Флупароксан
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | (+/-)-(транс)-5-фтор-2,3,3а,9а-тетрагидро-1Н-[1,4]бензодиоксино[2,3-с]пиррол гидрохлорид гемигидрат |
| Маршруты администрация | Оральный |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 85% перорально из состава таблеток |
| Метаболизм | Более 90% выводится в виде конъюгатов сульфаминовой кислоты и карбамоилглюкуронида. |
| Период полувыведения | 6 часов |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 12 Cl F NO 2,5 |
| Молярная масса | 240.66 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) |
|
Флупароксан (кодовое название разработки GR50360A ) является мощным α 2 -адренергических рецепторов антагонистом (pK B = 7,9) с превосходной селективностью в отношении этого рецептора по сравнению с α 1 -адренергическим рецептором (в 2630 раз) и является единственным хорошо изученным α 2 -адренергическим рецептором . Антагонист -адренергических рецепторов своего структурного семейства, который не является антагонистом ни одного варианта имидазолинового рецептора . [1] [2] Было показано, что он обладает активностью центрального антагониста α 2 -адренорецепторов после перорального приема человеком и был запатентован как антидепрессант компанией Glaxo в начале 1980-х годов, но его разработка была прекращена, когда соединение не продемонстрировало явного клинического преимущества перед существующими методами лечения. [1]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Флупароксан — очень селективный α2 - адреноблокатор. [3] который легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Блокада α2 - адренорецепторов, особенно пресинаптических ауторецепторов в норадренергических нейронах , флупароксаном приводит к увеличению синаптической концентрации норадреналина. [4] блокируя механизм автоингибирующей обратной связи. Это высвобождение норадреналина имеет потенциальную ценность при лечении расстройств, связанных с дефицитом норадреналина в постсинаптических адренорецепторах , таких как депрессия, [5] ранние признаки болезни Альцгеймера , шизофрении и других нарушений нервного развития, связанных с когнитивными нарушениями. [6] [7] Флупароксан также не оказывает антихолинергического , антидофаминергического , α1 - адренергического, β-адренергического , мускаринового или блокирующего 5-HT1 - рецепторов эффектов. [3]
Флупароксан продемонстрировал антагонистическую активность α 2 -адренорецепторов in vivo у нескольких видов животных. [3] У мышей, находящихся в сознании, флупароксан при пероральном введении эффективно предотвращал клонидином вызванную гипотермию и антиноцицепцию . В то время как у крыс выраженное ухудшение работы вращающегося стержня предотвращалось дозозависимо флупароксаном. Флупароксан, агонист UK-14304, предотвращающий пероральное введение, вызывал у собаки седативный эффект и брадикардию в зависимости от дозы. Было показано, что флупароксан обладает активностью центрального антагониста α 2 -адренорецепторов как после однократного, так и после многократного перорального приема у человека, значительно ослабляя все реакции на агонист клонидин (секрецию гормона роста, брадикардию, гипотонию , ксеростомию ), за исключением мер седации. [8]
Флупароксан продемонстрировал положительные эффекты при лечении когнитивной дисфункции у пациентов с шизофренией при пероральном приеме флупароксана. [1] и при лечении центральных нейродегенеративных расстройств на моделях болезни Альцгеймера, где он предотвращал возрастное снижение пространственной рабочей памяти у трансгенных мышей , хотя он не влиял на другие задачи памяти, такие как распознавание объектов или водный лабиринт Морриса , и наблюдался в отсутствие очевидных сопутствующих патологий, таких как нагрузка β-амилоидными бляшками и астроцитоз . [9]
Отдельные хиральные изомеры 7 (+) 3a R , 9a R и 8 (-) 3a S , 9a S флупароксана имели сопоставимые уровни антагонистической активности α 2 -адренорецепторов и селективности α 2 /α 1 к рацемическому флупароксану 6 (±) rel 3a R ,9a R in vitro и аналогичную эффективность in vivo в обращении гипотермии, вызванной клонидином у мышей. [3]
| Соединение в виде HCl | α 2 -Адренорецепторы семявыносящий проток UK14304 | α 1 -Адренорецепторы Анококцигеусная мышца Фенилэфрин | Гипотермия Клонидин Мыши по | Оптическое вращение | Точка плавления |
|---|---|---|---|---|---|
| Измерение | ПК Б | ПК Б | ЭД 50 мг/кг | [а] 20-23 Д° | депутат ° С |
| 6 (+/-) отн. 3а Р , 9а Р | 7.86 | 5.00 | 0.66 | 0 | 245 |
| 7 (+) 3а Р , 9а Р | 7.88 | 4.47 | 0.73 | +159.6 | 235-236 |
| 8 (-) 3а С , 9а С | 7.68 | 4.95 | 0.46 | -159.4 | 238-240 |
Фармакокинетика
[ редактировать ]Флупароксан связывается с белками крысы и человека на уровне 81-92% и 95% соответственно. Флупароксан демонстрирует высокую проницаемость in vitro в клетках MCDK (Papp нм/с = 2500) и Caco-2 (Papp нм/с = 2000), что хорошо коррелирует с известной высокой пероральной кишечной абсорбцией (100%) у людей. [10] Флупароксан хорошо всасывается после перорального приема у всех животных. Клиренс в основном был метаболическим: как пероральные, так и внутривенные дозы выводятся преимущественно с мочой (> 90% введенной дозы), главным образом в виде метаболитов фазы II ( сульфаминовая кислота и конъюгаты карбамоил- глюкуронида ). [11] Флупароксан имеет высокую биодоступность при пероральном приеме (100%) и длительную продолжительность действия (2 часа) на крыс. [1] что объясняет его одинаковую эффективность, наблюдаемую как при пероральном, так и при внутривенном введении у этого вида. [3] Превосходная фармакокинетика флупароксана у животных также применима и к человеку. [1] где он имеет превосходную биодоступность (97%) и более длительную продолжительность действия (6-7 часов).
Метаболизм
[ редактировать ]Флупароксан не метаболизировался ферментами цитохрома P450 человека CYP1A и CYP2A, не являлся мутагеном в культивируемых периферических лимфоцитах человека и не вызывал генную мутацию при введении в фибробластов китайского хомячка. культуру [11] В ходе микробиологических тестов на мутагенность, включая тест флуктуации с активацией S9, мутагенный потенциал не был выявлен. Никакие гидроксилированные метаболиты не были идентифицированы после инкубации с микросомами печени крыс (S9) или в моче крыс после перорального приема. [1] Соединение хорошо переносилось при повторном пероральном введении крысам (≤ 200 мг/кг/день) и собакам (≤ 80 мг/кг/день) в течение 12 месяцев.
Химия
[ редактировать ]Рацемический (±) флупароксан 6 представляет собой белый кристаллический порошок в виде гемигидрата гидрохлорида с температурой плавления 245 °C. [1] Он представляет собой смесь двух энантиомеров и умеренно липофильен (log P = 1,2) с хорошей растворимостью 80 мг/мл в воде при 25 °C. Соединение очень стабильно в твердом состоянии, его биодоступность в таблетках составляет 85%, а всасывание происходит быстро. [1]
Синтез
[ редактировать ]Рацемический (±) флупароксан 6 был впервые синтезирован конвергентным путем. [1] [2] который включал превращение бис-бензилового эфира цис-бутен-1,4-диола 1 в его эпоксид 2 с последующим катализируемым кислотой раскрытием кольца в рацемический диол, который затем превращался в рацемический транс-бис-тозилат 3 . Сочетание 3-фторкатехола 4 с рацемическим транс-бис-тозилатом 3 в присутствии основания давало при снятии защиты бензодиоксандиол 5 , который превращался в рацемат 6 посредством сочетания его бис-мезилата с бензиламином с последующим снятием защиты. [1] [2]
Отдельные хиральные изомеры (+) 7 и (-) 8 флупароксана были первоначально получены из (+) и (-) изомеров диэтилтартрата через соответствующие хиральные транс-бистозилаты конвергентным путем, аналогичным тому, который показан при синтезе. рацемического флупароксана. [1]
История
[ редактировать ]Хотя было показано, что флупароксан обладает активностью центрального антагониста α 2 -адренорецепторов как после однократного, так и после многократного перорального приема мужчинами, клинические исследования депрессии и ее развития для лечения мужской сексуальной дисфункции были прекращены в начале 1990-х годов, когда соединение не показало свою эффективность. явное клиническое преимущество перед существующими методами лечения. То же самое верно и для других антагонистов α2 - адренорецепторов при депрессии, и в настоящее время общепризнано, что первоначальная гипотеза о том, что блокирование α2 - пресинаптических адренорецепторов для повышения уровня норадреналина в мозге, недостаточна в качестве нейробиологической основы для депрессивных расстройств, с истинной картиной вероятно, будет гораздо более сложным и гетерогенным, в нем будут участвовать как моноаминергические , так и немоноаминергические игроки. [12] Однако в последнее время интерес к флупароксану возрос благодаря его положительному эффекту при лечении когнитивной дисфункции при центральных нейродегенеративных заболеваниях . [1]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Бортвик AD (2017). «Флупароксан: комплексный обзор его открытия, адренергической активности и активности ЦНС, а также лечения когнитивной дисфункции при центральных нейродегенеративных заболеваниях». Мини-обзоры по медицинской химии . 17 (7): 572–582. дои : 10.2174/1389557516666160321115041 . ПМИД 26996616 .
- ^ Jump up to: а б с Китчин Дж., Бортвик А.Д., Броди А.К., Черри ПК, Крейм А.Дж., Пайп А.Дж., Прокопиу П.А., Симэн М.А., Тернбулл Дж.П. (декабрь 1995 г.). «Синтез бензодиоксинопирролов как селективных антагонистов α 2 -адренорецепторов». Биоорганическая и медицинская химия . 3 (12): 1595–1603. дои : 10.1016/0968-0896(95)00143-3 . ПМИД 8770384 .
- ^ Jump up to: а б с д и Холлидей Калифорния, Джонс Б.Дж., Скингл М., Уолш Д.М., Уайз Х., Тайерс М.Б. (апрель 1991 г.). «Фармакология флупароксана: селективный антагонист α 2 -адренорецепторов» . Британский журнал фармакологии . 102 (4): 887–895. дои : 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12272.x . ЧВК 1917968 . ПМИД 1677298 .
- ^ Фернандес-Пастор Б., Меана Дж.Дж. (май 2002 г.). «Тоническая модуляция высвобождения норадреналина в коре головного мозга крысы in vivo соматодендритными α2-адренорецепторами голубого пятна». Европейский журнал фармакологии . 442 (3): 225–229. дои : 10.1016/S0014-2999(02)01543-1 . ПМИД 12065075 .
- ^ Коттингем С., Ван Ц (ноябрь 2012 г.). «Нарушение регуляции α2-адренергических рецепторов при депрессивных расстройствах: значение для нейробиологии депрессии и терапии антидепрессантами» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 36 (10): 2214–2225. doi : 10.1016/j.neubiorev.2012.07.011 . ПМК 3508310 . ПМИД 22910678 .
- ^ Мариен М.Р., Колпаерт, Розенквист (апрель 2004 г.). «Норадренергические механизмы нейродегенеративных заболеваний: теория». Обзоры исследований мозга . 45 (1): 38–78. дои : 10.1016/j.brainresrev.2004.02.002 . ПМИД 15063099 . S2CID 20549357 .
- ^ Гиббс А.А., Наудтс К.Х., Азеведо Р.Т., Дэвид А.С. (апрель 2010 г.). «Делекционный вариант гена α2b-адренергического рецептора смягчает влияние полиморфизма COMT val 158 Met на качество эпизодической памяти» (PDF) . Европейская нейропсихофармакология . 20 (4): 272–275. дои : 10.1016/j.euroneuro.2009.12.007 . ПМИД 20110158 . S2CID 32471274 .
- ^ Джонсон М.А., Блэквелл С.П., Смит Дж. (май 1995 г.). «Антагонизм эффектов клонидина с антагонистом альфа-2-адренорецепторов флупароксаном» . Британский журнал клинической фармакологии . 39 (5): 477–483. дои : 10.1111/j.1365-2125.1995.tb04483.x . ПМК 1365053 . ПМИД 7669482 .
- ^ Скаллион Дж.А., Кендалл Д.А., Марсден Калифорния, Сантер Д., Пардон М.С. (март 2011 г.). «Длительное лечение антагонистом α 2 -адренорецепторов флупароксаном предотвращает возрастные нарушения пространственной рабочей памяти у трансгенных мышей APP × PS1 без изменения нагрузки β-амилоидных бляшек или астроцитоза». Нейрофармакология . 60 (2): 223–234. doi : 10.1016/j.neuropharm.2010.09.002 . ПМИД 20850464 . S2CID 32320290 .
- ^ Гриствуд МЫ (декабрь 1990 г.). «Определение флупароксана (GR50360) в плазме методом газовой хроматографии». Журнал хроматографии Б. 527 (2): 436–440. дои : 10.1016/S0378-4347(00)82128-3 . ПМИД 2387889 .
- ^ Jump up to: а б Бересфорд А.П., Эллис В.Дж., Айртон Дж., Джонсон М.А., Льюис Д.Ф. (январь 1997 г.). «Индукция цитохрома P4501A (CYP1A) у крыс и человека производным бензодиоксино, флупароксаном». Ксенобиотика . 27 (2): 159–173. дои : 10.1080/004982597240668 . ПМИД 9058530 .
- ^ Белмейкер Р.Х., Агам Г. (январь 2008 г.). «Большое депрессивное расстройство». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (1): 55–68. дои : 10.1056/NEJMra073096 . ПМИД 18172175 . S2CID 12566638 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с флупароксаном, на Викискладе?
