Акромеловая кислота А
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 5-[(3S , 4S , 5S ) -5-Карбокси-4-(карбоксиметил)пирролидин-3-ил]-6-оксо-1H - пиридин-2-карбоновая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| Сокращения | АКРО А |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 13 Н 14 Н 2 О 7 | |
| Молярная масса | 310.26 g/mol [1] |
| Плотность | 1,6±0,1 г/см 3 (прогнозировано) [2] |
| Точка кипения | 740,5±60,0 °C при 760 мм рт. ст. (прогнозируемое) [2] |
| Кислотность ( pKa ) | 1,93±0,60 (прогноз) [3] |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Акромелиновая кислота А ( ACRO A ) представляет собой токсичное соединение, входящее в группу, известную как каиноиды, характеризующееся структурой, содержащей пирролидиндикарбоновую кислоту, представленную каиновой кислотой . [4] Акромеловая кислота А имеет молекулярную формулу С 13 Н 14 Н 2 О 7 . Он был выделен из японского ядовитого гриба Clitocybe acromelalga . [5] Акромелиновая кислота ответственна за ядовитость гриба из-за ее мощных нейровозбуждающих и нейротоксических свойств. [6] Проглатывание Clitocybe acromelalga вызывает аллодинию , которая может продолжаться более месяца. [7] Системное введение акромеловой кислоты А крысам приводит к избирательной гибели интернейронов в нижних отделах спинного мозга , не вызывая повреждения нейронов в гиппокампе и других регионах. [8]
Структура и изоформы
[ редактировать ]Акромелиновые кислоты представляют собой группу соединений, встречающихся в различных формах. Были идентифицированы пять различных молекул, включая две изоформы, обозначенные как акромеловая кислота А и В. [6] КЭ акромеловой кислоты являются признанными токсичными аналогами . [9] Акромеловая кислота А, характеризующаяся составом пирролидинкарбоновой кислоты ( L-пролина ), трикарбоновой кислоты и пиридона , по своему химическому составу напоминает каиновую кислоту. [6] [10] [11]
Акромеловая кислота А была первой, выделенной из Clitocybe acromelalga , что привело к обширным исследованиям этого типа. [6] Сравнительные исследования показали, что акромеловая кислота B, изоформа A, демонстрирует снижение эффектов аллодинии на моделях мышей. [6] И наоборот, существует ограниченная информация относительно ACRO C, D и E, хотя их аналогичная структура предполагает схожие функциональные возможности в разной степени. Необходимы дальнейшие исследования этих соединений, но не без проблем; Синтез акромеловой кислоты А представляет трудности для крупномасштабного производства, необходимого для комплексных биологических исследований. [6]
Синтез
[ редактировать ]Акромеловую кислоту А можно получить путем синтеза L-альфа-каиновой кислоты. [12] Однако этот процесс включает в себя несколько сложных этапов. Один из способов сделать это, как описано Кацухиро Конно и др. (1986) инициируют последовательную защиту имино- и и карбоксильных групп L-альфа-каиновой кислоты с последующим восстановлением силилированием . [12] Впоследствии происходит окисление метильной группы посредством эпоксидирования . Для образования пиридинового ядра 1,4-присоединение тиофенолом и , реакция Хорнера-Эммонса реакция Паммерера необходимы . После нескольких перегруппировок получается нестабильное соединение, которое быстро циклизуется. Обработка различными соединениями превращает это соединение в производное пиридонкарбоновой кислоты. Заключительные этапы включают снятие защиты с различных групп, что приводит к образованию акромеловой кислоты А. [12] Выход этого сложного синтеза, как и ожидалось, особенно низок из-за многочисленных этапов синтеза, что, в свою очередь, также затрудняет крупномасштабные биологические исследования акромеловой кислоты А. [6] [12] [13]
Альтернативно, другой путь синтеза включает конденсацию кислоты L-глутаминовой с пиридонами . [14] Этот метод также включает в себя многочисленные этапы, приводящие к выходу всего 9%. [14] Построение пиридонового кольца достигается из катехина посредством стратегии рециклизации окислительного расщепления, аналогичной ранее описанному методу. Исследователи попытались использовать аналогичный подход для синтеза акромеловой кислоты B, что оказалось непросто, но осуществимо. [14]
В более поздней разработке был описан 13-стадийный синтез с выходом 36%. [13] Акромелиновые кислоты A и B были синтезированы из 2,6-дихлорпиридина с пирролидиновым кольцом, построенным посредством катализируемого Ni асимметричного присоединения конъюгата с последующим внутримолекулярным восстановительным аминированием . [13] Это представляет собой улучшение по сравнению с предыдущими методами синтеза, предлагая более высокий выход и меньшее количество этапов.
Механизм действия
[ редактировать ]После абсорбции акромеловая кислота А вызывает аномальные поведенческие симптомы у крыс. [8] [15] и тактильная аллодиния у мышей. [7] Введение этого токсина вызывает избирательную дегенерацию, особенно в интернейронах нижних отделов спинного мозга . [8] [15]
В конце 20-го века первоначально считалось, что акромеловая кислота А действует как глутаматных рецепторов агонист . [4] [15] специфически воздействуя на рецепторы AMPA . [8] [15] Это могло бы объяснить наблюдаемое увеличение внутриклеточного кальция. 2+ концентрация после приема. [15] Однако на протяжении многих лет считалось, что мишенью акромеловой кислоты А является новый тип рецептора, не являющегося NMDA, поскольку наблюдаемые эффекты не могли быть полностью объяснены связыванием AMPA. [4] [8] Эта идея была подтверждена сравнительными исследованиями с каиновой кислотой , другим агонистом глутаматных рецепторов. Это выявило значительные различия в поведенческих и патологических эффектах. [4] [8] [15]
Таким образом, предложенный механизм предполагает связывание акромеловой кислоты А с (пока неопознанным) не-NMDA-рецептором. [4] [8] Связывание с рецептором-мишенью приводит к деполяризации постсинаптической клетки . [4] [7] Эта деполяризация впоследствии активирует NMDA-рецепторы , которые, в свою очередь, становятся проницаемыми для Ca. 2+ . [7] Увеличение внутриклеточного Са 2+ концентрация запускает каскад последующих сигнальных событий, включая активацию различных внутриклеточных ферментов . [7] [8] [15] Следовательно, повреждение нейронов [8] [15] устойчивая возбудимость нейронов, особенно спинного мозга . нейронов возникает [7]
Хотя исследователям известны патологические симптомы и некоторые молекулярные состояния, возникающие после введения акромеловой кислоты А, им до сих пор не удалось разгадать точный механизм действия этого нейротоксичного соединения. [4] дальнейшие исследования механизма действия акромеловой кислоты А. Следовательно, для лучшего понимания токсических эффектов необходимы [7]
Токсичность
[ редактировать ]Исследования показали, что смертельная доза ( LD 50 ) колеблется у крыс от 5 до 5,5 мг/кг при внутривенном введении акромеловой кислоты А. [16]
Воздействие на крыс
[ редактировать ]Было проведено множество исследований, в которых крысам внутривенно вводили акромеловую кислоту А. Квак и др. (1991) провели эксперименты с введением крысам как 2 мг/кг, так и смертельной дозы (5 мг/кг) акромеловой кислоты А. Результаты продемонстрировали ряд поведенческих изменений. [16]
- Через 30 минут после инъекции: Все крысы начали кусаться и шевелить хвостами, как улитки. Их задние конечности постепенно вытягивались, а спина медленно наклонялась вперед, что приводило к случайным падениям. Кроме того, крысы страдали от приступов периодических судорог задних конечностей, которые становились тонизирующими . со временем
- Через 1 час после инъекции: у крыс начались тонические клонирующие судороги . Крысы, получившие смертельную дозу, погибли во время этих припадков. У выживших крыс развилась полная вялая параплегия, которая продолжалась в течение 2 часов.
- Через несколько дней после инъекции: у крыс развился парапарез тяжелой спастичности. Они могли передвигаться, используя передние конечности.
Воздействие на мышей
[ редактировать ]Интратекальное введение акромеловой кислоты А вызывало у мышей тактильную аллодинию. При крайне низкой дозе 1 фг/мышь аллодиния уже провоцировалась и сохранялась в течение месяца. Кроме того, при более высокой дозе 500 нг/кг введение акромеловой кислоты А вызывало сильное спонтанное возбуждение, царапанье, прыжки и тонические судороги и приводило к смерти в течение 15 мин. [17]
Воздействие на человека
[ редактировать ]Влияние акромеловой кислоты А на человека еще не изучено. Однако после случайного приема Clitocybe acromelalga сильная боль и выраженный красноватый отек рук и ног наблюдались через несколько дней и продолжались в течение месяца. [17] [18] Однако прямых доказательств того, что эти симптомы были вызваны акромеловой кислотой А, нет. Результаты экспериментов на крысах и мышах предполагают потенциальную связь между акромеловой кислотой А и наблюдаемыми симптомами. [18]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Акромеловая кислота А» . пабчем . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 4 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «акромеловая кислота А» . Химический паук . Королевское химическое общество . Проверено 4 марта 2024 г.
- ^ «акромеловая кислота А» . химическая книга . Проверено 4 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Фурута, Кёдзи; Ван, Гуан Син; Минами, Тошиаки; Нисидзава, Микио; Ито, Сейджи; Сузуки, Масааки (17 марта 2004 г.). «Простой аналог акромеловой кислоты, потенциально полезный для фотоаффинного мечения рецепторов и биохимических исследований» . Буквы тетраэдра . 45 (20): 3933–3936. дои : 10.1016/j.tetlet.2004.03.098 . ISSN 0040-4039 .
- ^ Шинозаки, Х.; Исида, М.; Гото, Ю.; Квак, С. (1990), Любец, Герт; Розенталь, Джеральд А. (ред.), «Акромеловая кислота как инструмент для изучения специфических повреждений нейронов» , Аминокислоты: химия, биология и медицина , Дордрехт: Springer Нидерланды, стр. 281–293, номер документа : 10.1007/978. -94-011-2262-7_32 , ISBN 978-94-011-2262-7 , получено 4 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Инь, Ся; Ян, Ань-Ань; Гао, Цзинь-Мин (08 мая 2019 г.). «Грибные токсины: химия и токсикология» . Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 67 (18): 5053–5071. doi : 10.1021/acs.jafc.9b00414 . ISSN 1520-5118 . ПМИД 30986058 . S2CID 116862463 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Омото, Харука; Мацумура, Синдзи; Китано, Манабу; Миядзаки, Шиничиро; Минами, Тошиаки; Ито, Сэйдзи (5 августа 2015 г.). «Сравнение механизмов аллодинии, вызванной акромеловой кислотой А, между ранней и поздней фазами» . Европейский журнал фармакологии . 760 : 42–48. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.03.075 . ISSN 0014-2999 . ПМИД 25861935 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Цудзи, К.; Накамура, Ю.; Огата, Т.; Митани, А.; Катаока, К.; Сибата, Т.; Исида, М.; Шинозаки, Х. (1 сентября 1995 г.). «Нейротоксичность акромеловой кислоты в культивируемых нейронах спинного мозга крыс» . Нейронаука . 68 (2): 585–591. дои : 10.1016/0306-4522(95)00149-д . ISSN 0306-4522 . ПМИД 7477968 . S2CID 45027663 .
- ^ Фусия, Синдзи; Сато, Сейичи; Канадзава, Тосиюки; Кусано, Генджиро; Нозоэ, Сигео (1 января 1990 г.). «Акромеловая кислота C. Новый токсичный компонент clitocybe acromelalga: эффективное выделение акромеловых кислот» . Буквы тетраэдра . 31 (27): 3901–3904. дои : 10.1016/S0040-4039(00)97501-4 . ISSN 0040-4039 .
- ^ ПабХим. «Акромеловая кислота А» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 06 марта 2024 г.
- ^ ПабХим (08 апреля 2015 г.). «Каиновая кислота» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 06 марта 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Конно, Кацухиро; Хасимото, Кимико; Офуне, Ясуфуми; Сирахама, Харухиса; Мацумото, Такеши (1 января 1986 г.). «Синтез акромеловой кислоты А, токсичное начало clitocybe acromelalga» . Буквы тетраэдра . 27 (5): 607–610. дои : 10.1016/S0040-4039(00)84053-8 . ISSN 0040-4039 .
- ^ Перейти обратно: а б с Оучи, Хитоши; Асахина, Ая; Асакава, Томохиро; Инай, Макото; Хамасима, Ёситака; Кан, Тошиюки (04 апреля 2014 г.). «Практический полный синтез акромелиновых кислот А и В» . Органические письма . 16 (7): 1980–1983. дои : 10.1021/ol500529w . ISSN 1523-7060 . ПМИД 24660857 .
- ^ Перейти обратно: а б с Болдуин, Джек Э.; Фрайер, Эндрю М.; Причард, Гарет Дж.; Спайви, Марк Р.; Уайтхед, Роджер К.; Вуд, Марк Э. (25 июня 1998 г.). «Биомиметический подход к пиридоновым кольцам акромеловой кислоты: краткий синтез акромеловой кислоты A и подход к акромеловой кислоте B» . Тетраэдр . 54 (26): 7465–7484. дои : 10.1016/S0040-4020(98)00377-9 . ISSN 0040-4020 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Огата, Т.; Накамура, Ю.; Цудзи, К.; Сибата, Т.; Катаока, К.; Исида, М.; Шинозаки, Х. (13 мая 1994 г.). «Заметное увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, индуцированное акромеловой кислотой в культивируемых нейронах спинного мозга крыс» . Нейрофармакология . 33 (9): 1079–1085. дои : 10.1016/0028-3908(94)90146-5 . ISSN 0028-3908 . ПМИД 7838320 . S2CID 21165905 .
- ^ Перейти обратно: а б Квак, С.; Айзава, Х.; Исида, М.; Шинозаки, Х. (1991). «Системное введение акромеловой кислоты вызывает избирательное повреждение нейронов спинного мозга крыс» . Науки о жизни . 49 (14): PL91–96. дои : 10.1016/0024-3205(91)90307-w . ISSN 0024-3205 . ПМИД 1890926 .
- ^ Перейти обратно: а б Минами, Тошиаки; Мацумура, Синдзи; Нисидзава, Микио; Сасагури, Ясуюки; Хаманака, Нобуюки; Ито, Сэйдзи (24 мая 2004 г.). «Острые и поздние эффекты на индукцию аллодинии акромеловой кислотой, грибным ядом, структурно родственным каиновой кислоте» . Британский журнал фармакологии . 142 (4): 679–688. дои : 10.1038/sj.bjp.0705834 . ISSN 0007-1188 . ПМК 1575046 . ПМИД 15159282 .
- ^ Перейти обратно: а б Накадзима, Н.; Уэда, М.; Хигаши, Н.; Катаяма, Ю. (3 мая 2013 г.). «Эритромелалгия, связанная с интоксикацией Clitocybe acromelalga» . Клиническая токсикология . 51 (5): 451–454. дои : 10.3109/15563650.2013.792933 . ISSN 1556-9519 . ПМИД 23641936 . S2CID 8004853 .