✖


Jump to content

Альфа-2 адренергический рецептор

Смотрите также: Адренергический рецептор

Альфа -2 ( α 2 ) адренергический рецептор (или адренорецептор) представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), связанный с G i- гетеротримерным G-белком . трех высоко гомологичных подтипов, включая α 2A- , α α 2B- Он состоит из и - 2C адренергический . Некоторые виды, кроме человека, . также экспрессируют четвертый α2D-адренергический рецептор [1] Катехоламины, такие как норадреналин (норадреналин) и адреналин (адреналин), передают сигнал через α 2 -адренергический рецептор в центральной и периферической нервной системе .

Клеточная локализация

[ редактировать ]

α2А - адренорецептор локализован в следующих структурах центральной нервной системы (ЦНС): [2]

Тогда как α2B - адренорецептор локализуется в следующих структурах ЦНС: [2]

  • Таламус
  • Пирамидный слой гиппокампа
  • Мозжечковый слой Пуркинье

а адренергический рецептор α 2C локализован в структурах ЦНС: [2]

Эффекты

[ редактировать ]

α 2 -адренергический рецептор обычно расположен на сосудистых пресинаптических окончаниях, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. [3] Он также локализован на гладкомышечных клетках некоторых кровеносных сосудов, например, в кожных артериолах или венах, где он расположен рядом с более обильным α 1 -адренергическим рецептором. [3] α2 - адренергический рецептор связывает как норадреналин, высвобождаемый симпатическими постганглионарными волокнами , так и адреналин (адреналин), высвобождаемый мозговым веществом надпочечников , связывая норадреналин с несколько более высоким сродством. [4] Он имеет несколько общих функций, общих с α 1 -адренергическим рецептором , но также обладает собственными специфическими эффектами. Агонисты (активаторы) α 2 -адренергических рецепторов часто используются в анестезии , где они оказывают седативный эффект , мышечную релаксацию и аналгезию посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). [5]

В головном мозге α2 - адренергические рецепторы могут быть локализованы как пре-, так и постсинаптически, причем большинство рецепторов оказываются постсинаптическими. [6] Например, α2A , подтип адренергических рецепторов является постсинаптическим в префронтальной коре и эти рецепторы усиливают когнитивные и исполнительные функции, ингибируя открытие калиевых каналов цАМФ, тем самым усиливая префронтальные связи и активацию нейронов. [7] α2A - адренергический агонист гуанфацин в настоящее время используется для лечения когнитивных расстройств префронтальной коры, таких как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). [8]

Общий

[ редактировать ]

Общие эффекты включают в себя:

Индивидуальный

[ редактировать ]

Индивидуальные действия рецептора α2 включают :

Сигнальный каскад

[ редактировать ]

α-субъединица ингибирующего G-белка - G i диссоциирует от G-белка, [19] и связывается с аденилатциклазой . Это вызывает инактивацию аденилатциклазы, что приводит к уменьшению количества цАМФ, вырабатываемого из АТФ, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. PKA не может активироваться цАМФ, поэтому белки, такие как киназа фосфорилазы, не могут фосфорилироваться с помощью PKA. В частности, киназа фосфорилазы отвечает за фосфорилирование и активацию гликогенфосфорилазы , фермента, необходимого для расщепления гликогена. Таким образом, в этом пути последующий эффект инактивации аденилатциклазы заключается в уменьшении распада гликогена.

Релаксация моторики желудочно-кишечного тракта осуществляется путем пресинаптического торможения. [16] где трансмиттеры ингибируют дальнейшее высвобождение за счет гомотропных эффектов.

Агонисты
Частичные агонисты
Обратный агонист
Антагонисты
Аффинность связывания (K i в нМ) и клинические данные по ряду лигандов альфа-2 [24] [25] [26] [27]
Лекарство 1А ​ 1Б ​ 1D ​ α 2А 2Б ​ α 2С Индикация(я) Путь введения Биодоступность Период полувыведения Метаболизирующие ферменты Связывание с белками
Агонисты
Клонидин 316.23 316.23 125.89 42.92 106.31 233.1 Гипертония, СДВГ , анальгезия, седация Перорально, эпидурально , трансдермально. 75-85% (ИК), 89% (XR) 12–16 ч. CYP2D6 20–40%
Дексмедетомидин 199.53 316.23 79.23 6.13 18.46 37.72 Процедурная седация и седация в отделении интенсивной терапии IV 100% 6 минут 94%
Гуанфацин ? ? ? 71.81 1200.2 2505.2 Гипертония, СДВГ Оральный 80–100 % (ИК), 58 % (XR) 17 ч (ИК), 18 ч (XR) CYP3A4 70%
Ксилазин ? ? ? 5754.4 3467.4 >10000 Ветеринарная седация ? ? ? ? ?
Ксилометазолин ? ? ? 15.14 1047.13 128.8 Заложенность носа Интраназальный ? ? ? ?
Антагонисты
Азенапин 1.2 ? ? 1.2 0.32 1.2 Шизофрения, биполярное расстройство Сублингвальный 35% 24 часа CYP1A2 и UGT1A4 95%
Клозапин 1.62 7 ? 37 25 6 Устойчивая к лечению шизофрения Оральный 50–60% 12 ч. CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6 97%
Миансерин 74 ? ? 4.8 27 3.8 Депрессия Оральный 20% 21–61 ч. CYP3A4 95%
Миртазапин 500 ? ? 20 ? 18 Депрессия Оральный 50% 20–40 ч. CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4 85%

Агонисты

[ редактировать ]
Основная статья: альфа-адренергический агонист

Норадреналин имеет более высокое сродство к рецептору α2, чем адреналин , и поэтому меньше влияет на функции последнего. [16] Неселективные агонисты α2 включают антигипертензивный препарат клонидин , [16] который можно использовать для снижения артериального давления и уменьшения приливов, связанных с менопаузой. Клонидин также успешно применялся при показаниях, превосходящих ожидаемые от простого препарата, снижающего кровяное давление: он показал положительные результаты у детей с СДВГ, у которых наблюдались тики в результате лечения препаратами , стимулирующими ЦНС , такими как Adderall XR или Adderall XR или метилфенидат ; [28] клонидин также помогает облегчить симптомы отмены опиоидов . [29] Гипотензивный эффект клонидина первоначально объяснялся его агонистическим действием на пресинаптические α2 - рецепторы, которые действуют как понижающий регулятор количества норадреналина, высвобождаемого в синаптической щели , что является примером ауторецептора . Однако сейчас известно, что клонидин связывается с имидазолиновыми рецепторами с гораздо большим сродством, чем с α2 - рецепторами, что объясняет его применение за пределами только области гипертонии. Имидазолиновые рецепторы встречаются в одиночном ядре , а также в центролатеральном мозговом веществе . Сейчас считается, что клонидин снижает артериальное давление посредством этого центрального механизма. Другие неселективные агонисты включают дексмедетомидин , лофексидин (еще один антигипертензивный препарат), TDIQ (частичный агонист), тизанидин (при спазмах , судорогах ) и ксилазин . Ксилазин используется в ветеринарии .

В Европейском Союзе дексмедетомидин получил регистрационное удостоверение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 10 августа 2012 г. под торговой маркой Dexdor . [30] Он показан для седации в отделениях интенсивной терапии пациентам, нуждающимся в искусственной вентиляции легких.

У видов, не относящихся к человеку, это иммобилизующее и анестезирующее средство, предположительно также опосредованное α2 - адренергическими рецепторами, поскольку его действие устраняется йохимбином, антагонистом α2 .

α2A ( Селективные агонисты включают гуанфацин антигипертензивное средство) и бримонидин (UK 14,304).

( R )-3-нитробифенилин является селективным агонистом α2C , также слабым антагонистом подтипов α2A а и α2B . [31] [32]

Антагонисты

[ редактировать ]
Основная статья: альфа-блокатор

Неселективные α-блокаторы включают А-80426, атипамезол , феноксибензамин , эфароксан , идазоксан . [16] (экспериментальный), [33] и SB-269,970 .

Йохимбин [16] является относительно селективным блокатором α2 , который исследовался для лечения эректильной дисфункции.

Тетрациклические антидепрессанты миртазапин и миансерин также являются мощными α-антагонистами, причем миртазапин более селективен в отношении подтипа α2 ( ~30-кратно селективен в отношении α1 ) , чем миансерин (~17-кратно).

α2A и Селективные блокаторы включают BRL-44408 RX-821,002.

Селективные блокаторы α2B имилоксан 239 и включают ARC - .

α2C , Селективные блокаторы включают JP-1302 и спироксатрин последний также является антагонистом серотонина 5- HT1A .

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Руусканен Д.О., Хаард Х., Марьямяки А., Саланек Э., Салминен Т., Ян Ю.Л., Постлтуэйт Дж.Х., Джонсон М.С., Лархаммар Д., Шейнин М. (январь 2004 г.). «Идентификация дублированного четвертого подтипа альфа2-адренергических рецепторов путем клонирования и картирования пяти генов рецепторов у рыбок данио» . Молекулярная биология и эволюция . 21 (1): 14–28. дои : 10.1093/molbev/msg224 . ПМИД   12949138 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д Сондерс, К; Лимберд, Ле (ноябрь 1999 г.). «Локализация и транспортировка подтипов альфа2-адренергических рецепторов в клетках и тканях». Фармакология и терапия . 84 (2): 193–205. дои : 10.1016/S0163-7258(99)00032-7 . ПМИД   10596906 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с Сердечно-сосудистая физиология, 3-е издание, Arnold Publishers, Левик, Дж. Р., Глава 14.1, Симпатические сосудосуживающие нервы.
  4. ^ Борон, Уолтер Ф. (2012). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . п. 360.
  5. ^ Перейти обратно: а б с Хан, З.П.; Фергюсон, Китай; Джонс, Р.М. (февраль 1999 г.). «Агонисты альфа-2 и имидазолиновых рецепторов. Их фармакология и терапевтическая роль» . Анестезия . 54 (2): 146–65. дои : 10.1046/j.1365-2044.1999.00659.x . ПМИД   10215710 .
  6. ^ Множественные очевидные сайты связывания альфа-норадренергических рецепторов в мозге крыс: эффект 6-гидроксидофамина. Мол Фармакол. 16: 47-60, 1979.
  7. ^ Альфа2А-адренорецепторы укрепляют сети рабочей памяти, ингибируя передачу сигналов канала цАМФ-HCN в префронтальной коре. Ячейка 129: 397–410, 2007 г.
  8. ^ Механизм действия гуанфацина при лечении нарушений префронтальной коры: успешная трансляция между видами. Нейробиол Узнайте мем. 176:107327, 2020.
  9. ^ Гудман Гилман, Альфред. Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» . Десятое издание. МакГроу-Хилл (2001): стр. 140.
  10. ^ Вудман О.Л., Ватнер С.Ф. (1987). «Коронарная вазоконстрикция, опосредованная α 1- и α 2- адренорецепторами у находящихся в сознании собак». Являюсь. Дж. Физиол . 253 (2 ч. 2): H388–93. дои : 10.1152/ajpheart.1987.253.2.H388 . ПМИД   2887122 .
  11. ^ Сан, Д.; Хуанг, А.; Митал, С.; Кичук, М.Р.; Марбо, CC; Аддоницио, LJ; Михлер, Р.Э.; Коллер, А.; Хинтце, TH; Кейли, Г. (2002). «Норадреналин вызывает опосредованную бета2-рецепторами дилатацию изолированных коронарных артериол человека» . Тираж . 106 (5): 550–555. дои : 10.1161/01.CIR.0000023896.70583.9F . ПМИД   12147535 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Базовая и клиническая фармакология, 11-е издание, McGraw Hill LANGE, Katzung Betram G.; Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметики
  13. ^ Эллиотт Дж (1997). «Альфа-адренорецепторы в пальцевых венах лошадей: доказательства присутствия как α 1 , так и α 2 -рецепторов, опосредующих вазоконстрикцию». Дж. Вет. Фармакол. Там . 20 (4): 308–17. дои : 10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x . ПМИД   9280371 .
  14. ^ Саграда А, Фаргеас М.Дж., Буэно Л. (1987). «Участие α 1 и α 2 адренорецепторов в постлапаротомных двигательных нарушениях кишечника у крыс» . Гут . 28 (8): 955–9. дои : 10.1136/gut.28.8.955 . ПМЦ   1433140 . ПМИД   2889649 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Арнстен, AFT (26 июля 2007 г.). «Агонисты Альфа-2 в лечении СДВГ» . Медскейп Психиатрия . ВебМД . Проверено 13 ноября 2013 г.
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ранг, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN  978-0-443-07145-4 . Страница 163
  17. ^ Райт Э.Э., Симпсон Э.Р. (1981). «Ингибирование липолитического действия бета-адренергических агонистов в адипоцитах человека альфа-адренергическими агонистами» . Дж. Липид Рес . 22 (8): 1265–70. дои : 10.1016/S0022-2275(20)37319-3 . ПМИД   6119348 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Фитцпатрик, Дэвид; Первс, Дейл; Августин, Джордж (2004). «Таблица 20:2». Нейронаука (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN  978-0-87893-725-7 .
  19. ^ Коу Цинь; Пуджа Р. Сетхи; Невин А. Ламберт (август 2008 г.). «Обилие и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, связанные с G-белком, и G-белки» . Журнал ФАСЭБ . 22 (8): 2920–2927. дои : 10.1096/fj.08-105775 . ПМЦ   2493464 . ПМИД   18434433 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Хениш, Б.; Уолстаб, Дж.; Герберхольд, С.; Бутц, Ф.; Чайкин М.; Рамсегер, Р.; Бениш, Х. (2009). «Агонистическая активность альфа-адренорецепторов оксиметазолина и ксилометазолина». Фундаментальная и клиническая фармакология . 24 (6): 729–739. дои : 10.1111/j.1472-8206.2009.00805.x . ПМИД   20030735 . S2CID   25064699 .
  21. ^ Янг, Р; CNS Drug Rev. (2007 г.); и др. (2007). «TDIQ (5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диоксоло [4,5-г]изохинолин): открытие, фармакологические эффекты и терапевтический потенциал» . Обзоры препаратов для ЦНС . 13 (4): 405–22. дои : 10.1111/j.1527-3458.2007.00022.x . ПМК   6494129 . ПМИД   18078426 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  22. ^ Миллан М.Дж., Кюссак Д., Миллиган Дж. и др. (июнь 2001 г.). «Противопаркинсонический агент пирибедил проявляет антагонистические свойства в отношении нативных, крысиных и клонированных альфа (2)-адренорецепторов человека: клеточная и функциональная характеристика» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 297 (3): 876–87. ПМИД   11356907 . Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 г. Проверено 21 августа 2013 г.
  23. ^ Гобер А., Ди Кара Б., Чистарелли Л., Миллан М.Дж. (апрель 2003 г.). «Пирибедил усиливает высвобождение ацетилхолина в лобной коре и гиппокампе у свободно движущихся крыс путем блокады альфа-2А-адренорецепторов: сравнение диализа с талипексолом и хинелораном в отсутствие ингибиторов ацетилхолинэстеразы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (1): 338–46. дои : 10.1124/jpet.102.046383 . ПМИД   12649387 . S2CID   29234876 .
  24. ^ Рот, БЛ ; Дрискол, Дж (12 января 2011 г.). «База данных ПДСП К и » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 года . Проверено 27 ноября 2013 г.
  25. ^ «Medscape Multispecialty – Домашняя страница» . ВебМД . Проверено 27 ноября 2013 г. [ нужна полная цитата ]
  26. ^ «Администрация терапевтических товаров – Домашняя страница» . Министерство здравоохранения (Австралия) . Проверено 27 ноября 2013 г. [ нужна полная цитата ]
  27. ^ «Дейли Мед – Домашняя страница» . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 27 ноября 2013 г. [ нужна полная цитата ]
  28. ^ Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (2002). «Метилфенидат и клонидин помогают детям с СДВГ и тиками».
  29. ^ «Клонидин для перорального применения» . Веб-МД.
  30. ^ «Общественное резюме EPAR: Dexdomitor» (PDF) . www.ema.europa.eu/ema/ . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 22 июля 2017 г.
  31. ^ Крассус П.А., Кардиналетти С., Каррьери А., Бруни Б., Ди Вайра М., Джентили Ф., Гелфи Ф., Джаннелла М., Пэрис Х., Пьерджентили А., Квалья В., Шаак С., Весприни С., Пиджини М. (август 2007 г.). «Модуляция профиля альфа2-адренорецепторов. 3.1 (R)-(+)-м-нитробифенилин, новый эффективный и селективный агонист альфа2C-подтипа». Журнал медицинской химии . 50 (16): 3964–8. дои : 10.1021/jm061487a . ПМИД   17630725 .
  32. ^ Дель Белло, Фабио; Маттиоли, Лаура; Гелфи, Франческа; Джаннелла, Марио; Пьерджентили, Алессандро; Перепел, Вильма; Кардиналетти, Клаудия; Парфюмерия, Марина; Томас, Рассел Дж.; Занелли, Уго; Маркьоро, Карла; Даль Син, Мишель; Пиджини, Мария (11 ноября 2010 г.). «Плодотворная комбинация адренергического α2C-агонизма/α2A-антагонизма для предотвращения и контрастирования толерантности и зависимости от морфина». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7825–7835. дои : 10.1021/jm100977d . ПМИД   20925410 .
  33. ^ «онлайн-медицинский-словарь.org» . Архивировано из оригинала 24 августа 2007 г. Проверено 26 декабря 2007 г.
[ редактировать ]
  • «Адренорецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Alpha-2_adrenergic_receptor&oldid=1234364036"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2c0c45a34d1931e52f3875101b553ca3__1720904100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2c/a3/2c0c45a34d1931e52f3875101b553ca3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Alpha-2 adrenergic receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)