4-хлорокинуренин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 4-Cl-КИН; АВ-101; 3-(4-хлорантранилоил) -DL -аланин |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Антагонист рецептора NMDA |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 39–84% (грызуны); ≥ 31% (люди) [ нужна ссылка ] |
| Период полувыведения | 2–3 часа [ нужна ссылка ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 11 Cl N 2 O 3 |
| Молярная масса | 242.66 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
L -4-Хлорокинуренин ( 4-Cl-KYN ; кодовое название AV-101 ) представляет собой перорально активное низкомолекулярное пролекарство 7-хлоркинурениновой кислоты , антагониста рецептора NMDA . Его исследовали как потенциальный антидепрессант быстрого действия .
AV-101 был обнаружен в Мэрион Меррелл Доу , а его биологическая активность исследовалась в Университете Мэриленда . Первоначально он разрабатывался в компании Artemis Neuroscience, которую приобрела VistaGen в 2003 году. Клинические испытания фазы II не показали какого-либо эффекта по сравнению с плацебо в облегчении резистентной к лечению депрессии . [1]
Фармакология
[ редактировать ]
4-Хлорокинуренин проникает через гематоэнцефалический барьер через большой переносчик нейтральных аминокислот 1 . [3] В центральной нервной системе он превращается в 7-хлоркинуреновую кислоту под действием кинуренинаминотрансферазы в астроцитах . [4]
Считается, что большая часть его терапевтического потенциала реализуется за счет 7-хлоркинуреновой кислоты, которая ингибирует глициновый коагонистический участок рецепторов NMDA . [4]
Другой метаболит , 4-хлор-3-гидроксиантраниловая кислота, ингибирует фермент 3-гидроксиантранилатоксидазу , что дает основание для дальнейших исследований при нейродегенеративных заболеваниях. [4]
Химия
[ редактировать ]4-Хлорокинуренин является пролекарством 7-хлоркинурениновой кислоты (7-Cl-KYNA), которая, в свою очередь, является галогенированным производным L - кинуренин . [4]
История
[ редактировать ]Компания Artemis Neuroscience была создана для развития работы, проделанной профессором Мэрилендского университета Робертом Шварцем в сотрудничестве с учеными из Marion Merrell Dow (которая стала частью Sanofi через Aventis); в эту работу входил АВ-101. [5] [6] [7]
VistaGen приобрела AV-101, когда приобрела Artemis в 2003 году. [8]
VistaGen подала заявку на новое исследовательское лекарство в FDA для использования AV-101 при нейропатической боли в 2013 году. [4]
В 2013 году другие антагонисты рецепторов NMDA, проходившие клинические испытания при депрессии, включали ланицемин , эскетамин и рапастинель , причем ланицемин был наиболее продвинутым. [9]
Исследовать
[ редактировать ]К 2013 году AV-101 успешно прошел два клинических испытания фазы I. [4] В 2016 году было начато клиническое исследование фазы II для оценки AV-101 при резистентной к лечению большой депрессии . [10] Исследование не выявило различий в эффектах лечения между AV-101 и плацебо. [1] [11]
Доклинические исследования на животных моделях показали эффективность в лечении нейропатической боли. [12] AV-101 показал эффективность на животной модели болезни Хантингтона. [4] и антидепрессивные эффекты быстрого действия, аналогичные эффекту кетамина, в поведенческих моделях депрессии у грызунов. [10]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Парк Л.Т., Кадриу Б., Гулд Т.Д., Занос П., Гринштейн Д., Эванс Дж.В. и др. (июль 2020 г.). «Рандомизированное исследование пролекарства 4-хлорокинуренина, антагониста глицинового рецептора N-метил-d-аспартата, при резистентной к лечению депрессии» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 23 (7): 417–425. дои : 10.1093/ijnp/pyaa025 . ПМЦ 7387765 . ПМИД 32236521 .
- ^ Лаубе Б., Хираи Х., Стерджесс М., Бетц Х., Кузе Дж. (март 1997 г.). «Молекулярные детерминанты дискриминации агонистов субъединицами рецептора NMDA: анализ сайта связывания глутамата на субъединице NR2B» . Нейрон . 18 (3): 493–503. дои : 10.1016/S0896-6273(00)81249-0 . ПМИД 9115742 .
- ^ Смит QR, Локман PR (2011). «11. Подходы к пролекарствам для доставки в центральную нервную систему» . В Маннхолде Р., Кубиньи Х., Фолкерсе Г. (ред.). Пролекарства и адресная доставка: на пути к улучшению свойств ADME. Том 47 «Методов и принципов медицинской химии» . Джон Уайли и сыновья. п. 259. ИСБН 9783527633180 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Вечеи Л., Саларди Л., Фюлёп Ф., Толди Дж. (январь 2013 г.). «Кинуренины в ЦНС: последние достижения и новые вопросы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (1): 64–82. дои : 10.1038/nrd3793 . ПМИД 23237916 . S2CID 31914015 .
- ^ «Профессор медицинского факультета получил награду Попечительского совета Университетской системы Мэриленда (USM)» . Университет Мэриленда. 6 апреля 2007 года. Архивировано из оригинала 13 января 2017 года . Проверено 12 января 2017 г.
- ^ «Пресс-релиз: VistaGen Therapeutics приобретает Artemis Neuroscience, Inc. - вступает в программу поздней стадии доклинической разработки ведущего кандидата на лекарство от эпилепсии -» . Пиар-новости . 19 ноября 2003 г.
- ^ «VistaGen Therapeutics, Inc. 8-K, Приложение 10-26» . ТРЦ Эдгар. 16 мая 2011 г. См. индексную страницу 8-K в SEC Edgar.
- ^ «VistaGen приобретает Artemis Neuroscience» . Сан-Франциско Бизнес Таймс . 19 ноября 2003 г.
- ^ Рейс МХ (декабрь 2013 г.). «Испытательное наблюдение: усиление фазы II антидепрессантов, нацеленных на глутамат» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (12): 897. дои : 10.1038/nrd4178 . ПМИД 24287771 . S2CID 33113283 .
- ^ Перейти обратно: а б Герхард Д.М., Вохлеб Э.С., Думан Р.С. (март 2016 г.). «Новые механизмы лечения депрессии: фокус на глутамате и синаптической пластичности» . Открытие наркотиков сегодня . 21 (3): 454–464. дои : 10.1016/j.drudis.2016.01.016 . ПМК 4803609 . ПМИД 26854424 .
- ^ Хашимото К. (октябрь 2019 г.). «Быстродействующий антидепрессант кетамин, его метаболиты и другие кандидаты: исторический обзор и перспективы на будущее» . Психиатрия и клинические нейронауки . 73 (10): 613–627. дои : 10.1111/pcn.12902 . ПМК 6851782 . ПМИД 31215725 .
- ^ Якш Т.Л., Шварц Р., Снодграсс HR (октябрь 2017 г.). «Характеристика воздействия L-4-хлорокинуренина на ноцицепцию у грызунов» . Журнал боли . 18 (10): 1184–1196. дои : 10.1016/j.jpain.2017.03.014 . ПМИД 28428091 .