Апорфин
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Ч 17 Н |
| Молярная масса | 235.330 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Апорфин — алкалоид , химическая формула С 17 Ч 17 Н . Это основная химическая подструктура апорфиновых алкалоидов , подкласса хинолиновых алкалоидов . Он может существовать в любой из двух энантиомерных форм: ( R )-апорфина и ( S )-апорфина.
Производные
[ редактировать ]множество различных производных апорфина. Из растений выделено [ 1 ] Например, многие кувшинки ( виды Nymphaea ) производят апорфиновые алкалоиды, такие как нимфеин, нимфалин, нуфарин, α- и β-нуфаридин. [ 2 ]
In vitro испытания некоторых производных апорфина, выделенных из Cassytha filiformis , а именно актинодафнина, касситина и дицентрина , показали противопаразитарную активность против Trypanosoma brucei . Исследование возможных механизмов показало, что соединения связываются с ДНК и действуют как интеркалирующие агенты, а также ингибируют активность топоизомеразы . [ 3 ]
Природные продукты апорфина встречаются либо в (R)-, либо в (S) -изомерных формах , либо они могут быть ахиральными . Кроме того, натуральные продукты на основе морфина можно нагревать в кислоте с образованием продуктов разложения апорфина; Одним из примеров является одобренный FDA препарат апоморфин от болезни Паркинсона, который был впервые открыт финским химиком Адольфом Эдвардом Арппе в 1845 году. [ 4 ]
Апоморфин
[ редактировать ]Апоморфин является производным апорфина. Соединение исторически получают путем нагревания морфина с соляной кислотой . Вопреки своему названию, апоморфин не содержит морфина или его скелета и не связывается с опиоидными рецепторами . Префикс апо- указывает на то, что это производное морфина.
Исторически апоморфин находил множество клинических применений, в том числе для лечения тревоги и тяги к алкоголю, в качестве рвотного средства , а в последнее время и для лечения эректильной дисфункции . Его также использовали в качестве частного лечения героиновой зависимости. Тем не менее, нет клинических доказательств того, что апоморфин является эффективным и безопасным средством лечения опиатной зависимости .
В настоящее время апоморфин используется при лечении болезни Паркинсона . Это сильнодействующее рвотное средство , которое обычно назначают вместе с противорвотным средством, таким как домперидон . Апоморфин также используется в ветеринарии для того, чтобы вызвать терапевтическую рвоту у собак, которые недавно проглотили токсичные или инородные вещества. [ 5 ]
Эффекты
[ редактировать ]Апорфин — агонист дофаминовых рецепторов, воздействующий на рецепторы D1 и D2 . [ 6 ] Было продемонстрировано, что у грызунов введение апорфина активирует экспрессию генов , особенно в ядрах гипоталамуса , что приводит к стереотипному поведению в виде эрекции и зевания. У людей апорфин вызывает несексуальную эрекцию, которая усиливается при эротической стимуляции без изменения либидо, но могут возникнуть серьезные побочные эффекты. Разработана сублингвальная форма апорфина в дозе 2–4 мг с быстрым началом действия, эффективность которой доказана у пациентов с эректильной дисфункцией, контролируемым диабетом , гипертонией , доброкачественной гипертрофией предстательной железы или ишемической болезнью сердца. [ 7 ]
Синтез
[ редактировать ]Апорфин и его производные можно получить различными синтетическими методами.
Синтезирован ряд натуральных продуктов, в том числе полусинтетические аналоги, относящиеся к классу апорфинов. К ним относятся апоморфин Ноймейера. [ 8 ] и Раминелли, [ 9 ] Пукатеин от Happel, [ 10 ] Изокоридин Ди, [ 11 ] Нуциферин и Оливеролин от Cuny, [ 12 ] [ 13 ] Глауцин по Мейерсу, [ 14 ] Дицентрин Кава, [ 15 ] и Лизикамин Раминелли. [ 16 ]
Токсичность
[ редактировать ]Большинство апорфиновых алкалоидов токсичны и обычно оказывают антагонистическое действие по отношению к дофамину. Многие из них обладают противосудорожной активностью или вызывают судороги у животных за счет цитотоксической активности. [ 17 ]
Было обнаружено, что некоторые апорфиновые алкалоиды (например, кребанин) обладают аритмической активностью и более высокой токсичностью. В одном исследовании несколько целевых производных оценивались на предмет их антиаритмического потенциала на мышиной модели фибрилляции желудочков . Здесь был проведен предварительный анализ взаимосвязи структура-активность/токсичность. Из этих целевых производных определенный бромзамещенный продукт кребанина проявил значительную антиаритмическую активность и меньшую токсичность. У значительного числа крыс этот продукт вызывал снижение частоты ФЖ, увеличение возобновления синусового ритма при аритмии и увеличение сохранения синусового ритма. Результаты этого ограниченного исследования показывают, что этот специфический апорфиновый алкалоид можно рассматривать как многообещающий кандидат в лечении аритмии. [ 18 ]
Фармакология
[ редактировать ]По данным Управления по патентам и товарным знакам США, производные апорфина могут лечить заболевания, вызванные окислительным стрессом. В частности, он ингибирует липидпероксидазу и осуществляет деятельность по улавливанию свободных радикалов, тем самым оказывая защитное действие на эндотелиальные клетки . Это уменьшает окислительный стресс, который может вызвать такие заболевания, как сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, заболевания почек, диабет, рак и т. д. [ 19 ]
Утверждается, что апорфиновые алкалоиды, присутствующие в Литсее клейкой , тропическом растении с антиоксидантными и противопаразитарными свойствами, способствуют противораковой активности. Исследования продемонстрировали антипролиферативное и цитотоксическое действие апорфинсодержащих экстрактов литсеи клейкой. [ 20 ]
( R )-апорфин представляет собой антагонист дофаминового рецептора D 1 с K i 717 нМ. [ 21 ] и антагонист дофаминового рецептора D 2 с K i 527 нМ. [ 22 ] Апорфин и родственные ему алкалоиды бульбокапнин , болдин , глауцин и коритуберин обладают антипсихотическим действием, оказывают налоксоном обратимую антиноцицептивную активность и, за исключением коритуберина, обладают противосудорожным действием. [ 23 ] Некоторые производные апорфина, такие как ( S )-(+)- N -пропилнорапоморфин, потенциально могут использоваться в качестве антипсихотиков с низким профилем побочных эффектов. ( S )-(+)- N - Пропилнорапоморфин высокоселективен в отношении мезо -лимбических дофаминергических путей и действует как эффективные частичные агонисты без повышения уровня пролактина. [ 24 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Апорфин гидроксилируется в организме с образованием апоморфина . [ 25 ]
Психоактивные эффекты
[ редактировать ]Виды Nymphaea Nymphaea , особенно Caerulea , содержат апорфиновые алкалоиды и используются в различных контекстах. [ 26 ] Сообщается, что экстракты этого растения при приеме внутрь или курении в высоких дозах вызывают эйфорию и галлюцинации . , широко известная как синий лотос, Nymphaea Caerulea доступна в нескольких формах, включая сушеные растительные материалы, чаи и экстракты для электронных сигарет. Психоактивные эффекты цветка приписывают двум апорфиновым алкалоидам: апоморфину и нуциферину . Эти соединения оказывают смешанное воздействие на рецепторы серотонина и дофамина , действуя как дофаминергические агонисты. [ 27 ]
Воздействие на животных
[ редактировать ]Исследования апорфина на животных не проводились. Однако были проведены исследования по подкожному введению апоморфина, биоактивной формы апорфина. В ходе 5-дневного исследования мышам ежедневно вводили подкожно до 10 мг/кг апоморфина. Никаких побочных эффектов не наблюдалось, за исключением небольшого повышения уровня дофамина. [ 28 ] Примечательно, что апоморфин используется в ветеринарных клиниках как рвотное средство из-за серьезных нецелевых эффектов, приводящих к рвоте. [ 29 ]
В другом исследовании мышам вводили однократную дозу апоморфина 40 мг/кг. Небольшое повреждение ДНК наблюдалось в ткани головного мозга через три часа после лечения. [ 30 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Стевиньи С., Байи С., Кетен-Леклерк Дж. (март 2005 г.). «Цитотоксический и противоопухолевый потенциал апорфиноидных алкалоидов». Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 5 (2): 173–182. дои : 10.2174/1568011053174864 . hdl : 2078.1/10136 . ПМИД 15777224 .
- ^ Оливер-Бевер Б. (январь 1983 г.). «Лекарственные растения тропической Западной Африки. II. Растения, действующие на нервную систему». Журнал этнофармакологии . 7 (1): 1–93. дои : 10.1016/0378-8741(83)90082-X . ПМИД 6132025 .
- ^ Хоэт С., Стевиньи С., Блок С., Оппердос Ф., Колсон П., Балдейру Б. и др. (май 2004 г.). «Алкалоиды Cassytha filiformis и родственные апорфины: антитрипаносомальная активность, цитотоксичность и взаимодействие с ДНК и топоизомеразами». Планта Медика . 70 (5): 407–413. дои : 10.1055/s-2004-818967 . ПМИД 15124084 .
- ^ Оффре М., Драпье С., Верен М. (июнь 2018 г.). «Многоликий апоморфин: уроки прошлого и вызовы будущего» . Лекарства в исследованиях и разработках . 18 (2): 91–107. дои : 10.1007/s40268-018-0230-3 . ПМЦ 5995787 . ПМИД 29546602 .
- ^ Гуардия Дж., Касас М., Прат Г., Трухольс Дж., Сегура Л., Санчес-Туре М. (октябрь 2002 г.). «Тест на апоморфин: биологический маркер расстройства, связанного с героиновой зависимостью?». Биология наркомании . 7 (4): 421–426. дои : 10.1080/1355621021000006206 . ПМИД 14578019 . S2CID 32386793 .
- ^ Гольдман М.Э., Кебабиан Дж.В. (январь 1984 г.). «Энантиомеры апорфина. Взаимодействие с дофаминовыми рецепторами D-1 и D-2». Молекулярная фармакология . 25 (1): 18–23. ПМИД 6231468 .
- ^ Анастасиадис А.Г., Дроггин Д., Дэвис А.Р., Саломон Л., Шабсиг Р. (январь 2004 г.). «Мужская и женская сексуальная дисфункция: эпидемиология, патофизиология, классификации и лечение». Принципы гендерно-специфической медицины: Апорфин SL . Академическая пресса. стр. 573–585. дои : 10.1016/B978-012440905-7/50321-2 . ISBN 978-0-12-440905-7 .
- ^ Ноймайер Дж.Л., Нойштадт Б.Р., О К.Х., Вайнхардт К.К., Бойс С.Б., Розенберг Ф.Дж., Тейгер Д.Г. (ноябрь 1973 г.). «Апорфины. 8. Полный синтез и фармакологическая оценка (плюс-минус)-апоморфина, (плюс-минус)-апокодеина, (плюс-минус)-Nn-пропилнорапоморфина и (плюс-минус)-Nn-пропилнорапокодеина». Журнал медицинской химии . 16 (11): 1223–1228. дои : 10.1021/jm00269a601 . ПМИД 4201182 .
- ^ Мурача АС, Перечим ГП, Родригес А, Раминелли К (20 июня 2017 г.). «Конвергентный полный синтез (±)-апоморфина посредством химии бензина: понимание механизмов, участвующих в ключевом этапе». Синтез . 49 (16): 3546–3557. дои : 10.1055/s-0036-1588855 . ISSN 0039-7881 .
- ^ Зималковски Ф., Хаппель К.Х. (сентябрь 1969 г.). «[Полный синтез (плюс-минус)-пукатеина]». Химические отчеты . 102 (9): 2959–2966. дои : 10.1002/cber.19691020910 . ПМИД 5806148 .
- ^ Чжун М, Цзян Ю, Чэнь Ю, Ян Ц, Лю Дж, Ди Д (01 ноября 2015 г.). «Асимметричный полный синтез (S)-изокоридина». Тетраэдр: Асимметрия . 26 (20): 1145–1149. дои : 10.1016/j.tetasy.2015.09.008 . ISSN 0957-4166 .
- ^ Куни Г.Д. (10 февраля 2004 г.). «Внутримолекулярное орто-арилирование фенолов, используемых в синтезе апорфиновых алкалоидов (.+-.)-лиринидина и (.+-.)-нуциферина». ХимИнформ . 35 (6). дои : 10.1002/chin.200406170 . ISSN 0931-7597 .
- ^ Ку А.Ф., Куни Г.Д. (март 2015 г.). «Синтетические исследования 7-оксигенированных апорфиновых алкалоидов: получение (-)-оливеролина, (-)-норнуциферидина и производных». Органические письма . 17 (5): 1134–1137. doi : 10.1021/acs.orglett.5b00007 . ПМИД 25710592 .
- ^ Готлиб Л., Мейерс А.И. (октябрь 1990 г.). «Асимметричный синтез апорфина и родственных алкалоидов посредством хиральных формамидинов. (+)-глауцин, (+)-гомоглауцин и (-)-8,9-дидеметокситализопавин». Журнал органической химии . 55 (21): 5659–5662. дои : 10.1021/jo00308a029 . ISSN 0022-3263 .
- ^ Кава М.П., Стерн П., Вакисака К. (1 января 1973 г.). «Улучшенный фотохимический синтез апорфина: новые синтезы дицентрина и кассамеридина». Тетраэдр . 29 (15): 2245–2249. дои : 10.1016/S0040-4020(01)93344-7 . ISSN 0040-4020 .
- ^ Россини А.Ф., Мурака АС, Касагранде Г.А., Раминелли К. (октябрь 2015 г.). «Полный синтез апорфиновых алкалоидов с помощью бензойной химии: подход к образованию апорфиновых ядер». Журнал органической химии . 80 (20): 10033–10040. дои : 10.1021/acs.joc.5b01634 . ПМИД 26375603 .
- ^ Ву Ю.С. (2006). «Новые исследования и разработки формозских аннонических растений. Апорфиноиды». Исследования по химии натуральных продуктов . Эльзевир. стр. 957–1023.
- ^ Национальный центр экологической оценки Агентства по охране окружающей среды США (15 марта 2009 г.). «Синтез и взаимосвязь структура-активность ряда производных апорфина с антиаритмической активностью и острой токсичностью» . Hero.epa.gov . Проверено 17 марта 2022 г.
- ^ «Широкий патент США, выданный Dyadic International». Сосредоточьтесь на катализаторах . 2012 (11): 7 ноября 2012 г. doi : 10.1016/s1351-4180(12)70458-0 . ISSN 1351-4180 .
- ^ Чавра Х.С., Гупта Г., Сингх С.К., Патхак С., Рават С., Мишра А., Гилхотра Р.М. (30 ноября 2021 г.). «Фитохимические компоненты, этнолечебные свойства и применение растения: Litsea Glutinosa (Lour.) CB Robinson (Lauraceae)». Научно-исследовательский журнал фармацевтики и технологий : 6113–6118. дои : 10.52711/0974-360x.2021.01062 . ISSN 0974-360X .
- ^ Хедберг М.Х., Линнанен Т., Янсен Дж.М., Нордвалл Г., Хьёрт С., Унелиус Л., Йоханссон AM (август 1996 г.). «11-замещенные (R)-апорфины: синтез, фармакология и моделирование взаимодействий рецепторов D2A и 5-HT1A». Журнал медицинской химии . 39 (18): 3503–3513. дои : 10.1021/jm960189i . ПМИД 8784448 .
- ^ Линнанен Т., Брисандер М., Унелиус Л., Росквист С., Нордвалл Г., Хакселл Ю., Йоханссон А.М. (апрель 2001 г.). «Атропоизомерные производные 2',6'-дизамещенного (R)-11-фенилапорфина: селективные антагонисты рецептора серотонина 5-HT (7)». Журнал медицинской химии . 44 (9): 1337–1340. дои : 10.1021/jm0108505 . ПМИД 11311055 .
- ^ Зетлер Г. (1988). «Нейролептикоподобное, противосудорожное и антиноцицептивное действие апорфиновых алкалоидов: бульбокапнина, коритуберина, болдина и глауцина». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 296 : 255–281. ПМИД 2907279 .
- ^ Балдессарини Р.Дж., Кэмпбелл А., Бен-Джонатан Н., Эллингбо Дж., Зонг Р., Ноймайер Дж.Л. (август 1994 г.). «Влияние изомеров апорфина на пролактин крысы». Письма по неврологии . 176 (2): 269–271. дои : 10.1016/0304-3940(94)90098-1 . ПМИД 7830962 . S2CID 38264784 .
- ^ Бертол Э., Финески В., Карч С.Б., Мари Ф., Риццо I (февраль 2004 г.). «Культы нимфеи в Древнем Египте и Новом Свете: урок эмпирической фармакологии» . Журнал Королевского медицинского общества . 97 (2): 84–85. дои : 10.1177/014107680409700214 . ПМЦ 1079300 . ПМИД 14749409 .
- ^ Селигман, Сиан (13 января 2023 г.). «Цветок голубого лотоса: курение, чай и многое другое» . Двойной слепой маг . Проверено 19 января 2023 г.
- ^ Шимпф М., Ульмер Т., Хиллер Х., Барбуто А.Ф. (август 2021 г.). «Токсичность голубого лотоса (Nymphaea caerulea) после проглатывания или вдыхания: серия случаев» . Военная медицина . 188 (7–8): e2689–e2692. дои : 10.1093/milmed/usab328 . ПМИД 34345890 .
- ^ Грюнблатт Э., Мандель С., Беркуцки Т., Юдим М.Б. (июль 1999 г.). «Апоморфин защищает от нейротоксичности, вызванной MPTP, у мышей». Двигательные расстройства . 14 (4): 612–618. doi : 10.1002/1531-8257(199907)14:4<612::aid-mds1010>3.0.co;2-6 . ПМИД 10435498 .
- ^ Скотт К.А., Куреши М.Х., Кокс П.Б., Маршалл К.М., Беллэр Б.С., Уилкокс М. и др. (декабрь 2020 г.). «Структурный анализ ветеринарных препаратов, одобренных FDA в Зеленой книге, и их роли в медицине». Журнал медицинской химии . 63 (24): 15449–15482. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c01502 . ПМИД 33125236 . S2CID 226218045 .
- ^ Пикада Х.Н., Флорес Д.Г., Зеттлер К.Г., Маррони Н.П., Рослер Р., Энрикес Х.А. (май 2003 г.). «Повреждение ДНК в клетках головного мозга мышей, обработанных окисленной формой апоморфина». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 114 (1): 80–85. дои : 10.1016/s0169-328x(03)00127-x . ПМИД 12782396 .