в исследованиях связывания, показывающих замещение радиоактивно меченного TCP этоксадролом (связывание TCP в отсутствие этоксадрола: K i = 19,2 x 10). −9 M, B max = 1,36 пмоль/мг белка ; TCP-связывание в присутствии этоксадрола: K i = 21,7 x 10. −9 M, B max = 0,66 пмоль/мг белка). [9]
Несмотря на анестезирующее и анальгезирующее действие, этоксадрол не взаимодействует с бензодиазепиновыми , мускариновыми ацетилхолиновыми или мю-опиоидными рецепторами . [9] Однако этоксадрол может действовать на дофамина путь вознаграждения , что объясняет его подкрепляющие свойства . [6]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Этоксадрол начинает действовать через 90 секунд после внутривенного введения , а его анестезирующий эффект обычно длится от получаса до часа. [5] [10] Поскольку этоксадрол вводят внутривенно, биодоступная доза всегда равна введенной дозе. эффект этоксадрола Анальгетический может продолжаться до 2 часов и более после того, как пациенты пришли в сознание . [11]
Этоксадрол липофильен и легко проникает через гематоэнцефалический барьер . Благодаря своей липофильной структуре этоксадрол может абсорбироваться жировыми тканями и органами (например, печенью ). Этоксадрол также действует на дыхательную и сердечно-сосудистую системы . [10]
Уход
[ редактировать ]Этоксадрол предназначался в качестве анестетика для пациентов, требующих особенно длительных периодов анестезии во время хирургических операций . В качестве анестетика этоксадрол более эффективен , чем кетамин , но менее эффективен, чем PCP . [11]
Этоксадрол также является сильным анальгетиком . Пациенты, получавшие этоксадрол, часто сообщали, что чувствовали боль после пробуждения от наркоза , но это их не беспокоило. [5] Послеоперационные анальгетики редко требуются после того, как пациентам, перенесшим операцию, вводят этоксадрол.
Этоксадрол (наряду с кетамином , дексоксадролом и другими PCP-подобными препаратами ) является противосудорожным средством , предотвращающим тонические судороги у мышей , которым вводят пентилентетразол (ПТЗ) , который обычно вызывает судороги . [12]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Как и кетамин , этоксадрол вызывает увеличение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания . [10] Этоксадрол также может вызвать рвоту . [5] В достаточно высоких дозах этоксадрол также оказывает воздействие на мышечную систему , например, судороги или потерю установочного рефлекса . [13] При передозировке этоксадрол может оказаться смертельным для дыхательной системы . Обезьяны , получавшие чрезвычайно высокие (> 20 мг/кг) дозы этоксадрола, умерли от явной дыхательной недостаточности .
Этоксадрол вызывает самые разнообразные сны : от приятных до пугающих или отталкивающих. [11] Примерно половина пациентов, получавших этоксадрол, сообщают о приятных сновидениях, 25% — о неприятных сновидениях, а оставшиеся 25% вообще не видят снов. Такие сны часто описывались как «плавающие», «пухлые» или «не от мира сего». Сны и галлюцинации могут сохраняться от 18 до 24 часов. В редких случаях этоксадрол может вызывать периоды психотической активности в течение этого периода восстановления. . [5]
В головном мозге этоксадрол замедляет синтез серотонина внутривенного до 50-60% от контрольных показателей и ускоряет скорость синтеза дофамина до 200% от нормальной через 4-6 часов после введения . [5]
что, как и ряд других наркотиков (например, кокаин Было обнаружено, ), этоксадрол проявляет усиливающие свойства . Обезьяны будут самостоятельно вводить этоксадрол, дексоксадрол или PCP в парадигме нажатия рычага. [6]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Туркауф А., Зенк П.С., Балстер Р.Л., Мэй Э.Л., Джордж С., Кэрролл Ф.И. и др. (декабрь 1988 г.). «Исследование синтеза, абсолютной конфигурации и молекулярного моделирования этоксадрола, мощного фенциклидинподобного агониста». Журнал медицинской химии . 31 (12): 2257–63. дои : 10.1021/jm00120a004 . ПМИД 2903930 .
- ^ Туркауф А., Мэттсон М.В., Ричардсон С., Мирсадеги С., Орнштейн П.Л., Харрисон Э.А. и др. (апрель 1992 г.). «Аналоги диоксоланов дексоксадрола и этоксадрола как потенциальных фенциклидинподобных агентов. Синтез и взаимосвязь структура-активность». Журнал медицинской химии . 35 (8): 1323–9. дои : 10.1021/jm00086a001 . ПМИД 1349351 .
- ^ Jump up to: а б Сакс М, Вюнш Б (2006). «Связь между структурой дексоксадрола и аналогов этоксадрола и их сродством к рецептору NMDA». Актуальные темы медицинской химии . 6 (7): 723–32. дои : 10.2174/156802606776894483 . ПМИД 16719812 .
- ^ Эпкерс М., Вюнш Б. (декабрь 2005 г.). «Исследование взаимосвязи структура-аффинность неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA, полученных из дексоксадрола и этоксадрола». Биоорганическая и медицинская химия . 13 (24): 6836–49. дои : 10.1016/j.bmc.2005.07.030 . ПМИД 16169732 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Фредериксон Э.Л., Лонгнекер Д.Э., Аллен Г.В. (май – июнь 1976 г.). «Клиническое исследование нового внутривенного анестетика - этоксадрола гидрохлорида (CL-1848; U-37862A)». Анестезия и анальгезия . 55 (3): 335–9. дои : 10.1213/00000539-197605000-00010 . ПМИД 5921 . S2CID 45801472 .
- ^ Jump up to: а б с Брэди К.Т., Вулвертон В.Л., Балстер Р.Л. (январь 1982 г.). «Дискриминационный стимул и усиливающие свойства этоксадрола и дексоксадрола у обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 220 (1): 56–62. ПМИД 6118431 .
- ^ Домино Э.Ф. (январь 1992 г.). «Химическая диссоциация человеческого сознания: фокус на неконкурентных антагонистах рецепторов NMDA» (PDF) . Журнал психофармакологии . 6 (3): 418–24. дои : 10.1177/026988119200600312 . hdl : 2027.42/68872 . ПМИД 22291389 . S2CID 17738916 .
- ^ Парадизо М.Ф., Медведь Б.В., Коннорс М.А. (2007). Нейронаука: исследование мозга (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 154–155 . ISBN 978-0781760034 .
- ^ Jump up to: а б Туркауф А., Мэттсон М.В., Хугенен П.Н., Райс К.К., Джейкобсон А.Е. (октябрь 1988 г.). «Этоксадрол-метаизотиоцианат: мощный, энантиоселективный, электрофильный аффинный лиганд к сайту связывания фенциклидина». Письма ФЭБС . 238 (2): 369–74. дои : 10.1016/0014-5793(88)80514-3 . ПМИД 2901991 . S2CID 22308090 .
- ^ Jump up to: а б с Трабер Д.Л., Приано Л.Л., Уилсон Р.Д. (ноябрь 1970 г.). «Влияние CL 1848C, нового диссоциативного анестетика, на сердечно-сосудистую и дыхательную системы собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 175 (2): 395–403. ПМИД 5481707 .
- ^ Jump up to: а б с Уилсон Р.Д., Трабер Д.Л., Барратт Э., Кресон Д.Л., Шмитт Р.К., Аллен Ч.Р. (март – апрель 1970 г.). «Оценка CL-1848C: нового диссоциативного анестетика на нормальных добровольцах» . Анестезия и анальгезия . 49 (2): 236–41. дои : 10.1213/00000539-197003000-00011 . ПМИД 4931158 . S2CID 33036876 .
- ^ Хейс Б.А., Балстер Р.Л. (октябрь 1985 г.). «Противосудорожные свойства фенциклидинподобных препаратов у мышей». Европейский журнал фармакологии . 117 (1): 121–5. дои : 10.1016/0014-2999(85)90480-7 . ПМИД 4085541 .
- ^ Идальго Дж., Дилео Р.М., Рикимару М.Т., Гузман Р.Дж., Томпсон Ч.Р. (март – апрель 1971 г.). «Этоксадрол (CL-1848C) — новый диссоциативный анестетик: исследования на приматах и других видах». Анестезия и анальгезия . 50 (2): 231–9. дои : 10.1213/00000539-197103000-00016 . ПМИД 4994714 . S2CID 29976263 .