Агматин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 1-(4-аминобутил)гуанидин [1] | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| 3DMeet | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.005.626 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
| МеШ | Агматин |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 5 Ч 14 Н 4 | |
| Молярная масса | 130.195 g·mol −1 |
| Плотность | 1,2 г/мл |
| Температура плавления | 102 ° С (216 ° F; 375 К) |
| Точка кипения | 281 ° С (538 ° F; 554 К) |
| высокий | |
| войти P | −1.423 |
| Основность (p K b ) | 0.52 |
| Опасности | |
| точка возгорания | 95,8 ° C (204,4 ° F; 368,9 К) |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Агматин , также известный как 4-аминобутилгуанидин , был открыт в 1910 году Альбрехтом Косселем . [2] Это химическое вещество, которое естественным образом создается из аминокислоты аргинина . Было показано, что агматин оказывает модулирующее действие на несколько молекулярных мишеней, в частности: системы нейромедиаторов, ионные каналы, синтез оксида азота (NO) и метаболизм полиаминов , и это обеспечивает основу для дальнейших исследований потенциального применения.
История
[ редактировать ]Термин агматин происходит от суффикса A- (от амино- ) + g- (от гуанидина ) + -ma- (от ptomaine ) + -in (немецкий)/-ine (английский) с вставкой -t-, обозначающего благозвучие . [3] Через год после открытия было обнаружено, что агматин может увеличивать кровоток у кроликов; [4] однако физиологическая значимость этих результатов была поставлена под сомнение, учитывая требуемые высокие концентрации (высокий диапазон микромоль). [5] В 1920-х годах исследователи диабетической клиники Оскара Минковского показали, что агматин может оказывать легкое гипогликемическое действие. [6] В 1994 году был открыт эндогенный синтез агматина у млекопитающих. [7]
Метаболические пути
[ редактировать ]
 |
Агматин представляет собой катионный амин, образующийся в результате декарбоксилирования L-аргинина митохондриальным ферментом аргининдекарбоксилазой (ADC). [8] Разложение агматина происходит главным образом путем гидролиза, катализируемого агматиназой, с образованием мочевины и путресцина , предшественника диамина в биосинтезе полиаминов . Альтернативный путь, главным образом в периферических тканях, заключается в катализируемом диаминоксидазой окислении в агматин-альдегид, который, в свою очередь, преобразуется альдегиддегидрогеназой в гуанидинобутират и секретируется почками.
Механизмы действия
[ редактировать ]Было обнаружено, что агматин оказывает модулирующее действие прямо и косвенно на множество ключевых молекулярных мишеней, лежащих в основе механизмов клеточного контроля, имеющих кардинальное значение для здоровья и болезней. Считается, что он способен оказывать свое модулирующее действие одновременно на несколько целей. [9] В следующем плане указаны категории механизмов контроля и определены их молекулярные мишени:
- Нейромедиаторные рецепторы и рецепторные ионофоры. Никотиновые, имидазолиновые I1 и I2, α2-адренергические, глутаматные NMDAr и серотониновые 5-HT2A и 5HT-3 рецепторы.
- Ионные каналы . Включая: АТФ-чувствительные K+-каналы, потенциалзависимый Ca. 2+ каналы и кислоточувствительные ионные каналы (ASIC).
- Мембранные транспортеры . Сайты специфическо-селективного захвата агматина, переносчики органических катионов (в основном подтип OCT2), экстранейрональные переносчики моноаминов (ENT), переносчики полиаминов и митохондриальная система специфично-селективного транспорта агматина.
- оксида азота Модуляция синтеза как о дифференциальном ингибировании, так и об активации изоформ NO-синтазы (NOS). (NO). Сообщается [10] [11]
- Метаболизм полиаминов . Агматин является предшественником синтеза полиаминов, конкурентным ингибитором транспорта полиаминов, индуктором спермидин/сперминацетилтрансферазы (SSAT) и индуктором антизима.
- АДФ-рибозилирование белка. Ингибирование АДФ-рибозилирования белка аргинина.
- Матриксные металлопротеазы (ММП). Косвенное снижение активности ферментов MMP 2 и 9.
- Формирование конечного продукта гликирования (AGE). Прямая блокада образования AGE.
- НАДФН-оксидаза . Активация фермента, приводящая к выработке H 2 O 2 . [12]
Потребление пищи
[ редактировать ]Инъекция агматина сульфата может увеличить потребление пищи с предпочтением углеводов у сытых, но не голодных крыс, и этот эффект может быть опосредован Y. нейропептидом [13] Однако добавление добавок в питьевую воду для крыс приводит к небольшому снижению потребления воды, массы тела и артериального давления. [14] Кроме того, принудительное кормление агматином приводит к снижению прироста массы тела в процессе развития крыс. [15] Также обнаружено, что многие ферментированные продукты содержат агматин. [16] [17]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Агматин присутствует в небольших количествах в пищевых продуктах растительного, животного и рыбного происхождения, а кишечная микробная продукция является дополнительным источником агматина. При пероральном приеме агматин всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко распределяется по организму. [18] Быстрое выведение из органов, не относящихся к мозгу, проглоченного (неметаболизированного) агматина почками указывает на период полувыведения из крови около 2 часов. [19]
Исследовать
[ редактировать ]Был предложен ряд потенциальных медицинских применений агматина. [20]
Сердечно-сосудистая система
[ редактировать ]Агматин вызывает умеренное снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления, по-видимому, путем активации как центральных, так и периферических систем контроля посредством модуляции нескольких его молекулярных мишеней, включая подтипы имидазолиновых рецепторов , высвобождение норадреналина и выработку NO. [21]
Регулирование уровня глюкозы
[ редактировать ]Гипогликемические эффекты агматина являются результатом одновременной модуляции нескольких молекулярных механизмов, участвующих в регуляции уровня глюкозы в крови. [9]
Функции почек
[ редактировать ]Было показано, что агматин повышает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и оказывает нефропротективное действие. [22]
нейротрансмиссия
[ редактировать ]Агматин обсуждался как предполагаемый нейромедиатор . Он синтезируется в головном мозге, хранится в синаптических везикулах , накапливается путем поглощения, высвобождается в результате деполяризации мембраны и инактивируется агматиназой. Агматин связывается с сайтами связывания α2 - адренергических рецепторов и имидазолиновых рецепторов и блокирует NMDA-рецепторы и другие катион -лиганд-зависимые каналы . Однако, хотя агматин связывается с α2 - адренергическими рецепторами, он не оказывает ни агонистического, ни антагонистического действия на эти рецепторы, не обладая какой-либо внутренней активностью. [23] [24] За исключением идентификации специфических («собственных») постсинаптических рецепторов, агматин соответствует критериям нейромедиатора Генри Дейла и, следовательно, считается нейромодулятором и котрансмиттером. Существование теоретических агматинергически-опосредованных нейрональных систем еще не было продемонстрировано, хотя существование таких рецепторов подразумевается их выдающейся ролью в опосредовании как центральной, так и периферической нервной системы. [9] Исследования агматин-специфичных рецепторов и путей передачи продолжаются.
Благодаря своей способности проходить через открытые катионные каналы агматин также использовался в качестве суррогатного показателя интегрированного ионного потока в нервную ткань при стимуляции. [25] Когда нервная ткань инкубируется в агматине и применяется внешний стимул, агматином заполняются только клетки с открытыми каналами, что позволяет определить, какие клетки чувствительны к этим стимулам, а также степень, в которой они открыли свои катионные каналы в период стимуляции.
Ответственность за опиоиды
[ редактировать ]Системный агматин может усиливать опиоидную аналгезию и предотвращать толерантность к хроническому морфину у лабораторных грызунов. С тех пор накопившиеся данные убедительно показывают, что агматин подавляет опиоидную зависимость и рецидивы у нескольких видов животных. [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «агматин (CHEBI:17431)» . Химические соединения, представляющие биологический интерес . Великобритания: Европейский институт биоинформатики. 15 августа 2008. Главная . Проверено 11 января 2012 г.
- ^ Коссель А (1910). «Об Агматине» . Журнал физиологической химии (на немецком языке). 66 (3): 257–261. дои : 10.1515/bchm2.1910.66.3.257 .
- ^ «агмантин» . Оксфордский словарь английского языка (онлайн-изд.). Издательство Оксфордского университета . (Требуется подписка или членство участвующей организации .)
- ^ Энгеланд Р., Кучер Ф (1910). «На второй эффективной базе Secale» . Z Physiol Chem (на немецком языке). 57 :49–65. дои : 10.1515/bchm2.1908.57.1-2.49 .
- ^ Дейл Х.Х., Лэйдлоу П.П. (октябрь 1911 г.). «Дальнейшие наблюдения о действии бета-иминазолилэтиламина» . Журнал физиологии . 43 (2): 182–95. дои : 10.1113/jphysicalol.1911.sp001464 . ПМЦ 1512691 . ПМИД 16993089 .
- ^ Франк Э., Нотманн М., Вагнер А. (1926). «О синтетически представленных органах с инсулиноподобным действием на нормальный и диабетический организм». Клинический еженедельник (на немецком языке). 5 (45): 2100–2107. дои : 10.1007/BF01736560 . S2CID 35090913 .
- ^ Ли Дж., Регунатан С., Барроу СиДжей, Эшраги Дж., Купер Р., Рейс DJ (февраль 1994 г.). «Агматин: эндогенное вещество, замещающее клонидин в мозге». Наука . 263 (5149): 966–9. Бибкод : 1994Sci...263..966L . дои : 10.1126/science.7906055 . ПМИД 7906055 .
- ^ Молдерингс Г.Дж., Хениш Б. (01.03.2012). «Агматин (декарбоксилированный L-аргинин): физиологическая роль и терапевтический потенциал» . Фармакология и терапия . 133 (3): 351–365. doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.12.005 . ISSN 0163-7258 .
- ^ Jump up to: а б с Пилец Дж.Э., Арисиоглу Ф., Ченг Дж.Т., Фэрбенкс К.А., Гилад В.Х., Хениш Б., Халарис А., Хонг С., Ли Дж.Э., Ли Дж., Лю П. , Молдерингс Г.Дж., Родригес А.Л., Сатриано Дж., Сон Г.Дж., Уилкокс Дж., Ву Н. , Гилад ГМ (сентябрь 2013 г.). «Агматин: клиническое применение через 100 лет в переводе». Открытие наркотиков сегодня . 18 (17–18): 880–93. дои : 10.1016/j.drudis.2013.05.017 . ПМИД 23769988 .
- ^ Галеа Э., Регунатан С., Элиопулос В., Файнштейн Д.Л., Рейс DJ (15 мая 1996 г.). «Ингибирование синтазы оксида азота млекопитающих агматином, эндогенным полиамином, образующимся в результате декарбоксилирования аргинина» . Биохимический журнал . 316 (1): 247–249. дои : 10.1042/bj3160247 . ISSN 0264-6021 . ПМЦ 1217329 . ПМИД 8645212 .
- ^ Гадкари Т.В., Кортес Н., Мадраси К., Цукиас Н.М., Джоши М.С. (ноябрь 2013 г.). «Агматин индуцировал NO-зависимое расслабление брыжеечной артерии крыс и его нарушение при гипертензии, чувствительной к соли» . Оксид азота . 35 : 65–71. дои : 10.1016/j.niox.2013.08.005 . ПМЦ 3844099 . ПМИД 23994446 .
- ^ Демади Д.Р., Цзянмонгкол С., Вулетич Дж.Л., Бендер А.Т., Осава Ю. (январь 2001 г.). «Агматин усиливает НАДФН-оксидазную активность нейрональной NO-синтазы и приводит к окислительной инактивации фермента». Молекулярная фармакология . 59 (1): 24–9. дои : 10.1124/моль.59.1.24 . ПМИД 11125020 . S2CID 16298942 .
- ^ Таксанде Б.Г., Котагале Н.Р., Нахате К.Т., Мали П.Д., Кокаре Д.М., Хирани К., Субхедар Н.К., Чопде К.Т., Угале Р.Р. (сентябрь 2011 г.). «Агматин в паравентрикулярном ядре гипоталамуса стимулирует питание у крыс: участие нейропептида Y» . Британский журнал фармакологии . 164 (2б): 704–18. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01484.x . ПМК 3188911 . ПМИД 21564088 .
- ^ Гилад ГМ, Гилад В.Х. (декабрь 2013 г.). «Доказательства безопасности перорального применения сульфата агматина - 95-дневное пилотное исследование высоких доз на крысах». Пищевая и химическая токсикология . 62 : 758–62. дои : 10.1016/j.fct.2013.10.005 . ПМИД 24140462 .
- ^ Ниссим И, Хорынь О, Дайхин Ю, Чен П, Ли С, Верли С.Л., Ниссим И, Юдкофф М (апрель 2014 г.). «Молекулярное и метаболическое влияние длительного потребления агматина» . Журнал биологической химии . 289 (14): 9710–29. дои : 10.1074/jbc.M113.544726 . ПМК 3975019 . ПМИД 24523404 .
- ^ Гальгано Ф, Карузо М, Конделли Н, Фавати Ф (07 июня 2012 г.). «Целевой обзор: агматин в ферментированных продуктах» . Границы микробиологии . 3 : 199. дои : 10.3389/fmicb.2012.00199 . ПМК 3369198 . ПМИД 22701114 .
- ^ Ван, Че-Чуан. «Благотворное влияние агматина на апоптоз головного мозга, астроглиоз и отек после транзиторной церебральной ишемии у крыс». БМК Фармакология . BioMed Central, 6 сентября 2010 г. Интернет. 03 марта 2016 г.
- ^ Хениш Б., фон Кюгельген И., Бениш Х., Гётерт М., Зауэрбрух Т., Шепке М., Маркляйн Г., Хёфлинг К., Шрёдер Д., Молдерингс Г.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Регуляторные механизмы, лежащие в основе агматинового гомеостаза у человека». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 295 (5): Г1104-10. дои : 10.1152/ajpgi.90374.2008 . ПМИД 18832451 .
- ^ Хейсман Х., Винвин П., Ничкова М., Келлерманн Г. (август 2010 г.). «Новые методы ИФА для скрининга биогенных аминов ГАМК, глицина, бета-фенилэтиламина, агматина и таурина с использованием одной процедуры дериватизации образцов цельной мочи». Аналитическая химия . 82 (15): 6526–33. дои : 10.1021/ac100858u . ПМИД 20586417 .
- ^ Халарис А., Плитц Дж. (2007). «Агматин: метаболический путь и спектр активности в мозге». Препараты ЦНС . 21 (11): 885–900. дои : 10.2165/00023210-200721110-00002 . ПМИД 17927294 .
- ^ Рааш В., Шефер У., Чун Дж., Доминиак П. (июль 2001 г.). «Биологическое значение агматина, эндогенного лиганда в местах связывания имидазолина» . Британский журнал фармакологии . 133 (6): 755–80. дои : 10.1038/sj.bjp.0704153 . ПМЦ 1572857 . ПМИД 11454649 .
- ^ Сатриано Дж. (июль 2004 г.). «Пути аргинина и воспалительная реакция: взаимная регуляция оксида азота и полиаминов: обзорная статья». Аминокислоты . 26 (4): 321–9. дои : 10.1007/s00726-004-0078-4 . ПМИД 15290337 . S2CID 23116711 .
- ^ Пинтонг Д., Райт И.К., Ханмер С., Миллнс П., Мейсон Р., Кендалл Д.А., Уилсон В.Г. (январь 1995 г.). «Агматин распознает сайты связывания альфа-2-адренорецепторов, но не активирует и не ингибирует альфа-2-адренорецепторы» . Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 351 (1): 10–16. дои : 10.1007/BF00169058 . ISSN 0028-1298 . ПМИД 7715734 . S2CID 20785398 .
- ^ Пинеда Х., Руис-Ортега Х.А., Мартин-Руис Р., Угедо Л. (22 ноября 1996 г.). «Агматин не обладает активностью в отношении альфа-2-адренорецепторов, которые модулируют частоту импульсов нейронов голубого пятна: электрофизиологическое исследование на крысах» . Письма по неврологии . 219 (2): 103–106. дои : 10.1016/s0304-3940(96)13180-3 . ISSN 0304-3940 . ПМИД 8971790 . S2CID 32456961 .
- ^ Марк Р.Э. (апрель 1999 г.). «Картирование глутаматергического диска в сетчатке позвоночных с помощью органического катиона, проникающего через каналы». Журнал сравнительной неврологии . 407 (1): 47–64. doi : 10.1002/(sici)1096-9861(19990428)407:1<47::aid-cne4>3.0.co;2-0 . ПМИД 10213187 . S2CID 15955446 .
- ^ Су РБ, Ли Дж, Цинь БАЙ (июль 2003 г.). «Двухфазный модулятор опиоидной функции: агматин» . Акта Фармакологика Синика . 24 (7): 631–6. ПМИД 12852826 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Уилкокс Г., Фиска А., Хауган Ф., Свендсен Ф., Риг Л., Тьолсен А., Хоул К. (2004). «Центральная сенсибилизация: эндогенный антагонист NMDA и ингибитор NOS агматин ингибирует долговременную потенциацию спинного мозга (LTP)» . Журнал боли . 5 (3): С19. дои : 10.1016/j.jpain.2004.02.041 .