✖


Jump to content

Модель болезней животных

Животная модель (сокращение от «модель болезни животного ») — это живое животное, не являющееся человеком, часто созданное с помощью генной инженерии, используемое во время исследования и изучения заболеваний человека с целью лучшего понимания процесса заболевания без риска причинения вреда человеку. Хотя биологическая активность на животных моделях не обеспечивает эффекта на людях, многие лекарства, методы лечения и методы лечения заболеваний человека разрабатываются частично под руководством животных моделей. [1] [2] Модели животных, представляющие определенные таксономические группы в исследованиях и изучении процессов развития , также называются модельными организмами . [2] Существует три основных типа моделей животных: гомологичные, изоморфные и прогнозирующие.Гомологичные животные имеют те же причины, симптомы и варианты лечения, что и люди, страдающие тем же заболеванием.У изоморфных животных одни и те же симптомы и методы лечения.Прогностические модели схожи с конкретными заболеваниями человека лишь в нескольких аспектах. Однако они полезны для выделения и прогнозирования механизмов ряда особенностей заболевания. [3]

Филогения и генетическое сходство

[ редактировать ]

Хотя научное изучение животных на несколько сотен лет предшествовало Чарльзу Дарвину , основное оправдание использования животных в исследованиях основано на эволюционном принципе, согласно которому все организмы имеют некоторую степень родства и генетического сходства из-за общего происхождения. Таким образом, изучение таксономических родственников человека может предоставить много информации о механизмах и заболеваниях человеческого организма, которая может быть полезна в медицине. [ нужна ссылка ]

Различные филогенетические деревья позвоночных были построены с использованием сравнительной протеомики, генетики, геномики, а также геохимических и ископаемых данных. [4] Эти оценки говорят нам, что люди и шимпанзе в последний раз имели общего предка около 6 миллионов лет назад (млн лет назад). Как наши ближайшие родственники, шимпанзе могут рассказать нам о механизмах заболеваний (и о том, какие гены могут отвечать за человеческий интеллект). Однако шимпанзе редко используются в исследованиях и защищены от высокоинвазивных процедур. Наиболее распространенной моделью животного является грызун. По оценкам филогенных деревьев, люди и грызуны в последний раз имели общего предка примерно 80–100 млн лет назад. [5] [6] Несмотря на столь отдаленное разделение, у людей и грызунов гораздо больше сходства, чем различий. Это связано с относительной стабильностью больших частей генома; делая использование позвоночных животных особенно продуктивным. [ нужна ссылка ]

Недавно геномные данные были добавлены к методам проведения тщательного сравнения видов и определения родства. У людей и шимпанзе около 99% нашего генома [7] [8] (98,7% с бонобо) [9] и более 90% с помощью мыши. [6] Учитывая, что большая часть генома консервативна у разных видов, весьма впечатляет то, что различия между людьми и мышами можно объяснить примерно в шести тысячах генов (всего около 30 000). Ученые смогли воспользоваться этим сходством при создании экспериментальных и прогностических моделей заболеваний человека. [ нужна ссылка ]

Модели заболеваний

[ редактировать ]

Животные модели, используемые в исследованиях, могут иметь существующее, врожденное или индуцированное заболевание или травму, аналогичную состоянию человека. Эти условия испытаний часто называют животными моделями заболеваний . Использование моделей на животных позволяет исследователям исследовать болезненные состояния способами, которые были бы недоступны для пациента-человека, выполняя процедуры на животных, не являющихся людьми, которые подразумевают уровень вреда, причинение которого человеку было бы неэтично.

Как отмечалось во введении, модели на животных можно классифицировать как гомологичные, изоморфные или прогнозирующие. Животные модели также можно разделить на четыре категории: 1) экспериментальные, 2) спонтанные, 3) негативные, 4) сиротские. [10]

экспериментальные Наиболее распространены модели. Они относятся к моделям заболеваний, которые по фенотипу или реакции на лечение напоминают человеческие состояния, но вызываются искусственно в лаборатории. Вот некоторые примеры:

Спонтанные модели относятся к заболеваниям, аналогичным человеческим состояниям, которые естественным образом возникают у изучаемого животного. Эти модели редки, но информативны.

Отрицательные модели по существу относятся к контрольным животным, которые полезны для проверки экспериментального результата.

Орфанные модели относятся к заболеваниям, для которых нет человеческого аналога и встречаются исключительно у изученных видов.

Расширение знаний о геномах , не являющихся человеком приматов , и других млекопитающих , генетически близких к человеку, позволяет создавать генетически модифицированные ткани, органы и даже виды животных, которые выражают болезни человека, обеспечивая более надежную модель болезней человека в мире. модель животного.

Лучшие модели заболеваний по этиологии (механизму возникновения) и фенотипу (признакам и симптомам) аналогичны человеческим эквивалентам. Однако сложные заболевания человека часто можно лучше понять с помощью упрощенной системы, в которой отдельные части патологического процесса изолированы и исследованы. Например, поведенческие аналоги тревоги или боли у лабораторных животных можно использовать для скрининга и тестирования новых лекарств для лечения этих состояний у людей. Исследование 2000 года показало, что модели на животных согласуются (совпадают по истинно положительным и ложноотрицательным результатам) с токсичностью для человека в 71% случаев, при этом 63% только для негрызунов и 43% только для грызунов. [24]

В 1987 году Дэвидсон и др. предположил, что выбор животной модели для исследования должен основываться на девяти соображениях. К ним относятся: «1) пригодность в качестве аналога, 2) возможность передачи информации, 3) генетическое единообразие организмов, где это применимо, 4) базовые знания о биологических свойствах, 5) стоимость и доступность, 6) возможность обобщения результатов, 7) простота адаптация к экспериментальным манипуляциям, 8) экологические последствия и 9) этические последствия». [25]

Поведенческие науки

[ редактировать ]

Модели животных, наблюдаемые в науках психологии и социологии, часто называют моделями поведения животных . Трудно построить животную модель, идеально воспроизводящую симптомы депрессии у пациентов. Животным не хватает самосознания , саморефлексии и внимания; [ нужна ссылка ] более того, такие признаки расстройства, как депрессивное настроение, низкая самооценка или склонность к суициду, вряд ли доступны у нелюдей. [ нужна ссылка ] Однако депрессия, как и другие психические расстройства , состоит из эндофенотипов. [26] которые могут быть воспроизведены независимо и оценены на животных. Идеальная модель на животных дает возможность понять молекулярные , генетические и эпигенетические факторы, которые могут привести к депрессии. Используя модели на животных, можно изучить основные молекулярные изменения и причинно-следственную связь между генетическими изменениями или изменениями окружающей среды и депрессией, что позволит лучше понять патологию депрессии. Кроме того, модели депрессии на животных необходимы для поиска новых методов лечения депрессии. [ нужна ссылка ]

Проблемы и критика

[ редактировать ]

Многие животные-модели, служащие подопытными в биомедицинских исследованиях, такие как крысы и мыши, могут вести малоподвижный образ жизни , иметь ожирение и непереносимость глюкозы . Это может затруднить их использование для моделирования метаболических процессов и заболеваний человека, поскольку на них могут влиять потребление энергии с пищей и физические упражнения . [27]

Животные модели психических заболеваний вызывают и другие опасения. Качественные оценки поведения слишком часто субъективны. Это позволит исследователю наблюдать за испытуемыми то, что они хотят наблюдать, и делать выводы, соответствующие их ожиданиям. Кроме того, неточные диагностические критерии психических заболеваний неизбежно приводят к проблемам моделирования этого состояния; например, поскольку человек с большим депрессивным расстройством может испытывать потерю или увеличение веса, бессонницу или гиперсомнию , мы не можем с какой-либо уверенностью сказать, что крыса с бессонницей и потерей веса находится в депрессии. Более того, сложная природа психиатрических состояний затрудняет/невозможно интерпретировать поведение и недостатки человека; например, языковой дефицит играет важную роль в расстройствах аутистического спектра , но – поскольку у грызунов нет языка – невозможно вырастить «аутистическую» мышь с нарушениями речи. [ нужна ссылка ]

Этика

[ редактировать ]

Споры об этичном использовании животных в исследованиях начались, по крайней мере, еще в 1822 году, когда британский парламент принял первый закон о защите животных, предотвращающий жестокое обращение со скотом ( см. текст) . За этим последовал Закон о жестоком обращении с животными 1835 и 1849 годов, который устанавливал уголовную ответственность за жестокое обращение, чрезмерное вождение и пытки животных. В 1876 году под давлением Национального общества против вивисекции в Закон о жестоком обращении с животными были внесены поправки, включившие правила, регулирующие использование животных в исследованиях. Этот новый закон предусматривал, что 1) эксперименты должны быть абсолютно необходимы для обучения или для спасения или продления человеческой жизни; 2) животные должны быть надлежащим образом анестезированы; 3) животных необходимо умерщвлять сразу после окончания эксперимента (см. текст). Сегодня эти три принципа занимают центральное место в законах и руководящих принципах, регулирующих использование животных и исследования. В США Закон о благополучии животных 1970 года (см. также Закон о благополучии лабораторных животных) установил стандарты использования животных и ухода за ними в ходе исследований. Этот закон обеспечивается программой APHIS по уходу за животными. см. политику AWA .

В академических учреждениях, где финансирование НИЗ используется для исследований на животных, учреждения управляются Управлением защиты лабораторных животных НИЗ (OLAW). На каждом объекте рекомендации и стандарты OLAW поддерживаются местным наблюдательным советом, который называется Институциональный комитет по уходу и использованию животных (IACUC). Все лабораторные эксперименты с участием живых животных рассматриваются и одобряются этим комитетом. Помимо доказательства потенциальной пользы для здоровья человека, минимизации боли и страданий, а также своевременной и гуманной эвтаназии, экспериментаторы должны обосновать свои протоколы, основанные на принципах замены, сокращения и уточнения. [28]

Замена относится к усилиям по привлечению альтернатив использованию животных. Это включает в себя использование компьютерных моделей, неживых тканей и клеток, а также замену животных «высшего порядка» (приматов и млекопитающих) животными «низшего» порядка (например, хладнокровными животными, беспозвоночными, бактериями), где это возможно ( перечень общих модельных организмов, одобренных для использования НИЗ ).

Сокращение означает усилия по минимизации количества животных, используемых в ходе эксперимента, а также предотвращение ненужного повторения предыдущих экспериментов. Чтобы удовлетворить этому требованию, используются математические расчеты статистической мощности для определения минимального количества животных, которое можно использовать для получения статистически значимого экспериментального результата. Сокращение включает методы, позволяющие максимизировать предоставляемую информацию при минимизации количества используемых животных. [29]

Уточнение означает попытку сделать экспериментальный дизайн максимально безболезненным и эффективным, чтобы свести к минимуму страдания каждого животного. [ нужна ссылка ]

Несмотря на то, что в уходе и лечении животных были достигнуты значительные успехи, дискуссия по этому вопросу постоянно развивается. Группы по защите прав и прав животных, такие как ASPCA, PETA и BUAV, продолжают выступать за лучшие лабораторные условия и протоколы экспериментов, возможные для животных в исследованиях. Давление со стороны этих групп также привело к появлению новых способов экспериментов, которые не предполагают принесения в жертву живых животных. [ нужна ссылка ]

Один аспект этой дискуссии; однако по-прежнему остается трудным решение: классификация животных в соответствии с иерархией, которая защищает одни виды больше, чем другие. После человека приматы являются наиболее охраняемым видом в экспериментах. Обоснование этого имеет как эволюционную, так и философскую подоплеку. Поскольку шимпанзе и другие приматы, кроме человека, могут демонстрировать интеллект и социальную структуру, их жизненный опыт является более когнитивно сложным, чем у низших видов. И наоборот, такого рода морализаторство сложности взаимодействия и мышления можно было бы назвать «специализмом». В конечном счете, этот спор вряд ли будет разрешен, однако большинству людей больше нравится идея экспериментов с червями или мухами, чем с мышами, собаками или обезьянами. [ нужна ссылка ]

Альтернативы

[ редактировать ]

Этические проблемы, а также стоимость, содержание и относительная неэффективность исследований на животных стимулировали разработку альтернативных методов изучения болезней. Культура клеток и исследования in vitro предоставляют альтернативу, которая сохраняет физиологию живой клетки, но не требует принесения в жертву животного для механистических исследований. [30] [31] Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки также могут пролить свет на новые механизмы понимания рака и регенерации клеток. [32] Визуализирующие исследования (такие как МРТ или ПЭТ ) позволяют неинвазивно изучать людей. [33] Последние достижения в области генетики и геномики позволяют идентифицировать гены, связанные с заболеваниями , на которые можно будет воздействовать при лечении. [31]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Чакраборти С., Сюй Ч., Вэнь Ж., Лин К.С., Агорамурти Г. (февраль 2009 г.). «Рыба данио: полная животная модель для открытия и разработки лекарств in vivo». Современный метаболизм лекарств . 10 (2): 116–24. дои : 10.2174/138920009787522197 . ПМИД   19275547 .
  2. ^ Jump up to: а б Кари Дж., Родек Ю., Дикер А.П. (июль 2007 г.). «Рыба данио: новая модельная система для изучения болезней человека и открытия лекарств». Клиническая фармакология и терапия . 82 (1): 70–80. дои : 10.1038/sj.clpt.6100223 . ПМИД   17495877 . S2CID   41443542 .
  3. ^ «Пинель, глава 6 — Повреждения головного мозга человека и модели животных» . Academic.uprm.edu. Архивировано из оригинала 13 октября 2014 г. Проверено 10 января 2014 г.
  4. ^ Хеджес С.Б. (ноябрь 2002 г.). «Происхождение и эволюция модельных организмов». Обзоры природы. Генетика . 3 (11): 838–49. дои : 10.1038/nrg929 . ПМИД   12415314 . S2CID   10956647 .
  5. ^ Беджерано Г., Фазан М., Макунин И., Стивен С., Кент В.Дж., Маттик Дж.С., Хаусслер Д. (май 2004 г.). «Ультраконсервативные элементы в геноме человека». Наука . 304 (5675): 1321–5. Бибкод : 2004Sci...304.1321B . дои : 10.1126/science.1098119 . ПМИД   15131266 . S2CID   2790337 .
  6. ^ Jump up to: а б Уотерстон Р.Х., Линдблад-Тох К., Бирни Э., Роджерс Дж., Абриль Дж.Ф., Агарвал П. и др. (декабрь 2002 г.). «Первичное секвенирование и сравнительный анализ генома мыши» . Природа . 420 (6915): 520–62. Бибкод : 2002Natur.420..520W . дои : 10.1038/nature01262 . PMID   12466850 .
  7. ^ Керер-Савацки Х., Купер Д.Н. (февраль 2007 г.). «Понимание недавней эволюции генома человека: результаты сравнения геномов человека и шимпанзе» . Человеческая мутация . 28 (2): 99–130. дои : 10.1002/humu.20420 . ПМИД   17024666 . S2CID   42037159 .
  8. ^ Керер-Савацки Х., Купер Д.Н. (февраль 2007 г.). «Структурное расхождение между геномами человека и шимпанзе». Генетика человека . 120 (6): 759–78. дои : 10.1007/s00439-006-0270-6 . ПМИД   17066299 . S2CID   6484568 .
  9. ^ Прюфер К., Мунк К., Хеллманн И., Акаги К., Миллер Дж.Р., Валенц Б. и др. (июнь 2012 г.). «Геном бонобо в сравнении с геномами шимпанзе и человека» . Природа . 486 (7404): 527–31. Бибкод : 2012Natur.486..527P . дои : 10.1038/nature11128 . ПМЦ   3498939 . ПМИД   22722832 .
  10. ^ Хьюз ХК, Ланг СМ (декабрь 1978 г.). «Основные принципы выбора видов животных для исследовательских проектов». Клиническая токсикология . 13 (5): 611–21. дои : 10.3109/15563657808988266 . ПМИД   750165 .
  11. ^ Белый HS (1997). «Клиническое значение моделей судорог у животных и исследования механизма действия потенциальных противоэпилептических препаратов». Эпилепсия . 38 (Приложение 1): С9-17. дои : 10.1111/j.1528-1157.1997.tb04523.x . ПМИД   9092952 . S2CID   46126941 .
  12. ^ Болтон С. (октябрь 2007 г.). «Перенос эффективности лекарств с моделей in vivo на болезни человека с особым упором на экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и рассеянный склероз». Инфламмофармакология . 15 (5): 183–7. дои : 10.1007/s10787-007-1607-z . ПМИД   17943249 . S2CID   8366509 .
  13. ^ Лекер Р.Р., Константини С. (2002). «Экспериментальные модели фокальной церебральной ишемии: мы уже там?». Исследования и публикации в области нейрохирургии . Добавки Acta Neurochirurgica. Том. 83. С. 55–9. дои : 10.1007/978-3-7091-6743-4_10 . ISBN  978-3-7091-7399-2 . ПМИД   12442622 .
  14. ^ Ван Дж., Филдс Дж., Доре С. (июль 2008 г.). «Разработка улучшенной доклинической мышиной модели внутримозгового кровоизлияния с использованием двойной инфузии аутологичной цельной крови» . Исследования мозга . 1222 : 214–21. дои : 10.1016/j.brainres.2008.05.058 . ПМЦ   4725309 . ПМИД   18586227 .
  15. ^ Рынковский М.А., Ким Г.Х., Комотар Р.Дж., Оттен М.Л., Дюкре А.Ф., Захария Б.Е. и др. (2008). «Мышиная модель внутримозгового кровоизлияния с использованием инфузии аутологичной крови». Протоколы природы . 3 (1): 122–8. дои : 10.1038/nprot.2007.513 . ПМИД   18193028 . S2CID   22553744 .
  16. ^ Корнеев К.В. (18 октября 2019 г.). «[Мышиные модели сепсиса и септического шока]» . Молекулярная биология . 53 (5): 799–814. дои : 10.1134/S0026893319050108 . ПМИД   31661479 . S2CID   204758015 .
  17. ^ Эйбл Р.Х., Клейхуес П., Джат П.С., Вистлер О.Д. (март 1994 г.). «Модель примитивных нейроэктодермальных опухолей в трансгенных нервных трансплантатах, несущих большой Т-антиген SV40» . Американский журнал патологии . 144 (3): 556–64. ПМК   1887088 . ПМИД   8129041 .
  18. ^ Раднер Х., Эль-Шабрави Ю., Эйбл Р.Х., Брюстле О., Кеннер Л., Клейхуес П., Вистлер О.Д. (1993). «Индукция опухоли онкогенами ras и myc в мозге плода и новорожденного: модулирующее влияние стадии развития и дозы ретровируса». Акта Нейропатологика . 86 (5): 456–65. дои : 10.1007/bf00228580 . ПМИД   8310796 . S2CID   2972931 .
  19. ^ Homo-Delarche F, Drexhage HA (май 2004 г.). «Иммунные клетки, развитие поджелудочной железы, регенерация и диабет 1 типа». Тенденции в иммунологии . 25 (5): 222–9. дои : 10.1016/j.it.2004.02.012 . ПМИД   15099561 .
  20. ^ Юсефзаде Н., Кашфи К., Джедди С., Гасеми А. (10 января 2020 г.). «Модель остеопороза у крыс с удаленными яичниками: практическое руководство» . Журнал EXCLI . 19 : 89–107. дои : 10.17179/excli2019-1990 . ПМЦ   7003643 . ПМИД   32038119 .
  21. ^ Хисаэда Х., Маэкава Ю., Ивакава Д., Окада Х., Химено К., Кишихара К. и др. (январь 2004 г.). «Для спасения малярийных паразитов от иммунитета хозяина необходимы CD4+ CD25+ регуляторные Т-клетки». Природная медицина . 10 (1): 29–30. дои : 10.1038/nm975 . ПМИД   14702631 . S2CID   2111178 .
  22. ^ Коппи А., Кабиниан М., Мирельман Д., Синнис П. (май 2006 г.). «Противомалярийная активность аллицина, биологически активного соединения из зубчиков чеснока» . Антимикробные средства и химиотерапия . 50 (5): 1731–7. doi : 10.1128/AAC.50.5.1731-1737.2006 . ПМЦ   1472199 . ПМИД   16641443 .
  23. ^ Фришкнехт Ф, Мартин Б, Тьери И, Бургуэн С, Менар Р (март 2006 г.). «Использование зеленых флуоресцентных паразитов малярии для выявления комаров-переносчиков» . Журнал малярии . 5:23 . дои : 10.1186/1475-2875-5-23 . ПМК   1450296 . ПМИД   16569221 .
  24. ^ Олсон Х., Беттон Г., Робинсон Д., Томас К., Монро А., Колая Г. и др. (август 2000 г.). «Согласование токсичности лекарственных средств для человека и животных». Нормативная токсикология и фармакология . 32 (1): 56–67. дои : 10.1006/rtph.2000.1399 . ПМИД   11029269 . S2CID   17158127 .
  25. ^ Дэвидсон М.К., Линдси-младший, Дэвис Дж.К. (июнь 1987 г.). «Требования и выбор модели животного». Израильский журнал медицинских наук . 23 (6): 551–5. ПМИД   3312096 .
  26. ^ Хаслер Г., Древец В.К., Манджи Х.К., Чарни Д.С. (октябрь 2004 г.). «Обнаружение эндофенотипов большой депрессии» . Нейропсихофармакология . 29 (10): 1765–81. дои : 10.1038/sj.npp.1300506 . ПМИД   15213704 .
  27. ^ Мартин Б., Джи С., Модсли С., Мэттсон, член парламента (апрель 2010 г.). « Контрольные» лабораторные грызуны метаболически болезненны: почему это важно» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (14): 6127–33. Бибкод : 2010PNAS..107.6127M . дои : 10.1073/pnas.0912955107 . ПМК   2852022 . ПМИД   20194732 .
  28. ^ «Что следователи должны знать об использовании животных» (PDF) . Национальные институты здравоохранения. Апрель 2016 года . Проверено 26 апреля 2020 г.
  29. ^ Кендалл Л.В., Овини Дж.Р., Дом Э.Д., Кнапек К.Дж., Ли Э.С., Копанке Дж.Х. и др. (декабрь 2018 г.). «Замена, уточнение и сокращение исследований на животных с биологически опасными агентами» . Журнал ИЛАР . 59 (2): 177–194. дои : 10.1093/ilar/ily021 . PMID   30668740 .
  30. ^ «Альтернативы испытаниям на животных» . Юнилевер . Проверено 03 мая 2021 г.
  31. ^ Jump up to: а б Док СК, Дхавале СК (июль 2015 г.). «Альтернативы испытаниям на животных: обзор» . Саудовский фармацевтический журнал . 23 (3): 223–9. дои : 10.1016/j.jsps.2013.11.002 . ПМЦ   4475840 . ПМИД   26106269 .
  32. ^ Ким Т.В., Че Дж.Х., Юн Дж.В. (июль 2019 г.). «Использование стволовых клеток в качестве альтернативы экспериментам на животных в прогностической токсикологии». Нормативная токсикология и фармакология . 105 : 15–29. дои : 10.1016/j.yrtph.2019.03.016 . ПМИД   30930176 . S2CID   89618750 .
  33. ^ Хайндл С., Хесс А., Брюн К. (2008). «Уточнение и сокращение экспериментов на животных: варианты новых методов визуализации» . Альтекс . 25 (2): 121–5. дои : 10.14573/altex.2008.2.121 . ПМИД   18551236 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Animal_disease_model&oldid=1230400266"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 017cfdee338aceecc60f624cc3575d86__1719053940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/01/86/017cfdee338aceecc60f624cc3575d86.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Animal disease model - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)