Лабеталол
Лабеталол — это лекарство, используемое для лечения высокого кровяного давления и длительного лечения стенокардии . [4] [5] Сюда входят эссенциальная гипертензия , неотложная гипертензия и гипертония беременных . [5] При эссенциальной гипертонии он обычно менее предпочтителен, чем ряд других препаратов от артериального давления . [4] Его можно вводить перорально или путем инъекции в вену . [4]
Общие побочные эффекты включают низкое кровяное давление при стоянии , головокружение, чувство усталости и тошноту. [4] Серьезные побочные эффекты могут включать низкое кровяное давление , проблемы с печенью , сердечную недостаточность и бронхоспазм . [4] Использование представляется безопасным на поздних стадиях беременности и не ожидается, что оно вызовет проблемы во время грудного вскармливания . [5] [6] Он действует путем блокирования активации β- и α-адренергических рецепторов . [4]
Лабеталол был запатентован в 1966 году и начал использоваться в медицине в 1977 году. [7] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [5] В 2021 году это было 213-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 2 миллионов рецептов. [8] [9]
Медицинское использование
[ редактировать ]Лабеталол эффективен при лечении неотложной гипертонической болезни , послеоперационной гипертензии, гипертензии, связанной с феохромоцитомой , и рикошетной гипертензии после отмены бета-блокаторов . [10]
Он имеет особое показание при лечении гипертонии, вызванной беременностью , которая обычно связана с преэклампсией . [11]
Он также используется в качестве альтернативы при лечении тяжелой гипертонии. [10]
Лабеталол полезен при лечении острой сердечно-сосудистой токсичности (например, при передозировке ), вызванной симпатомиметиками , такими как амфетамин , метамфетамин , кокаин , эфедрин и псевдоэфедрин . [12] [13] Также используются другие бета-блокаторы. [12] [13] Однако спорный, но возможный феномен «беспрепятственной альфа-стимуляции» с применением селективных бета-блокаторов для блокирования неселективных симпатомиметиков потенциально делает двойные альфа-1- и бета-блокаторы, такие как лабеталол и карведилол, более подходящими для таких целей. [12] [13] Сообщается, что частота беспрепятственной α-стимуляции селективными бета-блокаторами составляет 0,4%. [12] тогда как при применении двойных альфа- и бета-блокаторов, таких как лабеталол, не было зарегистрировано ни одного случая беспрепятственной α-стимуляции. [13]
Особые группы населения
[ редактировать ]Беременность: исследования на лабораторных животных не выявили вреда для ребенка. Однако сопоставимое контролируемое исследование у беременных женщин не проводилось. [1]
Кормление грудью: было показано, что грудное молоко содержит небольшое количество лабеталола (0,004% исходной дозы). Врачам, назначающим препарат, следует с осторожностью применять лабеталол кормящим матерям. [1]
Дети: ни одно исследование не установило безопасность или полезность препарата для этой группы населения. [1]
чаще возникает головокружение Гериатрический: у пожилых людей при приеме лабеталола . Лабеталол следует назначать с осторожностью пожилым людям и предупреждать об этом побочном эффекте. [1]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Общий
[ редактировать ]- Неврологические: головная боль (2%), головокружение (11%) [1]
- Желудочно-кишечный тракт: тошнота (6%), диспепсия (3%) [1]
- Холинергические: заложенность носа (3%), нарушение эякуляции (2%) [1]
- Дыхательная система: одышка (2%) [1]
- Прочие: утомляемость (5%), головокружение (2%), ортостатическая гипотензия. [1]
Низкое кровяное давление в положении стоя является более тяжелым и чаще встречается при внутривенном применении (58% против 1% [1] ) и часто является причиной невозможности применения более высоких доз перорального препарата. [14]
Редкий
[ редактировать ]- Высокая температура [1]
- Мышечные судороги [1]
- Сухие глаза [1]
- Блокада сердца [1]
- Гиперкалиемия [1]
- Гепатотоксичность [1]
- Лекарственная сыпь, похожая на красный плоский лишай [15]
- Гиперчувствительность – которая может привести к летальному дыхательному расстройству. [1]
Противопоказания
[ редактировать ]Лабеталол противопоказан людям с явной сердечной недостаточностью более первой степени , блокадой сердца , тяжелой брадикардией , кардиогенным шоком , тяжелой гипотензией , лицам с обструктивными заболеваниями дыхательных путей , включая астму , и лицам с гиперчувствительностью к препарату. [16]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Лабеталол является бета-блокатором или антагонистом рецепторов β-адренергических . это неселективный антагонист β 1- и В частности , β 2 -адренорецепторов . [17] Лабеталол обладает внутренней симпатомиметической активностью . [17] Он также является антагонистом α1 - адренергических рецепторов и, следовательно, дополнительно является альфа-блокатором . Антагонизм лабеталола к адренергическим рецепторам конкурентен по отношению к другим катехоламинам. [18] и его действие на рецепторы сильное и обратимое . [16] Лабеталол действует путем блокирования α- и β-адренергических рецепторов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления без значительного изменения частоты сердечных сокращений или сердечного выброса .
Лабеталол примерно одинаково эффективен в блокировании β 1- и β 2 -адренергических рецепторов. [19] Степень блокады α-β зависит от того, вводится ли лабеталол перорально или внутривенно (в/в). При пероральном приеме соотношение α- и β-блокады составляет 1:3. [20] [21] При внутривенном введении соотношение блокады α и β составляет 1:7. [19] [16] Таким образом, лабеталол можно считать бета-блокатором с некоторыми α-блокирующими эффектами. [16] [18] [22] Для сравнения, лабеталол является более слабым блокатором β-адренорецепторов, чем пропранолол , и имеет более слабое сродство к α-адренергическим рецепторам по сравнению с фентоламином . [19] [18]
Двойной α- и β-адренергический антагонизм лабеталола оказывает различное физиологическое действие в краткосрочных и долгосрочных ситуациях. В краткосрочных острых ситуациях лабеталол снижает артериальное давление за счет снижения системного сосудистого сопротивления с незначительным влиянием на ударный объем , частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. [23] При длительном применении лабеталол может снижать частоту сердечных сокращений во время тренировки, сохраняя при этом сердечный выброс за счет увеличения ударного объема . [24]
Лабеталол обладает значительной внутренней симпатомиметической активностью (ISA). [2] [22] В частности, он является частичным агонистом β2 - адренорецепторов, расположенных в сосудов гладких мышцах . Лабеталол расслабляет гладкую мускулатуру сосудов за счет сочетания частичного агонизма β 2 -адренергических рецепторов и блокады α 1 -адренергических рецепторов. [22] [25] В целом, этот сосудорасширяющий эффект может снизить артериальное давление. [26] Первоначально сообщалось, что у него отсутствует ISA, но впоследствии была охарактеризована небольшая степень активности. [2]
Подобно местным анестетикам и , блокирующим натриевые каналы антиаритмическим средствам , лабеталол также обладает мембраностабилизирующей активностью . [2] [22] [27] Уменьшая поступление натрия, лабеталол уменьшает срабатывание потенциала действия и, таким образом, обладает местной анестезирующей активностью. [28]
Физиологическое действие
[ редактировать ]Физиологические эффекты лабеталола при остром введении (внутривенно) невозможно предсказать исключительно благодаря его блокирующему действию на рецепторы, т.е. блокирование β 1 -адренергических рецепторов должно снижать частоту сердечных сокращений, а лабеталол этого не делает. Когда лабеталол назначается в острых ситуациях, он снижает периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление, оказывая незначительное влияние на частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и ударный объем, несмотря на его α 1 -, β 1 - и β 2 механизм блокирования -адренергических рецепторов. . [23] [24] Эти эффекты в основном наблюдаются, когда человек находится в вертикальном положении. [26]
Длительное применение лабеталола также имеет эффекты, отличные от эффектов других бета-блокаторов. Другие бета-блокаторы, такие как пропранолол , стойко снижают сердечный выброс во время тренировки. Периферическое сосудистое сопротивление снижается при первом введении лабеталола. Постоянное применение лабеталола еще больше снижает периферическое сосудистое сопротивление. Однако во время тренировки сердечный выброс остается прежним благодаря компенсаторному механизму, увеличивающему ударный объем . Таким образом, лабеталол способен снижать частоту сердечных сокращений во время тренировки, сохраняя при этом сердечный выброс за счет увеличения ударного объема. [24]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Распределение
[ редактировать ]Лабеталол часто классифицируют как бета-блокатор с низкой липофильностью и, следовательно, с более низким потенциалом проникновения через гематоэнцефалический и гемато-плацентарный барьеры . [17] [29] [30] Это, в свою очередь, может привести к меньшему воздействию на центральную нервную систему , а также к снижению риска нейропсихиатрических побочных эффектов. [17] Однако, как это ни парадоксально, лабеталол на самом деле демонстрирует высокую липофильность. [31] [3] [32] [33] [34] [2] В любом случае было обнаружено, что лабеталол у животных , включая крыс, кроликов и собак, проникает в мозг в незначительных количествах, вероятно, по причинам, отличным от низкой липофильности. [1] [2] [35] С другой стороны, было показано, что препарат проникает через гемато-плацентарный барьер у людей. [1]
Химия
[ редактировать ]Минимальным требованием для адренергических средств является первичный или вторичный амин, отделенный от замещенного бензольного кольца одним или двумя атомами углерода. [36] Эта конфигурация приводит к сильной агонистической активности. Когда размер заместителя, присоединенного к амину, становится больше, особенно по отношению к трет-бутильной группе, обычно обнаруживается, что молекула обладает сродством к рецептору без внутренней активности и, следовательно, является антагонистом. [36] Лабеталол с его 1-метил-3-фенилпропилзамещенным амином имеет больший размер по сравнению с трет-бутильной группой и поэтому действует преимущественно как антагонист. Общая структура лабеталола очень полярна. Это было достигнуто путем замены изопропильной группы в стандартной структуре бета-блокатора аралкильной группой, включая карбоксамидную группу в мета-положении, и добавлением гидроксильной группы в пара-положение. [19]
Лабеталол имеет два хиральных атома углерода и, следовательно, существует в виде четырех стереоизомеров . [37] Два из этих изомеров, ( S , S )- и ( R , S ) -формы , неактивны. Третий, ( S , R )-изомер, является мощным блокатором α1 - адренергических рецепторов . Четвертый изомер, ( R , R )-изомер, также известный как дилевалол, представляет собой смешанный неселективный блокатор β-адренергических рецепторов и селективный блокатор α1 . [19] Лабеталол обычно назначают в виде рацемической смеси для достижения блокирующей активности как α-, так и β-адренергических рецепторов. [38]
| Стереоизомеры лабеталола | |
|---|---|
 ( R , R )-лабеталол Номер CAS: 75659-07-3 |  ( S , S )-лабеталол Номер CAS: 83167-24-2 |
 ( R , S )-лабеталол Номер CAS: 83167-32-2 |  ( S , R )-лабеталол Номер CAS: 83167-31-1 |
По номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) он химически обозначен как 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]бензамид моногидрохлорид. [38] [39]
Экспериментальный log P лабеталола составляет от 2,7 до 3,1, а его прогнозируемый log P колеблется от 1,73 до 3,1. [31] [3] [32] [33] Следовательно, он имеет относительно высокую липофильность . [31] [3] [32] [33] [34]
История
[ редактировать ]Лабеталол был первым созданным препаратом, сочетающим в себе свойства блокирования как α-, так и β-адренорецепторов. Он был создан, чтобы потенциально решить проблему компенсаторного рефлекса, возникающую при блокировке одного подтипа рецептора, то есть сужение сосудов после блокирования β-адренергических рецепторов или тахикардию после блокирования α-адренергических рецепторов. Поскольку рефлекс блокирования отдельных подтипов рецепторов предотвращал снижение артериального давления, было высказано предположение, что слабое блокирование как α-, так и β-адренергических рецепторов может вместе снижать кровяное давление. [19] [24]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и «Трандате» (PDF) . Prometheus Laboratories Inc., ноябрь 2010 г. Проверено 3 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Маккарти EP, Bloomfield SS (1983). «Лабеталол: обзор его фармакологии, фармакокинетики, клинического применения и побочных эффектов». Фармакотерапия . 3 (4): 193–219. дои : 10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x . ПМИД 6310529 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Лабеталол: использование, взаимодействие, механизм действия» . ДругБанк Онлайн . 1 августа 1984 года . Проверено 1 августа 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Монография по лабеталолу гидрохлориду для профессионалов» . Наркотики.com . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Проверено 3 марта 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 147–148. ISBN 9780857113382 .
- ^ «Использование лабеталола во время беременности» . Наркотики.com . Проверено 11 марта 2019 г.
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 463. ИСБН 9783527607495 .
- ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ «Лабеталол – статистика употребления лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ Jump up to: а б Уотсон К., Уотсон Б., Саммерс К., Михоки Р. (2013). «Глава 21: Гипертонические кризы». В Кода-Кимбл, Массачусетс, Олдридж Б.К. (ред.). Прикладная терапия Кода-Кимбла и Янга: клиническое применение лекарств . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 520–535. ISBN 978-1-60913-713-7 .
- ^ Арулкумаран Н., Лайтстоун Л. (декабрь 2013 г.). «Тяжелая преэклампсия и гипертонические кризы». Лучшие практики и исследования. Клиническая акушерство и гинекология . 27 (6): 877–884. дои : 10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003 . ПМИД 23962474 .
- ^ Jump up to: а б с д Ричардс-младший, Альбертсон Т.Э., Дерлет Р.В., Ланге Р.А., Олсон К.Р., Горовиц Б.З. (май 2015 г.). «Лечение токсичности амфетаминов, родственных производных и аналогов: систематический клинический обзор». Зависимость от алкоголя и наркотиков . 150 : 1–13. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.01.040 . ПМИД 25724076 .
- ^ Jump up to: а б с д Ричардс Дж.Р., Холландер Дж.Э., Рамоска Э.А., Фарид Ф.Н., Сэнд И.С., Искьердо Гомес М.М. и др. (май 2017 г.). «β-блокаторы, кокаин и беспрепятственный феномен альфа-стимуляции». J Кардиоваск Фармакол Тер . 22 (3): 239–249. дои : 10.1177/1074248416681644 . ПМИД 28399647 .
- ^ «Лабеталола гидрохлорид» (PDF) . Хоспира. Май 2015 г. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. . Проверено 3 ноября 2015 г.
- ^ Шиохара Т., Кано Ю. (2007). «Плоский лишай и лихеноидные дерматозы» В Болонье JL (ред.). Дерматология Сент-Луис Луис: Мосби. п. 161. ИСБН 978-1-4160-2999-1 .
- ^ Jump up to: а б с д «Лабеталол [вкладыш в упаковку]. Спринг-Вэлли, Нью-Йорк: Par Pharmaceutical; 2011» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 10 декабря 2015 года . Проверено 3 ноября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с д Кожокариу С.А., Машталеру А, Саскау Р.А., Стэтеску С, Миту Ф, Леон-Константин ММ (февраль 2021 г.). «Нейропсихиатрические последствия липофильных бета-блокаторов» . Медицина (Каунас) . 57 (2): 155. doi : 10.3390/medicina57020155 . ПМЦ 7914867 . ПМИД 33572109 .
- ^ Jump up to: а б с Робертсон Д., Бьяджиони I (2012). Кацунг Б.Г. (ред.). Препараты-антагонисты адренорецепторов IN: Основная и клиническая фармакология (12-е изд.). Сан-Франциско: McGraw Hill Lange Medical. стр. 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Луи В., Макнил Джей-Джей, барабанщик, Огайо (1988). «Лабеталол и другие сосудорасширяющие/бета-блокирующие препараты». В Дойле А.Е. (ред.). Справочник по гипертонии . Амстердам, Нидерланды: Издательство Elsevier Sciences Publishing Co., стр. 246–273. ISBN 978-0-444-90469-0 .
- ^ Кацунг Б.Ф. (2006). Фундаментальная и клиническая фармакология . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 170. ИСБН 978-0-07-145153-6 .
- ^ Ричардс Д.А., Такман Дж., Причард Б.Н. (октябрь 1976 г.). «Оценка альфа- и бета-адреноблокирующего действия лабеталола» . Британский журнал клинической фармакологии . 3 (5): 849–855. дои : 10.1111/j.1365-2125.1976.tb00637.x . ПМЦ 1428931 . ПМИД 9968 .
- ^ Jump up to: а б с д Вестфолл ДП (2004). Крейг CR (ред.). Антагонисты адренорецепторов IN: Современная фармакология с клиническим применением (6-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 109–117. ISBN 978-0781737623 .
- ^ Jump up to: а б Маккарти EP, Bloomfield SS (август 1983 г.). «Лабеталол: обзор его фармакологии, фармакокинетики, клинического применения и побочных эффектов». Фармакотерапия . 3 (4): 193–219. дои : 10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x . ПМИД 6310529 . S2CID 20410587 .
- ^ Jump up to: а б с д Луи У.Дж., МакНил Дж.Дж., барабанщик, Огайо (январь 1984 г.). «Фармакология комбинированных альфа-бета-блокаторов. I». Наркотики . 28 (Приложение 2): 16–34. дои : 10.2165/00003495-198400282-00003 . ПМИД 6151889 . S2CID 46974416 .
- ^ Лунд-Йохансен П. (1 января 1988 г.). «Гемодинамические эффекты бета-блокирующих соединений, обладающих сосудорасширяющей активностью: обзор лабеталола, призидилола и дилевалола» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 11 (Приложение 2): С12–С17. дои : 10.1097/00005344-198800000-00004 . ПМИД 2464093 .
- ^ Jump up to: а б Лунд-Йохансен П. (1 января 1984 г.). «Фармакология комбинированной альфа-бета-блокады. II. Гемодинамические эффекты лабеталола». Наркотики . 28 (Приложение 2): 35–50. дои : 10.2165/00003495-198400282-00004 . ПМИД 6151890 . S2CID 46986875 .
- ^ Моттрам А.Р., Эриксон Т. (2009). Филд Дж (ред.). Токсикология в неотложной сердечно-сосудистой помощи. В: Учебник по неотложной сердечно-сосудистой помощи и СЛР . Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 443–452Б. ISBN 978-0-7817-8899-1 .
- ^ Нарендер Р., Аггаравал Г., Рохилла Дж.К., ред. (1 января 2009 г.). Комплексное руководство Elsevier по вступительным медицинским экзаменам в аспирантуру (PGMEE) . Том. 2. Эльзевир Индия. стр. 449–. ISBN 978-81-312-1620-0 .
- ^ Доннелли Р., Макфи Дж.Дж. (август 1991 г.). «Клиническая фармакокинетика и кинетико-динамические взаимоотношения дилевалола и лабеталола». Клин Фармакокинетика . 21 (2): 95–109. дои : 10.2165/00003088-199121020-00002 . ПМИД 1884570 .
- ^ Пикок В.Ф., Хиллеман Д.Е., Леви П.Д., Рони Д.Х., Варон Дж. (июль 2012 г.). «Систематический обзор никардипина и лабеталола для лечения гипертонических кризов». Am J Emerg Med . 30 (6): 981–993. дои : 10.1016/j.ajem.2011.06.040 . ПМИД 21908132 .
- ^ Jump up to: а б с «Лабеталол» . ПабХим . Проверено 1 августа 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с «C19H24N2O3» . Химический Паук . 21 июля 2022 г. Проверено 1 августа 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с «База данных метаболома человека: показана метабокарта для лабеталола (HMDB0014736)» . База данных метаболомов человека . 6 сентября 2012 года . Проверено 1 августа 2024 г.
- ^ Jump up to: а б Вудс П.Б., Робинсон М.Л. (март 1981 г.). «Исследование сравнительной липорастворимости агентов, блокирующих бета-адренорецепторы». Джей Фарм Фармакол . 33 (3): 172–173. дои : 10.1111/j.2042-7158.1981.tb13743.x . ПМИД 6116760 .
- ^ Гантен Д., Малроу П.Дж. (6 декабря 2012 г.). Фармакология антигипертензивных средств . Springer Science & Business Media. стр. 147–. ISBN 978-3-642-74209-5 .
- ^ Jump up to: а б Мехта А (2007). «Адренергические и холинергические средства, их биосинтез, обмен веществ и взаимосвязь между структурой и активностью» . Лекарственная химия периферической нервной системы . PharmaXChange.info. Архивировано из оригинала 4 ноября 2010 года . Проверено 16 октября 2010 г.
- ^ Рива Э., Меннини Т., Латини Р. (декабрь 1991 г.). «Активность лабеталола и его стереоизомеров RR-SR (50:50) по блокированию альфа- и бета-адренорецепторов» . Британский журнал фармакологии . 104 (4): 823–828. дои : 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12513.x . ПМК 1908821 . ПМИД 1687367 .
- ^ Jump up to: а б Робертсон Д., Бьяджони И. Препараты-антагонисты адренорецепторов. В: Кацунг Б.Г., Мастерс С.Б., Тревор А.Дж., ред. Базовая и клиническая фармакология. 12-е изд. Сан-Франциско, Калифорния: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8 .
- ^ «лабеталол | C19H24N2O3» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 4 ноября 2015 г.
