Jump to content

Бафиломицин

(Перенаправлено с Бафиломицина А1 )

Бафиломицин А1 [ 1 ]
Имена
Название ИЮПАК
(3 З ,5 Е ,7 Р ,8 С , 9 С ,11 Е ,13 Е ,15 С ,16 Р )-16- [(1 С ,2 Р ,3 С )-3-[(2 Р , 4 R ,5 S ,6 R )-2,4-дигидрокси-6-изопропил-5-метил-2-тетрагидропиранил]-2-гидрокси-1-метилбутил]-8-гидрокси-3,15-диметокси-5, 7,9,11-тетраметил-1-оксациклогексадека-3,5,11,13-тетраен-2-он
Идентификаторы
ХЭМБЛ
ХимическийПаук
Лекарственный Банк
Информационная карта ECHA 100.150.187 Отредактируйте это в Викиданных
Характеристики
С 35 Ч 58 О 9
Молярная масса 622.83 g/mol
Появление Желтый порошок
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Бафиломицины полученных представляют собой семейство макролидных антибиотиков, из различных стрептомицетов . Их химическая структура определяется 16-членным каркасом лактонового кольца. [ 2 ] Бафиломицины проявляют широкий спектр биологической активности , включая противоопухолевую, [ 3 ] противопаразитарный, [ 4 ] [ 5 ] иммунодепрессант [ 6 ] и противогрибковое [ 7 ] активность. Наиболее часто используемым бафиломицином является бафиломицин А1, мощный ингибитор клеточной аутофагии . Также было обнаружено, что бафиломицины действуют как ионофоры , транспортируя калий K+ через биологические мембраны и приводя к повреждению митохондрий и гибели клеток. [ 8 ]

Бафиломицин А1 специфически нацелен на H вакуолярного типа. + -АТФаза (V-АТФаза) фермент, трансмембранный протонный насос, который подкисляет либо внеклеточную среду, либо внутриклеточные органеллы, такие как лизосомы клеток животных или вакуоли растений и грибов. [ 9 ] При более высоких микромолярных концентрациях бафиломицин А1 также действует на АТФазы Р-типа , которые имеют фосфорилированное переходное состояние. [ 2 ] [ 10 ]

Бафиломицин А1 служит важным компонентом во многих in vitro исследованиях ; однако его клиническое применение ограничено значительным профилем токсичности. [ 11 ]

Открытие и история

[ редактировать ]

Бафиломицин А1, В1 и С1 был впервые выделен из Streptomyces griseus в 1983 году. [ 11 ] Во время скрининга с целью выявления микробных вторичных метаболитов, активность которых имитировала активность двух сердечных гликозидов , бафиломицин С1 был идентифицирован как ингибитор Р-АТФазы с aki 11 мкМ. Было обнаружено, что бафиломицин C1 обладает активностью против Caenorhabditis elegans , клещей и ленточных червей, а также стимулирует высвобождение γ-аминомасляной кислоты ( ГАМК ) из синаптосом крыс . были выделены бафиломицин А1 и другие производные Независимо от этого из S. griseus , и было показано, что они обладают антибиотической активностью против некоторых дрожжей, грамположительных бактерий и грибов. [ 12 ] Также было показано, что бафиломицин А1 оказывает антипролиферативное действие на Т-клетки, стимулированные конканавалином-А . Однако его высокая токсичность не позволила использовать его в клинических испытаниях. [ 2 ]

Два года спустя бафиломицины D и E были также выделены из S. griseus . были идентифицированы 9-гидроксибафиломицин D, 29-гидроксибафиломицин D и ряд других бафиломицинов. В 2010 г. из эндофитного микроорганизма Streptomyces sp. ЯИМ56209. [ 13 ] С 2004 по 2011 г. бафиломицины FK были выделены из других Streptomyces sp . [ 11 ]

Бафиломицин А1, один из первых идентифицированных и наиболее часто используемых, имеет особое значение, особенно потому, что его структура служит основой всех других бафиломицинов. Благодаря своей большой структуре бафиломицин имеет множество хиральных центров и функциональных групп, что затрудняет модификацию его структуры - задачу, которую пытались решить, чтобы снизить связанную с этим соединением токсичность. [ 11 ]

Химическая структура некоторых соединений бафиломицина. [ 13 ]
Изображение молекулярных субъединиц, составляющих V-АТФазу, основную мишень бафиломицина А1. Атрибуция : Н. Чотный в англоязычной Википедии.

Внутри клетки бафиломицин А1 специфически взаимодействует с V-АТФазой протонного насоса. Этот большой белок зависит от гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ) для перекачки протонов через биологическую мембрану. [ 3 ] Когда бафиломицин и другие ингибиторы V-АТФазы, такие как конканамицин, были впервые обнаружены в 1980-х годах, их использовали для установления присутствия V-АТФазы в специализированных типах клеток и тканях, характеризующих распределение протонной помпы. [ 14 ] Структурно V-АТФаза состоит из 13 отдельных субъединиц, которые вместе составляют мембрану, охватывающую V o и цитозольный V 1 домены фермента. [ 3 ] Домен V 1 в цитозоле состоит из субъединиц от А до Н, тогда как домен V o состоит из субъединиц а, d, е, с и с». [ 15 ]

Механизм действия V-АТФазы

[ редактировать ]

Чтобы переместить протоны через мембрану, протон сначала входит в субъединицу а внутри домена Vo через цитоплазматический полуканал. Это позволяет консервативным остаткам глутаминовой кислоты в протеолипидном кольце субъединиц c и c" V o становиться протонированными. Аденозинтрифосфат (АТФ) затем гидролизуется доменом V 1 фермента, обеспечивая вращение центрального стебля насоса. , состоящий из субъединиц D, F и d, и вращение протеолипидного кольца приводит к контакту протонированных остатков глутаминовой кислоты с люминальным полуканалом, расположенным в субъединице а, остатки аргинина служат для стабилизации депротонированной формы. глутаминовой кислоты и позволяют высвободить их протоны. Это вращение и перенос протонов переносит протоны через насос и через мембрану. [ 3 ] [ 15 ]

Bafilomycin–V-ATPase interaction

[ редактировать ]

В течение более десяти лет после того, как бафиломицин был открыт как ингибитор V-АТФазы, место его взаимодействия с V-АТФазой оставалось неясным. В начальных исследованиях использовалась V-АТФаза хромаффинных гранул, чтобы предположить, что бафиломицин взаимодействует с доменом Vo . Два дальнейших исследования подтвердили эту гипотезу с использованием V-АТФазы из везикул, покрытых бычьим клатрином . Они показали, что применение бафиломицина ингибирует поток протонов через Vo и что это ингибирование можно преодолеть путем добавления обратно домена Vo к покрытым везикулам. Продолжая сужать сайт взаимодействия бафиломицина, они обнаружили, что специфическое добавление только субъединицы а Vo может восстановить функцию. Это позволило предположить, что бафиломицин специфически взаимодействует с субъединицей а V-АТФазы; однако другое исследование опровергло этот вывод. Группа обнаружила, что с помощью колонки для аффинной хроматографии с бафиломицином можно очистить V-АТФазу, и что добавление DCCD, ингибитора субъединицы Voc , резко снижает сродство бафиломицина к V-АТФазе. Это позволило предположить, что бафиломицин сильнее взаимодействовал с субъединицей c V о домен. Далее было обнаружено, что аминокислотные изменения внутри субъединицы а могут также снижать взаимодействие V-АТФазы и бафиломицина, что указывает на незначительную роль субъединицы а в связывании бафиломицина в дополнение к субъединице с. [ 14 ] Анализ девяти мутаций, придающих устойчивость к бафиломицину, показал, что все они меняют аминокислоты в субъединице Voc . Эти данные позволяют предположить, что сайт связывания бафиломицина находился на внешней поверхности домена Vo, на границе между двумя субъединицами c. [ 16 ] [ 17 ] Этот сайт связывания недавно был описан с высоким разрешением двумя группами, которые использовали криоэлектронную микроскопию для получения структур V-АТФазы, связанной с бафиломицином. [ 18 ] [ 19 ]

В целом бафиломицин связывается с наномолярной эффективностью с субъединицей Voc комплекса V-АТФазы и ингибирует транслокацию протонов. [ 15 ] Хотя взаимодействие между бафиломицином и V-АТФазой не является ковалентным, его низкая константа диссоциации, составляющая около 10 нМ, описывает силу его взаимодействия и может затруднить обратимое действие бафиломицина. [ 20 ]

Локализация и функция V-АТФазы

[ редактировать ]

V-АТФаза повсеместно присутствует в клетках млекопитающих и играет важную роль во многих клеточных процессах. Он локализован в сети транс-Гольджи и происходящих из нее клеточных органеллах, включая лизосомы, секреторные везикулы и эндосомы . [ 21 ] V-АТФаза также может быть обнаружена в плазматической мембране . У млекопитающих расположение V-АТФазы может быть связано с конкретной изоформой субъединицы а, которую имеет комплекс. Изоформы а1 и а2 нацелены на V-АТФазу внутриклеточно, на синаптические везикулы и эндосомы соответственно. Однако субъединицы а3 и а4 опосредуют локализацию V-АТФазы на плазматической мембране в остеокластах (а3) и почечных вставочных клетках (а4). Если они расположены на лизосомальной мембране, это приводит к подкислению лизосомы, поскольку pH в просвете снижается, что обеспечивает активность лизосомальных гидролаз. Когда V-АТФаза локализуется на плазматической мембране, экструзия протонов через насос вызывает подкисление внеклеточного пространства, которое используется специализированными клетками, такими как остеокласты, прозрачные клетки придатка яичка и вставочные клетки почечного эпителия. [ 3 ]

Внутриклеточная функция
[ редактировать ]

Поскольку V-АТФаза способствует закислению лизосом, эндосом и секреторных везикул, она участвует в таких процессах, как: [ нужна ссылка ]

Благодаря своей роли в лизосомальном закислении V-АТФаза также играет решающую роль в обеспечении транспорта ионов и небольших молекул в цитоплазму, особенно кальция и аминокислот. Кроме того, подкисление эндосом имеет решающее значение для эндоцитоза рецепторов, поскольку низкий pH имеет тенденцию стимулировать высвобождение лиганда, а также расщепление рецептора, которое способствует сигнальным событиям, например, посредством высвобождения внутриклеточного домена Notch . [ 3 ]

Функция плазматической мембраны
[ редактировать ]

На плазматической мембране функция V-АТФазы имеет решающее значение для подкисления внеклеточной среды, что наблюдается в остеокластах и ​​светлых клетках придатка яичка. Присутствуя на плазматической мембране вставочных клеток почечного эпителия, V-АТФаза важна для секреции кислоты, которая способствует подкислению мочи. В ответ на снижение pH плазмы повышенные уровни V-АТФазы обычно передаются к плазматической мембране этих клеток путем фосфорилирования насоса протеинкиназой А (PKA). [ 3 ]

V-АТФаза при заболевании

[ редактировать ]

Клинически дисфункция V-АТФазы коррелирует с несколькими заболеваниями у человека. Некоторые из этих заболеваний включают мужское бесплодие , остеопетроз и почечный ацидоз. [ 14 ] Кроме того, V-АТФазу можно обнаружить в плазматической мембране некоторых инвазивных раковых клеток, включая рак молочной железы, простаты и печени, среди других. В образцах рака легких человека экспрессия V-АТФазы коррелировала с лекарственной устойчивостью . [ 15 ] Большое количество мутаций субъединицы V-АТФазы также было выявлено при ряде видов рака, включая фолликулярные лимфомы . [ 3 ]

Клеточное действие

[ редактировать ]

Поскольку мишень V-АТФазы бафиломицина участвует во многих аспектах клеточных функций, лечение бафиломицином значительно изменяет клеточные процессы. [ нужна ссылка ]

Подавление аутофагии

[ редактировать ]

Бафиломицин А1 наиболее известен своим применением в качестве ингибитора аутофагии. [ 12 ] [ 22 ] Аутофагия — это процесс, при котором клетка разрушает свои собственные органеллы и некоторые белки посредством образования аутофагосом . Затем аутофагосомы сливаются с лизосомами, облегчая деградацию захваченного груза лизосомальными протеазами. Этот процесс имеет решающее значение для поддержания клеточного запаса аминокислот и других питательных веществ во время дефицита питательных веществ или других метаболических стрессов. [ 23 ] Бафиломицин препятствует этому процессу, ингибируя закисление лизосомы за счет ее взаимодействия с V-АТФазой. Отсутствие лизосомального подкисления предотвращает активность лизосомальных протеаз, таких как катепсины, так что поглощенный груз больше не может разлагаться. [ 22 ]

Схематически показано образование аутолизосомы и точки воздействия бафиломицина А1.

Поскольку V-АТФаза широко распространена внутри клетки, бафиломицин является специфичным ингибитором аутофагии только в течение короткого периода времени. Другие эффекты наблюдаются за пределами этого короткого окна, включая вмешательство в транспортировку эндосом и протеасомное ингибирование. [ 22 ]

Сообщалось, что помимо блокирования закисления лизосомы бафиломицин блокирует слияние аутофагосом с лизосомами. [ 12 ] Первоначально это было обнаружено в статье Ямамото и др. в котором авторы использовали бафиломицин А1 для лечения клеток гепатомы крысы H-4-II-E. С помощью электронной микроскопии они увидели блокировку слияния аутофагосом и лизосом после использования бафиломицина в концентрации 100 нМ в течение 1 часа. Это было подтверждено другими исследованиями, особенно двумя, которые обнаружили снижение колокализации митохондрий и лизосом с помощью флуоресцентной микроскопии после 12-24-часовой обработки 100 или 400 нМ бафиломицина. Однако дальнейшие исследования не выявили такого ингибирования слияния при аналогичном лечении бафиломицином. Эти противоречивые результаты объясняются различиями во времени между методами лечения, а также использованием разных клеточных линий. Эффект бафиломицина на слияние аутофагосом и лизосом является сложным и зависит от времени в каждой клеточной линии. [ 8 ] [ 24 ]

В нейронах при лечении бафиломицином наблюдалось увеличение маркера аутофагосом LC3-II. Это происходит, когда аутофагосомы не могут сливаться с лизосомами, что обычно стимулирует деградацию LC3-II. [ 25 ]

Индукция апоптоза

[ редактировать ]

Было обнаружено, что в клетках PC12 бафиломицин индуцирует апоптоз или запрограммированную гибель клеток. [ 20 ] Кроме того, в некоторых клеточных линиях было обнаружено, что он нарушает электрохимический градиент митохондрий и индуцирует высвобождение цитохрома с , который является инициатором апоптоза. [ 8 ] Также было показано, что бафиломицин вызывает как ингибирование аутофагии, так и последующую индукцию апоптоза в остеосаркомы. клетках [ 26 ] а также другие линии раковых клеток. [ 3 ]

К + транспорт

[ редактировать ]

Бафиломицин действует как ионофор , то есть может переносить K + ионы через биологические мембраны. [ 14 ] Обычно внутренняя мембрана митохондрий не проницаема для K. + и поддерживает заданный электрохимический градиент. В возбудимых клетках митохондрии могут содержать K + канал, который при открытии может вызвать митохондриальный стресс, вызывая набухание митохондрий, изменяя электрохимический градиент и стимулируя дыхание. Лечение бафиломицином А1 может вызвать набухание митохондрий в присутствии K + ионы, стимулируют окисление пиримидиновых нуклеотидов и разобщают окислительное фосфорилирование . Было обнаружено, что возрастающие концентрации бафиломицина линейно увеличивают количество K. + который проник через митохондриальную мембрану, подтверждая, что он действует как ионофор. Однако по сравнению с другими ионофорами бафиломицин имеет низкое сродство к K. + . [ 8 ]

Исследовательские приложения

[ редактировать ]

Противоопухолевое

[ редактировать ]

Было обнаружено, что при многих видах рака происходит активация различных субъединиц V-АТФазы. [ 15 ] Положительная регуляция этих субъединиц, по-видимому, коррелирует с увеличением метастазирования опухолевых клеток и снижением клинических исходов. Было показано, что применение бафиломицина снижает рост клеток в различных линиях раковых клеток при нескольких типах рака за счет индукции апоптоза. Кроме того, in vitro, по-видимому, специфичен для раковых клеток по сравнению с нормальными клетками, что наблюдается при селективном ингибировании роста клеток гепатобластомы по сравнению со здоровыми гепатоцитами. антипролиферативный эффект бафиломицина [ 3 ]

Механизм, посредством которого бафиломицин вызывает этот специфический для рака антипролиферативный эффект, является многофакторным. Помимо индукции каспазозависимого апоптоза через митохондриальный путь, бафиломицин также вызывает повышение уровня активных форм кислорода и усиление экспрессии HIF1альфа. Эти эффекты позволяют предположить, что ингибирование V-АТФазы бафиломицином может вызвать реакцию клеточного стресса, включая аутофагию и возможный апоптоз. Эти несколько противоречивые эффекты ингибирования V-АТФазы с точки зрения ингибирования или индукции апоптоза демонстрируют, что функция бафиломицина критически зависит от клеточного контекста и может опосредовать фенотип, способствующий выживанию или гибели. [ 3 ] [ 24 ]

In vivo бафиломицин уменьшал средний объем опухоли на моделях ксенотрансплантатов MCF-7 и MDA-MB-231 на мышах на 50% и не проявлял токсических эффектов при дозе 1 мг/кг. Кроме того, в сочетании с сорафенибом бафиломицин также вызывал регрессию опухоли у мышей с ксенотрансплантатом MDA-MB-231. В модели ксенотрансплантата ортотропной ГЦК HepG2 у голых мышей бафиломицин предотвращал рост опухоли. [ 3 ]

Считается, что нарушение регуляции V-АТФазы играет роль в устойчивости к лечению рака, поскольку аберрантное закисление внеклеточной среды может протонировать химиотерапевтические препараты, предотвращая их проникновение в клетку. [ 3 ] [ 15 ] Неясно, является ли нарушение регуляции V-АТФазы прямой причиной плохого клинического результата или ее нарушение в первую очередь влияет на ответ на лечение. Хотя лечение бафиломицином и цисплатином оказывало синергический эффект на цитотоксичность раковых клеток. [ 3 ]

Противогрибковый

[ редактировать ]

Было показано, что бафиломицины ингибируют АТФазу плазматической мембраны (P-АТФазу), а также транспортеры АТФ-связывающей кассеты (ABC). Эти переносчики считаются хорошими противогрибковыми мишенями, поскольку они делают организмы неспособными справляться с катионным стрессом. [ 7 ] При обработке Cryptococcus neoformans бафиломицином наблюдали задержку роста. [ 27 ] Бафиломицин также использовался при лечении C. neoformans в сочетании с ингибитором кальциневрина FK506, проявляя синергическую противогрибковую активность. [ 7 ]

Противопаразитарный

[ редактировать ]

Было показано, что бафиломицин активен в отношении Plasmodium falciparum , возбудителя малярии. При инфицировании эритроцитов . P. falciparum экспортирует мембранную сеть в цитоплазму эритроцитов, а также встраивает в мембрану хозяина несколько своих собственных белков, включая собственную V-АТФазу Этот протонный насос играет роль в поддержании внутриклеточного pH инфицированных эритроцитов и облегчении поглощения небольших метаболитов в равновесии. Обработка зараженных паразитами эритроцитов бафиломицином предотвращает внеклеточное закисление, вызывающее падение внутриклеточного pH вокруг малярийного паразита. [ 4 ] [ 5 ]

Иммунодепрессант

[ редактировать ]

Воспалительная миопатия — миозит с тельцами включения (IBM) относительно часто встречается у пациентов старше 50 лет и включает чрезмерную активацию аутофагического потока. В этом состоянии усиление аутофагии приводит к усилению деградации белка и, следовательно, к увеличению презентации антигенных пептидов в мышцах. Это может вызвать чрезмерную активацию иммунных клеток. Лечение бафиломицином может предотвратить закисление лизосом и, следовательно, аутофагию, уменьшая количество перевариваемых и отображаемых иммунной системой антигенных пептидов. [ 6 ]

Было обнаружено, что у пациентов с волчанкой путь аутофагии изменен как в В-, так и в Т-клетках. В частности, в Т-клетках было обнаружено больше аутофагических вакуолей, а также повышенное окрашивание LC3-11 для аутофагосом, что указывает на усиление аутофагии. Повышенную аутофагию можно также наблюдать у субпопуляций В-клеток наивных пациентов. Лечение бафиломицином А1 снижало дифференцировку плазмобластов и уменьшало их выживаемость. [ 28 ]

Клиренс белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях

[ редактировать ]

Нейродегенеративные заболевания обычно демонстрируют повышенный уровень белковых агрегатов внутри клетки, что способствует дисфункции нейронов и возможной гибели нейронов. В качестве метода деградации белка внутри клетки аутофагия может транспортировать эти белковые агрегаты для разрушения в лизосомах. Хотя неясна точная роль непрерывной аутофагии или аутофагического потока в нейрональном гомеостазе и болезненных состояниях, было показано, что аутофагическую дисфункцию можно наблюдать при нейродегенеративных заболеваниях. [ 25 ]

Бафиломицин обычно используется для изучения этого аутофагического потока в нейронах, среди других типов клеток. Для этого нейроны сначала помещают в условия, богатые питательными веществами, а затем в условия с недостатком питательных веществ, чтобы стимулировать аутофагию. Бафиломицин вводят одновременно в условиях нутриентного стресса, так что, хотя аутофагия стимулируется, бафиломицин блокирует ее заключительную стадию слияния аутофагосом и лизосом, что приводит к накоплению аутофагосом. Затем можно отслеживать уровни белков, связанных с аутофагией, связанных с аутофагосомами, таких как LC3, для определения уровня образования аутофагосом, вызванного лишением питательных веществ. [ 25 ]

in vitro Взаимодействие лекарств

[ редактировать ]

Лизосомотропные препараты

[ редактировать ]

Некоторые катионные препараты, такие как хлорохин и сертралин , известны как лизосомотропные препараты. Эти препараты представляют собой слабые основания, которые протонируются в кислой среде лизосомы. Это удерживает непротонированное соединение внутри лизосомы, поскольку протонирование предотвращает его обратный проход через липидную мембрану органеллы. Это явление известно как захват ионов . Захват катионного соединения также втягивает воду в лизосому за счет осмотического эффекта, что иногда может приводить к вакуолизации, наблюдаемой в клетках, культивируемых in vitro . [ 21 ] [ 29 ]

Диаграмма, показывающая, как протонирование слабых оснований, таких как хлорохин, в кислой среде лизосомы приводит к захвату ионов или накоплению слабых оснований в лизосоме. Бафиломицин ингибирует этот захват за счет воздействия на V-АТФазу, которая обычно подкисляет лизосому.

Когда один из этих препаратов применяется к клеткам совместно с бафиломицином А1, действие бафиломицина А1 предотвращает закисление лизосомы, тем самым предотвращая явление захвата ионов в этом компартменте. [ 29 ] Поскольку лизосома не может подкисляться, лизосомотропные препараты не протонируются и впоследствии не задерживаются в лизосоме в присутствии бафиломицина. Кроме того, когда клетки предварительно загружаются лизосомотропными препаратами in vitro , а затем обрабатываются бафиломицином, бафиломицин действует, высвобождая катионное соединение из его накопления в лизосоме. [ 21 ]

Предварительная обработка клеток бафиломицином перед введением катионного препарата может изменить кинетику катионного соединения. В анализе сократимости кроликов бафиломицин использовали для предварительной обработки изолированной аорты кролика . Липофильный агент ксилометазолин , агонист альфа-адренорецепторов , продемонстрировал повышенный эффект при введении после лечения бафиломицином. При применении бафиломицина наблюдалось более быстрое сокращение и расслабление аорты, поскольку бафиломицин предотвращал захват ионов ксилометазолина в лизосомах. Без предварительной обработки бафиломицином функциональная V-АТФаза заставляет лизосому становиться резервуаром для ксилометазолина, замедляя его влияние на сократимость. [ 21 ]

хлорохин

[ редактировать ]

Как лизосомотропный препарат, хлорохин обычно накапливается в лизосомах, нарушая их деградационную функцию, ингибируя аутофагию и индуцируя апоптоз посредством Bax-зависимых механизмов. Однако в культивируемых гранулярных нейронах мозжечка (CGN) обработка бафилломицином в дозе 1 нМ снижала апоптоз, индуцированный хлорохином, не влияя на ингибирование аутофагии хлорохином. Точный механизм этой защиты неизвестен, хотя предполагается, что он лежит после слияния аутофагосом-лизосом, но выше индукции апоптоза Bax. [ 12 ]

Химиотерапия

[ редактировать ]

Было показано, что бафиломицин усиливает эффект таксола в снижении уровня матриксной металлопротеазы (ММП) за счет подавления митохондриальной защитной роли Bcl-xL. в клетках, устойчивых к цисплатину , экспрессия V-АТФазы увеличивается, а совместная обработка бафиломицином и цисплатином повышала чувствительность этих клеток к цитотоксичности, индуцированной цисплатином. Кроме того, было обнаружено, что [ 3 ] Также было показано, что бафиломицин повышает эффективность ингибиторов EGFR при лечении рака. [ 30 ]

  1. ^ Страница продукта Бафиломицин А1 от Fermentek.
  2. ^ Jump up to: а б с Дрёзе С., Альтендорф К. (январь 1997 г.). «Бафиломицины и конканамицины как ингибиторы V-АТФаз и Р-АТФаз». Журнал экспериментальной биологии . 200 (Часть 1): 1–8. дои : 10.1242/jeb.200.1.1 . ПМИД   9023991 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Уиттон Б., Окамото Х., Пакхэм Дж., Крэбб С.Дж. (август 2018 г.). «Вакуолярная АТФаза как потенциальная терапевтическая мишень и медиатор резистентности рака к лечению» . Раковая медицина . 7 (8): 3800–3811. дои : 10.1002/cam4.1594 . ПМК   6089187 . ПМИД   29926527 .
  4. ^ Jump up to: а б Хаяси М., Ямада Х., Митамура Т., Хории Т., Ямамото А., Морияма Ю. (ноябрь 2000 г.). «Вакуолярная H(+)-АТФаза, локализованная в плазматических мембранах клеток малярийного паразита Plasmodium falciparum, участвует в региональном подкислении паразитированных эритроцитов» . Журнал биологической химии . 275 (44): 34353–8. дои : 10.1074/jbc.M003323200 . ПМИД   10915784 .
  5. ^ Jump up to: а б Маркезини Н., Виейра М., Луо С., Морено С.Н., Докампо Р. (ноябрь 2005 г.). «Вакуолярная H(+)-АТФаза, кодируемая малярийным паразитом, нацелена на эритроцит хозяина» . Журнал биологической химии . 280 (44): 36841–7. дои : 10.1074/jbc.M507727200 . ПМИД   16135514 .
  6. ^ Jump up to: а б Келлер К.В., Шмидт Дж., Люнеманн Дж.Д. (июнь 2017 г.). «Иммунные и миодегенеративные патомеханизмы при миозите с включениями» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 4 (6): 422–445. дои : 10.1002/acn3.419 . ПМЦ   5454400 . ПМИД   28589170 .
  7. ^ Jump up to: а б с Майерс Д. (2008). Справочник по устойчивости к противомикробным препаратам. Том 2. Клинические и эпидемиологические аспекты . Тотова, Нью-Джерси: Хумана. ISBN  9781603275958 . OCLC   437345683 .
  8. ^ Jump up to: а б с д Сарис Н.Е., Андерссон М.А., Миккола Р., Андерссон Л.К., Теплова В.В., Григорьев П.А., Салкиноя-Салонен М.С. (август 2009 г.). «Влияние микробного токсина на выживаемость митохондрий за счет увеличения поглощения K +». Токсикология и промышленное здоровье . 25 (7): 441–6. Бибкод : 2009ToxIH..25..441S . дои : 10.1177/0748233709103405 . ПМИД   19736254 . S2CID   30966042 .
  9. ^ Боуман Э.Дж., Зиберс А., Альтендорф К. (ноябрь 1988 г.). «Бафиломицины: класс ингибиторов мембранных АТФаз микроорганизмов, клеток животных и растительных клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (21): 7972–7976. Бибкод : 1988PNAS...85.7972B . дои : 10.1073/pnas.85.21.7972 . ПМЦ   282335 . ПМИД   2973058 .
  10. ^ Дрёзе С., Биндсейл К.У., Боуман Э.Дж., Зиберс А., Зик А., Альтендорф К. (20 апреля 1993 г.). «Ингибирующее действие модифицированных бафиломицинов и конканамицинов на аденозинтрифосфатазы P- и V-типа» . Биохимия . 32 (15): 3902–3906. дои : 10.1021/bi00066a008 . ISSN   0006-2960 . ПМИД   8385991 .
  11. ^ Jump up to: а б с д Ли З, Ду Л, Чжан В, Чжан Икс, Цзян Ю, Лю К, Мень П, Сюй Х, Фортман Дж. Л., Шерман Д. Х., Ю Б, Гао С, Ли С (апрель 2017 г.). «Стрептомицеты лохии» . Журнал биологической химии . 292 (17): 7095–7104. дои : 10.1074/jbc.M116.751255 . ПМК   5409476 . ПМИД   28292933 .
  12. ^ Jump up to: а б с д Шака Дж.Дж., Клок Б.Дж., Рот К.А. (2006). «Аутофагия, бафиломицин и гибель клеток: «aB-cs» нейропротекции, индуцированной плекомакролидом» . Аутофагия . 2 (3): 228–30. дои : 10.4161/auto.2703 . ПМИД   16874105 .
  13. ^ Jump up to: а б Ю З, Чжао Л.С., Цзян С.Л., Дуань Ю., Вонг Л., Карвер К.С., Шулер Л.А., Шен Б. (январь 2011 г.). «Бафиломицины, продуцируемые эндофитным актиномицетом Streptomyces sp. YIM56209» . Журнал антибиотиков . 64 (1): 159–62. дои : 10.1038/ja.2010.147 . ПМК   5592157 . ПМИД   21102599 .
  14. ^ Jump up to: а б с д Хусс М., Вечорек Х (февраль 2009 г.). «Ингибиторы V-АТФазы: старые и новые игроки» . Журнал экспериментальной биологии . 212 (Часть 3): 341–6. дои : 10.1242/jeb.024067 . ПМИД   19151208 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и ж Коттер К., Странски Л., МакГуайр С., Форгак М. (октябрь 2015 г.). «Последние исследования структуры, регуляции и функции V-АТФаз» . Тенденции биохимических наук . 40 (10): 611–622. дои : 10.1016/j.tibs.2015.08.005 . ПМЦ   4589219 . ПМИД   26410601 .
  16. ^ Боуман Э.Дж., Грэм Л.А., Стивенс Т.Х., Боуман Б.Дж. (6 августа 2004 г.). «Сайт связывания бафиломицина/конканамицина в субъединице c V-АТФаз Neurospora crassa и Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 279 (32): 33131–33138. дои : 10.1074/jbc.M404638200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   15180988 .
  17. ^ Боуман Б.Дж., Макколл М.Э., Берч Р., Боуман Э.Дж. (20 октября 2006 г.). «Модель протеолипидного кольца и сайта связывания бафиломицина/конканамицина в вакуолярной АТФазе Neurospora crassa» . Журнал биологической химии . 281 (42): 31885–31893. дои : 10.1074/jbc.M605532200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   16912037 .
  18. ^ Ван Р., Ван Дж., Хасан А., Ли CH, Се XS, Ли X (19 марта 2021 г.). «Молекулярные основы ингибирования V-АТФазы бафиломицином А1» . Природные коммуникации . 12 (1): 1782. Бибкод : 2021NatCo..12.1782W . дои : 10.1038/s41467-021-22111-5 . ISSN   2041-1723 . ПМЦ   7979754 . ПМИД   33741963 .
  19. ^ Кеон К.А., Бенлекбир С., Кирш Ш.Х., Мюллер Р., Рубинштейн Дж.Л. (18 марта 2022 г.). «Крио-ЭМ дрожжевого комплекса VO обнаруживает отдельные места связывания макролидных ингибиторов V-АТФазы» . АКС Химическая биология . 17 (3): 619–628. doi : 10.1021/acschembio.1c00894 . ISSN   1554-8937 . ПМИД   35148071 . S2CID   246775779 .
  20. ^ Jump up to: а б Вайс О.А. (1 января 2003 г.). «Подкисление и движение белка». Международный обзор цитологии . 226 : 259–319. дои : 10.1016/S0074-7696(03)01005-2 . ISBN  9780123646309 . ПМИД   12921239 .
  21. ^ Jump up to: а б с д Марсо Ф., Баволак М.Т., Лодж Р., Бутилье Дж., Ганье-Хенли А., Годро Р.К., Мориссетт Дж. (февраль 2012 г.). «Захват катионов клеточными кислотными компартментами: за пределами концепции лизосомотропных препаратов». Токсикология и прикладная фармакология . 259 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.taap.2011.12.004 . hdl : 20.500.11794/15930 . ПМИД   22198553 .
  22. ^ Jump up to: а б с Винод В., Падмакришнан С.Дж., Виджаян Б., Гопала С. (апрель 2014 г.). « Как я могу остановить тебя?» Загадки, связанные с аутофагическим торможением». Фармакологические исследования . 82 : 1–8. дои : 10.1016/J.phrs.2014.03.005 . ПМИД   24657238 .
  23. ^ Даффи А., Ле Дж., Сосвилл Э., Эмади А. (март 2015 г.). «Модуляция аутофагии: цель разработки лечения рака». Химиотерапия и фармакология рака . 75 (3): 439–47. дои : 10.1007/s00280-014-2637-z . ПМИД   25422156 . S2CID   24642257 .
  24. ^ Jump up to: а б Клионский DJ, Элазар З., Сеглен П.О., Рубинштейн Д.К. (октябрь 2008 г.). «Блокирует ли бафиломицин А1 слияние аутофагосом с лизосомами?» . Аутофагия . 4 (7): 849–50. дои : 10.4161/авто.6845 . ПМИД   18758232 .
  25. ^ Jump up to: а б с Лумквана Д, дю Туа А, Киннер С, Лоос Б (июнь 2017 г.). «Контроль аутофагического потока при нейродегенерации: прогресс и точность нацеливания – где мы находимся?». Прогресс нейробиологии . 153 : 64–85. дои : 10.1016/j.pneurobio.2017.03.006 . ПМИД   28385648 . S2CID   3811723 .
  26. ^ Се Z, Се Y, Сюй Y, Чжоу Х, Сюй В, Донг Q (август 2014 г.). «Бафиломицин А1 ингибирует аутофагию и индуцирует апоптоз в клетках остеосаркомы MG63» . Отчеты о молекулярной медицине . 10 (2): 1103–7. дои : 10.3892/ммр.2014.2281 . ПМИД   24890793 .
  27. ^ Вебер С.М., Левитц С.М., Харрисон Т.С. (август 2000 г.). «Хлорохин и грибковая фагосома». Современное мнение в микробиологии . 3 (4): 349–53. дои : 10.1016/S1369-5274(00)00102-8 . ПМИД   10972492 .
  28. ^ Мюллер С., Брун С., Рене Ф., де Сез Ж., Леффлер Дж. П., Йельч-Дэвид Х. (август 2017 г.). «Аутофагия при нейровоспалительных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 16 (8): 856–874. дои : 10.1016/j.autrev.2017.05.015 . ПМИД   28572049 .
  29. ^ Jump up to: а б Кузу О.Ф., Топрак М., Нури М.А., Робертсон Г.П. (март 2017 г.). «Влияние лизосомотропных молекул на клеточный гомеостаз». Фармакологические исследования . 117 : 177–184. дои : 10.1016/J.phrs.2016.12.021 . ПМИД   28025106 . S2CID   207368923 .
  30. ^ Раванан П., Шрикумар ИФ, Талвар П. (ноябрь 2017 г.). «Аутофагия: в центре внимания клеточные реакции на стресс». Науки о жизни . 188 : 53–67. дои : 10.1016/j.lfs.2017.08.029 . ПМИД   28866100 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 366729f8a681dc55e63a4c821dbb3fae__1702958160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/36/ae/366729f8a681dc55e63a4c821dbb3fae.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Bafilomycin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)