Бафиломицин

Бафиломицин А1 ^{[ 1 ]}
Имена
	Название ИЮПАК (3 З ,5 Е ,7 Р ,8 С , 9 С ,11 Е ,13 Е ,15 С ,16 Р )-16- [(1 С ,2 Р ,3 С )-3-[(2 Р , 4 R ,5 S ,6 R )-2,4-дигидрокси-6-изопропил-5-метил-2-тетрагидропиранил]-2-гидрокси-1-метилбутил]-8-гидрокси-3,15-диметокси-5, 7,9,11-тетраметил-1-оксациклогексадека-3,5,11,13-тетраен-2-он
Идентификаторы
Номер CAS	88899-55-2 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ290814 ;
ХимическийПаук	10251049 ;
Лекарственный Банк	ДБ06733 ;
Информационная карта ECHA	100.150.187
ПабХим CID	6436223 ;
Характеристики
Химическая формула	С 35 Ч 58 О 9
Молярная масса	622.83 g/mol
Появление	Желтый порошок
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Бафиломицины полученных представляют собой семейство макролидных антибиотиков, из различных стрептомицетов . Их химическая структура определяется 16-членным каркасом лактонового кольца. ^{[ 2 ]} Бафиломицины проявляют широкий спектр биологической активности , включая противоопухолевую, ^{[ 3 ]} противопаразитарный, ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} иммунодепрессант ^{[ 6 ]} и противогрибковое ^{[ 7 ]} активность. Наиболее часто используемым бафиломицином является бафиломицин А1, мощный ингибитор клеточной аутофагии . Также было обнаружено, что бафиломицины действуют как ионофоры , транспортируя калий K+ через биологические мембраны и приводя к повреждению митохондрий и гибели клеток. ^{[ 8 ]}

Бафиломицин А1 специфически нацелен на H вакуолярного типа. ⁺ -АТФаза (V-АТФаза) фермент, трансмембранный протонный насос, который подкисляет либо внеклеточную среду, либо внутриклеточные органеллы, такие как лизосомы клеток животных или вакуоли растений и грибов. ^{[ 9 ]} При более высоких микромолярных концентрациях бафиломицин А1 также действует на АТФазы Р-типа , которые имеют фосфорилированное переходное состояние. ^{[ 2 ]}^{[ 10 ]}

Бафиломицин А1 служит важным компонентом во многих in vitro исследованиях ; однако его клиническое применение ограничено значительным профилем токсичности. ^{[ 11 ]}

Открытие и история

Бафиломицин А1, В1 и С1 был впервые выделен из Streptomyces griseus в 1983 году. ^{[ 11 ]} Во время скрининга с целью выявления микробных вторичных метаболитов, активность которых имитировала активность двух сердечных гликозидов , бафиломицин С1 был идентифицирован как ингибитор Р-АТФазы с aki ₁₁ мкМ. Было обнаружено, что бафиломицин C1 обладает активностью против Caenorhabditis elegans , клещей и ленточных червей, а также стимулирует высвобождение γ-аминомасляной кислоты ( ГАМК ) из синаптосом крыс . были выделены бафиломицин А1 и другие производные Независимо от этого из S. griseus , и было показано, что они обладают антибиотической активностью против некоторых дрожжей, грамположительных бактерий и грибов. ^{[ 12 ]} Также было показано, что бафиломицин А1 оказывает антипролиферативное действие на Т-клетки, стимулированные конканавалином-А . Однако его высокая токсичность не позволила использовать его в клинических испытаниях. ^{[ 2 ]}

Два года спустя бафиломицины D и E были также выделены из S. griseus . были идентифицированы 9-гидроксибафиломицин D, 29-гидроксибафиломицин D и ряд других бафиломицинов. В 2010 г. из эндофитного микроорганизма Streptomyces sp. ЯИМ56209. ^{[ 13 ]} С 2004 по 2011 г. бафиломицины FK были выделены из других Streptomyces sp . ^{[ 11 ]}

Бафиломицин А1, один из первых идентифицированных и наиболее часто используемых, имеет особое значение, особенно потому, что его структура служит основой всех других бафиломицинов. Благодаря своей большой структуре бафиломицин имеет множество хиральных центров и функциональных групп, что затрудняет модификацию его структуры - задачу, которую пытались решить, чтобы снизить связанную с этим соединением токсичность. ^{[ 11 ]}

Цель

Изображение молекулярных субъединиц, составляющих V-АТФазу, основную мишень бафиломицина А1. **Атрибуция** : Н. Чотный в англоязычной Википедии.

Внутри клетки бафиломицин А1 специфически взаимодействует с V-АТФазой протонного насоса. Этот большой белок зависит от гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ) для перекачки протонов через биологическую мембрану. ^{[ 3 ]} Когда бафиломицин и другие ингибиторы V-АТФазы, такие как конканамицин, были впервые обнаружены в 1980-х годах, их использовали для установления присутствия V-АТФазы в специализированных типах клеток и тканях, характеризующих распределение протонной помпы. ^{[ 14 ]} Структурно V-АТФаза состоит из 13 отдельных субъединиц, которые вместе составляют мембрану, охватывающую V _o и цитозольный V ₁ домены фермента. ^{[ 3 ]} Домен V ₁ в цитозоле состоит из субъединиц от А до Н, тогда как домен V _o состоит из субъединиц а, d, е, с и с». ^{[ 15 ]}

Механизм действия V-АТФазы

Чтобы переместить протоны через мембрану, протон сначала входит в субъединицу а внутри домена Vo _через цитоплазматический полуканал. Это позволяет консервативным остаткам глутаминовой кислоты в протеолипидном кольце субъединиц c и c" V _o становиться протонированными. Аденозинтрифосфат (АТФ) затем гидролизуется доменом V ₁ фермента, обеспечивая вращение центрального стебля насоса. , состоящий из субъединиц D, F и d, и вращение протеолипидного кольца приводит к контакту протонированных остатков глутаминовой кислоты с люминальным полуканалом, расположенным в субъединице а, остатки аргинина служат для стабилизации депротонированной формы. глутаминовой кислоты и позволяют высвободить их протоны. Это вращение и перенос протонов переносит протоны через насос и через мембрану. ^{[ 3 ]}^{[ 15 ]}

Bafilomycin–V-ATPase interaction

В течение более десяти лет после того, как бафиломицин был открыт как ингибитор V-АТФазы, место его взаимодействия с V-АТФазой оставалось неясным. В начальных исследованиях использовалась V-АТФаза хромаффинных гранул, чтобы предположить, что бафиломицин взаимодействует с _{доменом Vo} . Два дальнейших исследования подтвердили эту гипотезу с использованием V-АТФазы из везикул, покрытых бычьим клатрином . Они показали, что применение бафиломицина ингибирует поток протонов через Vo _и что это ингибирование можно преодолеть путем добавления обратно домена Vo _к покрытым везикулам. Продолжая сужать сайт взаимодействия бафиломицина, они обнаружили, что специфическое добавление только субъединицы а Vo _может восстановить функцию. Это позволило предположить, что бафиломицин специфически взаимодействует с субъединицей а V-АТФазы; однако другое исследование опровергло этот вывод. Группа обнаружила, что с помощью колонки для аффинной хроматографии с бафиломицином можно очистить V-АТФазу, и что добавление DCCD, ингибитора субъединицы Voc _, резко снижает сродство бафиломицина к V-АТФазе. Это позволило предположить, что бафиломицин сильнее взаимодействовал с субъединицей c V _о домен. Далее было обнаружено, что аминокислотные изменения внутри субъединицы а могут также снижать взаимодействие V-АТФазы и бафиломицина, что указывает на незначительную роль субъединицы а в связывании бафиломицина в дополнение к субъединице с. ^{[ 14 ]} Анализ девяти мутаций, придающих устойчивость к бафиломицину, показал, что все они меняют аминокислоты в _{субъединице Voc} . Эти данные позволяют предположить, что сайт связывания бафиломицина находился на внешней поверхности домена Vo, на границе между двумя субъединицами c. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} Этот сайт связывания недавно был описан с высоким разрешением двумя группами, которые использовали криоэлектронную микроскопию для получения структур V-АТФазы, связанной с бафиломицином. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

В целом бафиломицин связывается с наномолярной эффективностью с субъединицей Voc _{комплекса} V-АТФазы и ингибирует транслокацию протонов. ^{[ 15 ]} Хотя взаимодействие между бафиломицином и V-АТФазой не является ковалентным, его низкая константа диссоциации, составляющая около 10 нМ, описывает силу его взаимодействия и может затруднить обратимое действие бафиломицина. ^{[ 20 ]}

Локализация и функция V-АТФазы

V-АТФаза повсеместно присутствует в клетках млекопитающих и играет важную роль во многих клеточных процессах. Он локализован в сети транс-Гольджи и происходящих из нее клеточных органеллах, включая лизосомы, секреторные везикулы и эндосомы . ^{[ 21 ]} V-АТФаза также может быть обнаружена в плазматической мембране . У млекопитающих расположение V-АТФазы может быть связано с конкретной изоформой субъединицы а, которую имеет комплекс. Изоформы а1 и а2 нацелены на V-АТФазу внутриклеточно, на синаптические везикулы и эндосомы соответственно. Однако субъединицы а3 и а4 опосредуют локализацию V-АТФазы на плазматической мембране в остеокластах (а3) и почечных вставочных клетках (а4). Если они расположены на лизосомальной мембране, это приводит к подкислению лизосомы, поскольку pH в просвете снижается, что обеспечивает активность лизосомальных гидролаз. Когда V-АТФаза локализуется на плазматической мембране, экструзия протонов через насос вызывает подкисление внеклеточного пространства, которое используется специализированными клетками, такими как остеокласты, прозрачные клетки придатка яичка и вставочные клетки почечного эпителия. ^{[ 3 ]}

Внутриклеточная функция

Поскольку V-АТФаза способствует закислению лизосом, эндосом и секреторных везикул, она участвует в таких процессах, как: ^{[ нужна ссылка ]}

везикулярный/белковый транспорт
переработка рецепторов
эндоцитоз
деградация белка
аутофагия
клеточная сигнализация

Благодаря своей роли в лизосомальном закислении V-АТФаза также играет решающую роль в обеспечении транспорта ионов и небольших молекул в цитоплазму, особенно кальция и аминокислот. Кроме того, подкисление эндосом имеет решающее значение для эндоцитоза рецепторов, поскольку низкий pH имеет тенденцию стимулировать высвобождение лиганда, а также расщепление рецептора, которое способствует сигнальным событиям, например, посредством высвобождения внутриклеточного домена Notch . ^{[ 3 ]}

Функция плазматической мембраны

На плазматической мембране функция V-АТФазы имеет решающее значение для подкисления внеклеточной среды, что наблюдается в остеокластах и светлых клетках придатка яичка. Присутствуя на плазматической мембране вставочных клеток почечного эпителия, V-АТФаза важна для секреции кислоты, которая способствует подкислению мочи. В ответ на снижение pH плазмы повышенные уровни V-АТФазы обычно передаются к плазматической мембране этих клеток путем фосфорилирования насоса протеинкиназой А (PKA). ^{[ 3 ]}

V-АТФаза при заболевании

Клинически дисфункция V-АТФазы коррелирует с несколькими заболеваниями у человека. Некоторые из этих заболеваний включают мужское бесплодие , остеопетроз и почечный ацидоз. ^{[ 14 ]} Кроме того, V-АТФазу можно обнаружить в плазматической мембране некоторых инвазивных раковых клеток, включая рак молочной железы, простаты и печени, среди других. В образцах рака легких человека экспрессия V-АТФазы коррелировала с лекарственной устойчивостью . ^{[ 15 ]} Большое количество мутаций субъединицы V-АТФазы также было выявлено при ряде видов рака, включая фолликулярные лимфомы . ^{[ 3 ]}

Клеточное действие

Поскольку мишень V-АТФазы бафиломицина участвует во многих аспектах клеточных функций, лечение бафиломицином значительно изменяет клеточные процессы. ^{[ нужна ссылка ]}

Подавление аутофагии

Бафиломицин А1 наиболее известен своим применением в качестве ингибитора аутофагии. ^{[ 12 ]}^{[ 22 ]} Аутофагия — это процесс, при котором клетка разрушает свои собственные органеллы и некоторые белки посредством образования аутофагосом . Затем аутофагосомы сливаются с лизосомами, облегчая деградацию захваченного груза лизосомальными протеазами. Этот процесс имеет решающее значение для поддержания клеточного запаса аминокислот и других питательных веществ во время дефицита питательных веществ или других метаболических стрессов. ^{[ 23 ]} Бафиломицин препятствует этому процессу, ингибируя закисление лизосомы за счет ее взаимодействия с V-АТФазой. Отсутствие лизосомального подкисления предотвращает активность лизосомальных протеаз, таких как катепсины, так что поглощенный груз больше не может разлагаться. ^{[ 22 ]}

Поскольку V-АТФаза широко распространена внутри клетки, бафиломицин является специфичным ингибитором аутофагии только в течение короткого периода времени. Другие эффекты наблюдаются за пределами этого короткого окна, включая вмешательство в транспортировку эндосом и протеасомное ингибирование. ^{[ 22 ]}

Сообщалось, что помимо блокирования закисления лизосомы бафиломицин блокирует слияние аутофагосом с лизосомами. ^{[ 12 ]} Первоначально это было обнаружено в статье Ямамото и др. в котором авторы использовали бафиломицин А1 для лечения клеток гепатомы крысы H-4-II-E. С помощью электронной микроскопии они увидели блокировку слияния аутофагосом и лизосом после использования бафиломицина в концентрации 100 нМ в течение 1 часа. Это было подтверждено другими исследованиями, особенно двумя, которые обнаружили снижение колокализации митохондрий и лизосом с помощью флуоресцентной микроскопии после 12-24-часовой обработки 100 или 400 нМ бафиломицина. Однако дальнейшие исследования не выявили такого ингибирования слияния при аналогичном лечении бафиломицином. Эти противоречивые результаты объясняются различиями во времени между методами лечения, а также использованием разных клеточных линий. Эффект бафиломицина на слияние аутофагосом и лизосом является сложным и зависит от времени в каждой клеточной линии. ^{[ 8 ]}^{[ 24 ]}

В нейронах при лечении бафиломицином наблюдалось увеличение маркера аутофагосом LC3-II. Это происходит, когда аутофагосомы не могут сливаться с лизосомами, что обычно стимулирует деградацию LC3-II. ^{[ 25 ]}

Индукция апоптоза

Было обнаружено, что в клетках PC12 бафиломицин индуцирует апоптоз или запрограммированную гибель клеток. ^{[ 20 ]} Кроме того, в некоторых клеточных линиях было обнаружено, что он нарушает электрохимический градиент митохондрий и индуцирует высвобождение цитохрома с , который является инициатором апоптоза. ^{[ 8 ]} Также было показано, что бафиломицин вызывает как ингибирование аутофагии, так и последующую индукцию апоптоза в остеосаркомы. клетках ^{[ 26 ]} а также другие линии раковых клеток. ^{[ 3 ]}

К ⁺ транспорт

Бафиломицин действует как ионофор , то есть может переносить K ⁺ ионы через биологические мембраны. ^{[ 14 ]} Обычно внутренняя мембрана митохондрий не проницаема для K. ⁺ и поддерживает заданный электрохимический градиент. В возбудимых клетках митохондрии могут содержать K ⁺ канал, который при открытии может вызвать митохондриальный стресс, вызывая набухание митохондрий, изменяя электрохимический градиент и стимулируя дыхание. Лечение бафиломицином А1 может вызвать набухание митохондрий в присутствии K ⁺ ионы, стимулируют окисление пиримидиновых нуклеотидов и разобщают окислительное фосфорилирование . Было обнаружено, что возрастающие концентрации бафиломицина линейно увеличивают количество K. ⁺ который проник через митохондриальную мембрану, подтверждая, что он действует как ионофор. Однако по сравнению с другими ионофорами бафиломицин имеет низкое сродство к K. ⁺. ^{[ 8 ]}

Исследовательские приложения

Противоопухолевое

Было обнаружено, что при многих видах рака происходит активация различных субъединиц V-АТФазы. ^{[ 15 ]} Положительная регуляция этих субъединиц, по-видимому, коррелирует с увеличением метастазирования опухолевых клеток и снижением клинических исходов. Было показано, что применение бафиломицина снижает рост клеток в различных линиях раковых клеток при нескольких типах рака за счет индукции апоптоза. Кроме того, in vitro, по-видимому, специфичен для раковых клеток по сравнению с нормальными клетками, что наблюдается при селективном ингибировании роста клеток гепатобластомы по сравнению со здоровыми гепатоцитами. антипролиферативный эффект бафиломицина ^{[ 3 ]}

Механизм, посредством которого бафиломицин вызывает этот специфический для рака антипролиферативный эффект, является многофакторным. Помимо индукции каспазозависимого апоптоза через митохондриальный путь, бафиломицин также вызывает повышение уровня активных форм кислорода и усиление экспрессии HIF1альфа. Эти эффекты позволяют предположить, что ингибирование V-АТФазы бафиломицином может вызвать реакцию клеточного стресса, включая аутофагию и возможный апоптоз. Эти несколько противоречивые эффекты ингибирования V-АТФазы с точки зрения ингибирования или индукции апоптоза демонстрируют, что функция бафиломицина критически зависит от клеточного контекста и может опосредовать фенотип, способствующий выживанию или гибели. ^{[ 3 ]}^{[ 24 ]}

In vivo бафиломицин уменьшал средний объем опухоли на моделях ксенотрансплантатов MCF-7 и MDA-MB-231 на мышах на 50% и не проявлял токсических эффектов при дозе 1 мг/кг. Кроме того, в сочетании с сорафенибом бафиломицин также вызывал регрессию опухоли у мышей с ксенотрансплантатом MDA-MB-231. В модели ксенотрансплантата ортотропной ГЦК HepG2 у голых мышей бафиломицин предотвращал рост опухоли. ^{[ 3 ]}

Считается, что нарушение регуляции V-АТФазы играет роль в устойчивости к лечению рака, поскольку аберрантное закисление внеклеточной среды может протонировать химиотерапевтические препараты, предотвращая их проникновение в клетку. ^{[ 3 ]}^{[ 15 ]} Неясно, является ли нарушение регуляции V-АТФазы прямой причиной плохого клинического результата или ее нарушение в первую очередь влияет на ответ на лечение. Хотя лечение бафиломицином и цисплатином оказывало синергический эффект на цитотоксичность раковых клеток. ^{[ 3 ]}

Противогрибковый

Было показано, что бафиломицины ингибируют АТФазу плазматической мембраны (P-АТФазу), а также транспортеры АТФ-связывающей кассеты (ABC). Эти переносчики считаются хорошими противогрибковыми мишенями, поскольку они делают организмы неспособными справляться с катионным стрессом. ^{[ 7 ]} При обработке Cryptococcus neoformans бафиломицином наблюдали задержку роста. ^{[ 27 ]} Бафиломицин также использовался при лечении C. neoformans в сочетании с ингибитором кальциневрина FK506, проявляя синергическую противогрибковую активность. ^{[ 7 ]}

Противопаразитарный

Было показано, что бафиломицин активен в отношении Plasmodium falciparum , возбудителя малярии. При инфицировании эритроцитов . P. falciparum экспортирует мембранную сеть в цитоплазму эритроцитов, а также встраивает в мембрану хозяина несколько своих собственных белков, включая собственную V-АТФазу Этот протонный насос играет роль в поддержании внутриклеточного pH инфицированных эритроцитов и облегчении поглощения небольших метаболитов в равновесии. Обработка зараженных паразитами эритроцитов бафиломицином предотвращает внеклеточное закисление, вызывающее падение внутриклеточного pH вокруг малярийного паразита. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Иммунодепрессант

Воспалительная миопатия — миозит с тельцами включения (IBM) относительно часто встречается у пациентов старше 50 лет и включает чрезмерную активацию аутофагического потока. В этом состоянии усиление аутофагии приводит к усилению деградации белка и, следовательно, к увеличению презентации антигенных пептидов в мышцах. Это может вызвать чрезмерную активацию иммунных клеток. Лечение бафиломицином может предотвратить закисление лизосом и, следовательно, аутофагию, уменьшая количество перевариваемых и отображаемых иммунной системой антигенных пептидов. ^{[ 6 ]}

Было обнаружено, что у пациентов с волчанкой путь аутофагии изменен как в В-, так и в Т-клетках. В частности, в Т-клетках было обнаружено больше аутофагических вакуолей, а также повышенное окрашивание LC3-11 для аутофагосом, что указывает на усиление аутофагии. Повышенную аутофагию можно также наблюдать у субпопуляций В-клеток наивных пациентов. Лечение бафиломицином А1 снижало дифференцировку плазмобластов и уменьшало их выживаемость. ^{[ 28 ]}

Клиренс белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях

Нейродегенеративные заболевания обычно демонстрируют повышенный уровень белковых агрегатов внутри клетки, что способствует дисфункции нейронов и возможной гибели нейронов. В качестве метода деградации белка внутри клетки аутофагия может транспортировать эти белковые агрегаты для разрушения в лизосомах. Хотя неясна точная роль непрерывной аутофагии или аутофагического потока в нейрональном гомеостазе и болезненных состояниях, было показано, что аутофагическую дисфункцию можно наблюдать при нейродегенеративных заболеваниях. ^{[ 25 ]}

Бафиломицин обычно используется для изучения этого аутофагического потока в нейронах, среди других типов клеток. Для этого нейроны сначала помещают в условия, богатые питательными веществами, а затем в условия с недостатком питательных веществ, чтобы стимулировать аутофагию. Бафиломицин вводят одновременно в условиях нутриентного стресса, так что, хотя аутофагия стимулируется, бафиломицин блокирует ее заключительную стадию слияния аутофагосом и лизосом, что приводит к накоплению аутофагосом. Затем можно отслеживать уровни белков, связанных с аутофагией, связанных с аутофагосомами, таких как LC3, для определения уровня образования аутофагосом, вызванного лишением питательных веществ. ^{[ 25 ]}

in vitro Взаимодействие лекарств

Лизосомотропные препараты

Некоторые катионные препараты, такие как хлорохин и сертралин , известны как лизосомотропные препараты. Эти препараты представляют собой слабые основания, которые протонируются в кислой среде лизосомы. Это удерживает непротонированное соединение внутри лизосомы, поскольку протонирование предотвращает его обратный проход через липидную мембрану органеллы. Это явление известно как захват ионов . Захват катионного соединения также втягивает воду в лизосому за счет осмотического эффекта, что иногда может приводить к вакуолизации, наблюдаемой в клетках, культивируемых in vitro . ^{[ 21 ]}^{[ 29 ]}

Когда один из этих препаратов применяется к клеткам совместно с бафиломицином А1, действие бафиломицина А1 предотвращает закисление лизосомы, тем самым предотвращая явление захвата ионов в этом компартменте. ^{[ 29 ]} Поскольку лизосома не может подкисляться, лизосомотропные препараты не протонируются и впоследствии не задерживаются в лизосоме в присутствии бафиломицина. Кроме того, когда клетки предварительно загружаются лизосомотропными препаратами in vitro , а затем обрабатываются бафиломицином, бафиломицин действует, высвобождая катионное соединение из его накопления в лизосоме. ^{[ 21 ]}

Предварительная обработка клеток бафиломицином перед введением катионного препарата может изменить кинетику катионного соединения. В анализе сократимости кроликов бафиломицин использовали для предварительной обработки изолированной аорты кролика . Липофильный агент ксилометазолин , агонист альфа-адренорецепторов , продемонстрировал повышенный эффект при введении после лечения бафиломицином. При применении бафиломицина наблюдалось более быстрое сокращение и расслабление аорты, поскольку бафиломицин предотвращал захват ионов ксилометазолина в лизосомах. Без предварительной обработки бафиломицином функциональная V-АТФаза заставляет лизосому становиться резервуаром для ксилометазолина, замедляя его влияние на сократимость. ^{[ 21 ]}

хлорохин

Как лизосомотропный препарат, хлорохин обычно накапливается в лизосомах, нарушая их деградационную функцию, ингибируя аутофагию и индуцируя апоптоз посредством Bax-зависимых механизмов. Однако в культивируемых гранулярных нейронах мозжечка (CGN) обработка бафилломицином в дозе 1 нМ снижала апоптоз, индуцированный хлорохином, не влияя на ингибирование аутофагии хлорохином. Точный механизм этой защиты неизвестен, хотя предполагается, что он лежит после слияния аутофагосом-лизосом, но выше индукции апоптоза Bax. ^{[ 12 ]}

Химиотерапия

Было показано, что бафиломицин усиливает эффект таксола в снижении уровня матриксной металлопротеазы (ММП) за счет подавления митохондриальной защитной роли Bcl-xL. в клетках, устойчивых к цисплатину , экспрессия V-АТФазы увеличивается, а совместная обработка бафиломицином и цисплатином повышала чувствительность этих клеток к цитотоксичности, индуцированной цисплатином. Кроме того, было обнаружено, что ^{[ 3 ]} Также было показано, что бафиломицин повышает эффективность ингибиторов EGFR при лечении рака. ^{[ 30 ]}

Ссылки

^ Страница продукта Бафиломицин А1 от Fermentek.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Дрёзе С., Альтендорф К. (январь 1997 г.). «Бафиломицины и конканамицины как ингибиторы V-АТФаз и Р-АТФаз». Журнал экспериментальной биологии . 200 (Часть 1): 1–8. дои : 10.1242/jeb.200.1.1 . ПМИД 9023991 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Уиттон Б., Окамото Х., Пакхэм Дж., Крэбб С.Дж. (август 2018 г.). «Вакуолярная АТФаза как потенциальная терапевтическая мишень и медиатор резистентности рака к лечению» . Раковая медицина . 7 (8): 3800–3811. дои : 10.1002/cam4.1594 . ПМК 6089187 . ПМИД 29926527 .
^ Jump up to: ^а ^б Хаяси М., Ямада Х., Митамура Т., Хории Т., Ямамото А., Морияма Ю. (ноябрь 2000 г.). «Вакуолярная H(+)-АТФаза, локализованная в плазматических мембранах клеток малярийного паразита Plasmodium falciparum, участвует в региональном подкислении паразитированных эритроцитов» . Журнал биологической химии . 275 (44): 34353–8. дои : 10.1074/jbc.M003323200 . ПМИД 10915784 .
^ Jump up to: ^а ^б Маркезини Н., Виейра М., Луо С., Морено С.Н., Докампо Р. (ноябрь 2005 г.). «Вакуолярная H(+)-АТФаза, кодируемая малярийным паразитом, нацелена на эритроцит хозяина» . Журнал биологической химии . 280 (44): 36841–7. дои : 10.1074/jbc.M507727200 . ПМИД 16135514 .
^ Jump up to: ^а ^б Келлер К.В., Шмидт Дж., Люнеманн Дж.Д. (июнь 2017 г.). «Иммунные и миодегенеративные патомеханизмы при миозите с включениями» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 4 (6): 422–445. дои : 10.1002/acn3.419 . ПМЦ 5454400 . ПМИД 28589170 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Майерс Д. (2008). Справочник по устойчивости к противомикробным препаратам. Том 2. Клинические и эпидемиологические аспекты . Тотова, Нью-Джерси: Хумана. ISBN 9781603275958 . OCLC 437345683 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сарис Н.Е., Андерссон М.А., Миккола Р., Андерссон Л.К., Теплова В.В., Григорьев П.А., Салкиноя-Салонен М.С. (август 2009 г.). «Влияние микробного токсина на выживаемость митохондрий за счет увеличения поглощения K +». Токсикология и промышленное здоровье . 25 (7): 441–6. Бибкод : 2009ToxIH..25..441S . дои : 10.1177/0748233709103405 . ПМИД 19736254 . S2CID 30966042 .
^ Боуман Э.Дж., Зиберс А., Альтендорф К. (ноябрь 1988 г.). «Бафиломицины: класс ингибиторов мембранных АТФаз микроорганизмов, клеток животных и растительных клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (21): 7972–7976. Бибкод : 1988PNAS...85.7972B . дои : 10.1073/pnas.85.21.7972 . ПМЦ 282335 . ПМИД 2973058 .
^ Дрёзе С., Биндсейл К.У., Боуман Э.Дж., Зиберс А., Зик А., Альтендорф К. (20 апреля 1993 г.). «Ингибирующее действие модифицированных бафиломицинов и конканамицинов на аденозинтрифосфатазы P- и V-типа» . Биохимия . 32 (15): 3902–3906. дои : 10.1021/bi00066a008 . ISSN 0006-2960 . ПМИД 8385991 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ли З, Ду Л, Чжан В, Чжан Икс, Цзян Ю, Лю К, Мень П, Сюй Х, Фортман Дж. Л., Шерман Д. Х., Ю Б, Гао С, Ли С (апрель 2017 г.). «Стрептомицеты лохии» . Журнал биологической химии . 292 (17): 7095–7104. дои : 10.1074/jbc.M116.751255 . ПМК 5409476 . ПМИД 28292933 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шака Дж.Дж., Клок Б.Дж., Рот К.А. (2006). «Аутофагия, бафиломицин и гибель клеток: «aB-cs» нейропротекции, индуцированной плекомакролидом» . Аутофагия . 2 (3): 228–30. дои : 10.4161/auto.2703 . ПМИД 16874105 .
^ Jump up to: ^а ^б Ю З, Чжао Л.С., Цзян С.Л., Дуань Ю., Вонг Л., Карвер К.С., Шулер Л.А., Шен Б. (январь 2011 г.). «Бафиломицины, продуцируемые эндофитным актиномицетом Streptomyces sp. YIM56209» . Журнал антибиотиков . 64 (1): 159–62. дои : 10.1038/ja.2010.147 . ПМК 5592157 . ПМИД 21102599 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Хусс М., Вечорек Х (февраль 2009 г.). «Ингибиторы V-АТФазы: старые и новые игроки» . Журнал экспериментальной биологии . 212 (Часть 3): 341–6. дои : 10.1242/jeb.024067 . ПМИД 19151208 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Коттер К., Странски Л., МакГуайр С., Форгак М. (октябрь 2015 г.). «Последние исследования структуры, регуляции и функции V-АТФаз» . Тенденции биохимических наук . 40 (10): 611–622. дои : 10.1016/j.tibs.2015.08.005 . ПМЦ 4589219 . ПМИД 26410601 .
^ Боуман Э.Дж., Грэм Л.А., Стивенс Т.Х., Боуман Б.Дж. (6 августа 2004 г.). «Сайт связывания бафиломицина/конканамицина в субъединице c V-АТФаз Neurospora crassa и Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 279 (32): 33131–33138. дои : 10.1074/jbc.M404638200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 15180988 .
^ Боуман Б.Дж., Макколл М.Э., Берч Р., Боуман Э.Дж. (20 октября 2006 г.). «Модель протеолипидного кольца и сайта связывания бафиломицина/конканамицина в вакуолярной АТФазе Neurospora crassa» . Журнал биологической химии . 281 (42): 31885–31893. дои : 10.1074/jbc.M605532200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 16912037 .
^ Ван Р., Ван Дж., Хасан А., Ли CH, Се XS, Ли X (19 марта 2021 г.). «Молекулярные основы ингибирования V-АТФазы бафиломицином А1» . Природные коммуникации . 12 (1): 1782. Бибкод : 2021NatCo..12.1782W . дои : 10.1038/s41467-021-22111-5 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 7979754 . ПМИД 33741963 .
^ Кеон К.А., Бенлекбир С., Кирш Ш.Х., Мюллер Р., Рубинштейн Дж.Л. (18 марта 2022 г.). «Крио-ЭМ дрожжевого комплекса VO обнаруживает отдельные места связывания макролидных ингибиторов V-АТФазы» . АКС Химическая биология . 17 (3): 619–628. doi : 10.1021/acschembio.1c00894 . ISSN 1554-8937 . ПМИД 35148071 . S2CID 246775779 .
^ Jump up to: ^а ^б Вайс О.А. (1 января 2003 г.). «Подкисление и движение белка». Международный обзор цитологии . 226 : 259–319. дои : 10.1016/S0074-7696(03)01005-2 . ISBN 9780123646309 . ПМИД 12921239 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Марсо Ф., Баволак М.Т., Лодж Р., Бутилье Дж., Ганье-Хенли А., Годро Р.К., Мориссетт Дж. (февраль 2012 г.). «Захват катионов клеточными кислотными компартментами: за пределами концепции лизосомотропных препаратов». Токсикология и прикладная фармакология . 259 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.taap.2011.12.004 . hdl : 20.500.11794/15930 . ПМИД 22198553 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Винод В., Падмакришнан С.Дж., Виджаян Б., Гопала С. (апрель 2014 г.). « Как я могу остановить тебя?» Загадки, связанные с аутофагическим торможением». Фармакологические исследования . 82 : 1–8. дои : 10.1016/J.phrs.2014.03.005 . ПМИД 24657238 .
^ Даффи А., Ле Дж., Сосвилл Э., Эмади А. (март 2015 г.). «Модуляция аутофагии: цель разработки лечения рака». Химиотерапия и фармакология рака . 75 (3): 439–47. дои : 10.1007/s00280-014-2637-z . ПМИД 25422156 . S2CID 24642257 .
^ Jump up to: ^а ^б Клионский DJ, Элазар З., Сеглен П.О., Рубинштейн Д.К. (октябрь 2008 г.). «Блокирует ли бафиломицин А1 слияние аутофагосом с лизосомами?» . Аутофагия . 4 (7): 849–50. дои : 10.4161/авто.6845 . ПМИД 18758232 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лумквана Д, дю Туа А, Киннер С, Лоос Б (июнь 2017 г.). «Контроль аутофагического потока при нейродегенерации: прогресс и точность нацеливания – где мы находимся?». Прогресс нейробиологии . 153 : 64–85. дои : 10.1016/j.pneurobio.2017.03.006 . ПМИД 28385648 . S2CID 3811723 .
^ Се Z, Се Y, Сюй Y, Чжоу Х, Сюй В, Донг Q (август 2014 г.). «Бафиломицин А1 ингибирует аутофагию и индуцирует апоптоз в клетках остеосаркомы MG63» . Отчеты о молекулярной медицине . 10 (2): 1103–7. дои : 10.3892/ммр.2014.2281 . ПМИД 24890793 .
^ Вебер С.М., Левитц С.М., Харрисон Т.С. (август 2000 г.). «Хлорохин и грибковая фагосома». Современное мнение в микробиологии . 3 (4): 349–53. дои : 10.1016/S1369-5274(00)00102-8 . ПМИД 10972492 .
^ Мюллер С., Брун С., Рене Ф., де Сез Ж., Леффлер Дж. П., Йельч-Дэвид Х. (август 2017 г.). «Аутофагия при нейровоспалительных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 16 (8): 856–874. дои : 10.1016/j.autrev.2017.05.015 . ПМИД 28572049 .
^ Jump up to: ^а ^б Кузу О.Ф., Топрак М., Нури М.А., Робертсон Г.П. (март 2017 г.). «Влияние лизосомотропных молекул на клеточный гомеостаз». Фармакологические исследования . 117 : 177–184. дои : 10.1016/J.phrs.2016.12.021 . ПМИД 28025106 . S2CID 207368923 .
^ Раванан П., Шрикумар ИФ, Талвар П. (ноябрь 2017 г.). «Аутофагия: в центре внимания клеточные реакции на стресс». Науки о жизни . 188 : 53–67. дои : 10.1016/j.lfs.2017.08.029 . ПМИД 28866100 .

[1] Страница продукта Бафиломицин А1 от Fermentek.

[Dröse_1997-2] Jump up to: ^а ^б ^с Дрёзе С., Альтендорф К. (январь 1997 г.). «Бафиломицины и конканамицины как ингибиторы V-АТФаз и Р-АТФаз». Журнал экспериментальной биологии . 200 (Часть 1): 1–8. дои : 10.1242/jeb.200.1.1 . ПМИД 9023991 .

[Whitton_2018-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Уиттон Б., Окамото Х., Пакхэм Дж., Крэбб С.Дж. (август 2018 г.). «Вакуолярная АТФаза как потенциальная терапевтическая мишень и медиатор резистентности рака к лечению» . Раковая медицина . 7 (8): 3800–3811. дои : 10.1002/cam4.1594 . ПМК 6089187 . ПМИД 29926527 .

[Hayashi_2000-4] Jump up to: ^а ^б Хаяси М., Ямада Х., Митамура Т., Хории Т., Ямамото А., Морияма Ю. (ноябрь 2000 г.). «Вакуолярная H(+)-АТФаза, локализованная в плазматических мембранах клеток малярийного паразита Plasmodium falciparum, участвует в региональном подкислении паразитированных эритроцитов» . Журнал биологической химии . 275 (44): 34353–8. дои : 10.1074/jbc.M003323200 . ПМИД 10915784 .

[Marchesini_2005-5] Jump up to: ^а ^б Маркезини Н., Виейра М., Луо С., Морено С.Н., Докампо Р. (ноябрь 2005 г.). «Вакуолярная H(+)-АТФаза, кодируемая малярийным паразитом, нацелена на эритроцит хозяина» . Журнал биологической химии . 280 (44): 36841–7. дои : 10.1074/jbc.M507727200 . ПМИД 16135514 .

[Keller_2017-6] Jump up to: ^а ^б Келлер К.В., Шмидт Дж., Люнеманн Дж.Д. (июнь 2017 г.). «Иммунные и миодегенеративные патомеханизмы при миозите с включениями» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 4 (6): 422–445. дои : 10.1002/acn3.419 . ПМЦ 5454400 . ПМИД 28589170 .

[Mayers_2008-7] Jump up to: ^а ^б ^с Майерс Д. (2008). Справочник по устойчивости к противомикробным препаратам. Том 2. Клинические и эпидемиологические аспекты . Тотова, Нью-Джерси: Хумана. ISBN 9781603275958 . OCLC 437345683 .

[Saris_2009-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сарис Н.Е., Андерссон М.А., Миккола Р., Андерссон Л.К., Теплова В.В., Григорьев П.А., Салкиноя-Салонен М.С. (август 2009 г.). «Влияние микробного токсина на выживаемость митохондрий за счет увеличения поглощения K +». Токсикология и промышленное здоровье . 25 (7): 441–6. Бибкод : 2009ToxIH..25..441S . дои : 10.1177/0748233709103405 . ПМИД 19736254 . S2CID 30966042 .

[9] Боуман Э.Дж., Зиберс А., Альтендорф К. (ноябрь 1988 г.). «Бафиломицины: класс ингибиторов мембранных АТФаз микроорганизмов, клеток животных и растительных клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (21): 7972–7976. Бибкод : 1988PNAS...85.7972B . дои : 10.1073/pnas.85.21.7972 . ПМЦ 282335 . ПМИД 2973058 .

[10] Дрёзе С., Биндсейл К.У., Боуман Э.Дж., Зиберс А., Зик А., Альтендорф К. (20 апреля 1993 г.). «Ингибирующее действие модифицированных бафиломицинов и конканамицинов на аденозинтрифосфатазы P- и V-типа» . Биохимия . 32 (15): 3902–3906. дои : 10.1021/bi00066a008 . ISSN 0006-2960 . ПМИД 8385991 .

[Li_2017-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ли З, Ду Л, Чжан В, Чжан Икс, Цзян Ю, Лю К, Мень П, Сюй Х, Фортман Дж. Л., Шерман Д. Х., Ю Б, Гао С, Ли С (апрель 2017 г.). «Стрептомицеты лохии» . Журнал биологической химии . 292 (17): 7095–7104. дои : 10.1074/jbc.M116.751255 . ПМК 5409476 . ПМИД 28292933 .

[Shacka_2006-12] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шака Дж.Дж., Клок Б.Дж., Рот К.А. (2006). «Аутофагия, бафиломицин и гибель клеток: «aB-cs» нейропротекции, индуцированной плекомакролидом» . Аутофагия . 2 (3): 228–30. дои : 10.4161/auto.2703 . ПМИД 16874105 .

[Zu_2011-13] Jump up to: ^а ^б Ю З, Чжао Л.С., Цзян С.Л., Дуань Ю., Вонг Л., Карвер К.С., Шулер Л.А., Шен Б. (январь 2011 г.). «Бафиломицины, продуцируемые эндофитным актиномицетом Streptomyces sp. YIM56209» . Журнал антибиотиков . 64 (1): 159–62. дои : 10.1038/ja.2010.147 . ПМК 5592157 . ПМИД 21102599 .

[Huss_2009-14] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Хусс М., Вечорек Х (февраль 2009 г.). «Ингибиторы V-АТФазы: старые и новые игроки» . Журнал экспериментальной биологии . 212 (Часть 3): 341–6. дои : 10.1242/jeb.024067 . ПМИД 19151208 .

[Cotter_2015-15] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Коттер К., Странски Л., МакГуайр С., Форгак М. (октябрь 2015 г.). «Последние исследования структуры, регуляции и функции V-АТФаз» . Тенденции биохимических наук . 40 (10): 611–622. дои : 10.1016/j.tibs.2015.08.005 . ПМЦ 4589219 . ПМИД 26410601 .

[16] Боуман Э.Дж., Грэм Л.А., Стивенс Т.Х., Боуман Б.Дж. (6 августа 2004 г.). «Сайт связывания бафиломицина/конканамицина в субъединице c V-АТФаз Neurospora crassa и Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 279 (32): 33131–33138. дои : 10.1074/jbc.M404638200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 15180988 .

[17] Боуман Б.Дж., Макколл М.Э., Берч Р., Боуман Э.Дж. (20 октября 2006 г.). «Модель протеолипидного кольца и сайта связывания бафиломицина/конканамицина в вакуолярной АТФазе Neurospora crassa» . Журнал биологической химии . 281 (42): 31885–31893. дои : 10.1074/jbc.M605532200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 16912037 .

[18] Ван Р., Ван Дж., Хасан А., Ли CH, Се XS, Ли X (19 марта 2021 г.). «Молекулярные основы ингибирования V-АТФазы бафиломицином А1» . Природные коммуникации . 12 (1): 1782. Бибкод : 2021NatCo..12.1782W . дои : 10.1038/s41467-021-22111-5 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 7979754 . ПМИД 33741963 .

[19] Кеон К.А., Бенлекбир С., Кирш Ш.Х., Мюллер Р., Рубинштейн Дж.Л. (18 марта 2022 г.). «Крио-ЭМ дрожжевого комплекса VO обнаруживает отдельные места связывания макролидных ингибиторов V-АТФазы» . АКС Химическая биология . 17 (3): 619–628. doi : 10.1021/acschembio.1c00894 . ISSN 1554-8937 . ПМИД 35148071 . S2CID 246775779 .

[Weisz_2003-20] Jump up to: ^а ^б Вайс О.А. (1 января 2003 г.). «Подкисление и движение белка». Международный обзор цитологии . 226 : 259–319. дои : 10.1016/S0074-7696(03)01005-2 . ISBN 9780123646309 . ПМИД 12921239 .

[Marceau_2012-21] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Марсо Ф., Баволак М.Т., Лодж Р., Бутилье Дж., Ганье-Хенли А., Годро Р.К., Мориссетт Дж. (февраль 2012 г.). «Захват катионов клеточными кислотными компартментами: за пределами концепции лизосомотропных препаратов». Токсикология и прикладная фармакология . 259 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.taap.2011.12.004 . hdl : 20.500.11794/15930 . ПМИД 22198553 .

[Vinod_2014-22] Jump up to: ^а ^б ^с Винод В., Падмакришнан С.Дж., Виджаян Б., Гопала С. (апрель 2014 г.). « Как я могу остановить тебя?» Загадки, связанные с аутофагическим торможением». Фармакологические исследования . 82 : 1–8. дои : 10.1016/J.phrs.2014.03.005 . ПМИД 24657238 .

[23] Даффи А., Ле Дж., Сосвилл Э., Эмади А. (март 2015 г.). «Модуляция аутофагии: цель разработки лечения рака». Химиотерапия и фармакология рака . 75 (3): 439–47. дои : 10.1007/s00280-014-2637-z . ПМИД 25422156 . S2CID 24642257 .

[Klionsky_2008-24] Jump up to: ^а ^б Клионский DJ, Элазар З., Сеглен П.О., Рубинштейн Д.К. (октябрь 2008 г.). «Блокирует ли бафиломицин А1 слияние аутофагосом с лизосомами?» . Аутофагия . 4 (7): 849–50. дои : 10.4161/авто.6845 . ПМИД 18758232 .

[Lumkwana_2017-25] Jump up to: ^а ^б ^с Лумквана Д, дю Туа А, Киннер С, Лоос Б (июнь 2017 г.). «Контроль аутофагического потока при нейродегенерации: прогресс и точность нацеливания – где мы находимся?». Прогресс нейробиологии . 153 : 64–85. дои : 10.1016/j.pneurobio.2017.03.006 . ПМИД 28385648 . S2CID 3811723 .

[26] Се Z, Се Y, Сюй Y, Чжоу Х, Сюй В, Донг Q (август 2014 г.). «Бафиломицин А1 ингибирует аутофагию и индуцирует апоптоз в клетках остеосаркомы MG63» . Отчеты о молекулярной медицине . 10 (2): 1103–7. дои : 10.3892/ммр.2014.2281 . ПМИД 24890793 .

[27] Вебер С.М., Левитц С.М., Харрисон Т.С. (август 2000 г.). «Хлорохин и грибковая фагосома». Современное мнение в микробиологии . 3 (4): 349–53. дои : 10.1016/S1369-5274(00)00102-8 . ПМИД 10972492 .

[28] Мюллер С., Брун С., Рене Ф., де Сез Ж., Леффлер Дж. П., Йельч-Дэвид Х. (август 2017 г.). «Аутофагия при нейровоспалительных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 16 (8): 856–874. дои : 10.1016/j.autrev.2017.05.015 . ПМИД 28572049 .

[Kuzu_2017-29] Jump up to: ^а ^б Кузу О.Ф., Топрак М., Нури М.А., Робертсон Г.П. (март 2017 г.). «Влияние лизосомотропных молекул на клеточный гомеостаз». Фармакологические исследования . 117 : 177–184. дои : 10.1016/J.phrs.2016.12.021 . ПМИД 28025106 . S2CID 207368923 .

[30] Раванан П., Шрикумар ИФ, Талвар П. (ноябрь 2017 г.). «Аутофагия: в центре внимания клеточные реакции на стресс». Науки о жизни . 188 : 53–67. дои : 10.1016/j.lfs.2017.08.029 . ПМИД 28866100 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]