✖


Jump to content

Гантакурия хлорид

Гантакурия хлорид
Клинические данные
Маршруты
администрация 		IV
Фармакокинетические данные
Биодоступность 100% (IV)
Связывание с белками неизвестный
Метаболизм быстрая инактивация за счет образования эндогенного цистеина аддукта с последующим медленным сложного эфира гидролизом
Период полувыведения неизвестный
Экскреция почечный/печеночный
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 53 Н 69 Cl 3 N 2 O 14
Молярная масса 1 064 .48  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Гантакурия хлорид (ранее известный как GW280430A и AV430A) — новый экспериментальный нервно-мышечный блокатор или релаксант скелетных мышц из категории недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов , используемый дополнительно при хирургической анестезии для облегчения интубации трахеи и обеспечения скелетных мышц релаксации во время операции. хирургическое вмешательство или искусственная вентиляция легких .Гантакурий пока не доступен для широкого клинического применения: в настоящее время он проходит III фазу клинических исследований.

История

[ редактировать ]

Гантакуриум представляет собой третье поколение нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния (THIQ) в длинном ряду соединений, изобретенных химиками-медиками и учеными из компании Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park , Северная Каролина. В отличие от всех других клинически используемых тетрагидроизохинолиниевых агентов, за исключением цисатракурия , гантакурий представляет собой стерео- и региоселективный одиночный изомер. И в отличие от любых других традиционных симметричных предшественников в семействе бис -бензилтетрагидроизохинолиниевых нейромышечных блокаторов, гантакурий представляет собой асимметричный бис - ониевый эфир α-хлорфумаровой кислоты : эта особенность возникает исключительно из-за (1R ) -транс- бензилтетрагидроизохинолиниевого фрагмента в одна ониевая головка и (1S ) -трансфенилтетрагидроизохинолиниевый фрагмент . в другой онииевой головке Атом хлора находится на той же стороне двойной связи, что и бензил-THIQ-группа (или на противоположной стороне фенил-THIQ-группы). Хотя группы карбоновой кислоты находятся в противоположном положении по двойной связи, как в фумаровой кислоте [( E )-бут-2-ендиовая кислота], атому хлора присвоен более высокий приоритет, поэтому он называется ( Z )-конфигурацией этой стереосвязи.

Линия соединений, приведшая к рациональному открытию гантакурия, берет свое начало в плодотворных исследованиях тетрафторянтарной кислоты производных бис -бензилтетрагидроизохинолиниевых эфиров, впервые синтезированных в феврале 1991 года. [1] [2] научный сотрудник (Санджай С. Патель, доктор философии) и Джеймс К. Висовати, доктор философии, в лабораториях химических разработок компании Burroughs Wellcome Co. в сотрудничестве с Джоном Дж. Саварезе, доктором медицинских наук (председателем отделения анестезиологии в Нью-Йоркском пресвитерианском институте имени Вейля). Медицинский центр Корнелла , Нью-Йорк ). Синтез симметричных эфиров галофумарата и галосукцината был вызван первоначальными попытками получить бисониевые эфиры тетрафторянтарной кислоты (соединение 551U91 [1] и 552У91 [2] ) - новая идея тетрафторсукцинатного линкера между двумя ониевыми головками была подсказана Роем А. Сварингеном, доктором философии (тогдашним директором группы лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co.). Однако очень быстро стало понятно, что эфиры тетрафторянтарной кислоты слишком нестабильны, чтобы их можно было выделить в достаточных количествах для обширных in vitro или in vivo доклинических исследований . Чтобы обойти in situ нестабильность фторпроизводных , был предпринят синтез дихлор- и дибромсукцинатов бис -ониума, что само по себе привело к сложным трудноразрешимым смесям моно- и дигалофумаратных и галосукцинатных соединений. Первоначально смеси были неразделимы, но оказались многообещающими: in vivo (798W92 испытания этих смесей [3] и 799W92 [4] ) на модели кошек указал на потенциальные преимущества соединения с высоко ценимой двойственностью быстрого начала действия и сверхкороткой продолжительности действия (определение сверхкороткой продолжительности см. ниже). Это привело к синтезу в апреле 1992 г. прототипных галофумаратных эфиров бис -бензилтетрагидроизохинолиния: соединения 1710W92. [5] (монохлорфумарат) и 1975W92 [6] (дихлорфумарат), оба из которых отличались сверхкороткой продолжительностью действия, и структурно лишь незначительно отличались от будущего гантакурия по своей стереохимии и симметрии. Действительно, идея изучения асимметричных эфиров тетрагидроизохинолиния уже была заложена параллельным и более ранним синтезом другой серии асимметричных потенциальных нервно-мышечных блокаторов, [7] хотя первоначальная концепция асимметричности при разработке новых нервно-мышечных блокаторов восходит к 1962 году. [8] с сообщениями о комбинациях соответствующих половин лаудексия и сукцинилхолина ( суксаметония ), смоделированных, предположительно, на асимметричной структуре прототипа нервно-мышечного блокатора d - тубокурарина , который вошёл в анестезиологическую практику 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице. [9]

Однако вскоре после прорыва в мае 1992 года Патель отказался от своей стипендии, и дальнейший прогресс замедлился до конца 1993 - начала 1994 года, когда исследования были возобновлены другой группой химиков Burroughs Wellcome Co. во главе с доктором философии Эриком Бигэмом и доктором философии Эваном Босвеллом: Был синтезирован и протестирован ряд стереоселективных галофумаратных и галосукцинатных соединений для дальнейшей оптимизации свинца. Однако несвоевременное слияние Burroughs Wellcome Co. и ее конкурента Glaxo Inc. с образованием ныне несуществующей GlaxoWellcome Inc. в 1995 году привело к еще большим задержкам в оптимизации серии галосукцината и галофумарата нервно-мышечных блокаторов.

Лишь в конце 1995 года дальнейшие исследования и оптимизация потенциальных клиентов были возобновлены еще одной командой химиков-медиков из GlaxoWellcome Inc. (Research Triangle Park), на этот раз под руководством Эрика Э. Борос, доктора философии, Роберта А. Мука-младшего, доктора философии. и Висенте Самано, доктор философии. Работа команды быстро привела к первому синтезу GW280430A в 1996 году. [10] [11] [12] Впоследствии были поданы заявки на патенты на гантакурий, которые были выданы в 1998 году. [13] [14]

Параметры нервно-мышечной функции: определения

[ редактировать ]

Клиническая сфера применения нейромышечных блокаторов представляет собой минное поле жаргонистического языка, и некоторые определения, приведенные ниже, помогают прояснить ситуацию:

  • Реакция «последовательность четырех» (TOF): стимулированная подергивание мышц (например, приводящей большой палец мышцы ), вызываемая последовательностями по четыре при приложении стимулов (например, к локтевому нерву) в виде серии из четырех стимулов по сравнению с одиночными стимулами.
  • Доза ED 95 : доза любого нервно-мышечного блокатора, необходимая для подавления на 95% реакции подергивания мышц (например, приводящей большой палец мышцы ) под сбалансированной анестезией.
  • T 25% (также известный как клиническая продолжительность): рассчитанная разница во времени между временем инъекции препарата и временем восстановления 25% после нервно-мышечной блокады — этот параметр определяет клинически эффективную нервно-мышечную блокаду.
  • T 75% восстановления: рассчитанная разница во времени между временем инъекции препарата и временем 75% восстановления после нервно-мышечного блока.
  • T 95% восстановления: рассчитанная разница во времени между временем инъекции препарата и временем до 95% восстановления после нервно-мышечного блока — этот параметр эффективно определяет момент времени, в который наблюдается полное восстановление после нервно-мышечного блока.
  • Индекс восстановления 25–75 %: разница во времени между временем восстановления до 25 % и временем восстановления до 75 % от исходного значения — этот параметр является показателем скорости восстановления после нервно-мышечного блока.
  • Индекс восстановления 5%–95%: разница во времени между временем восстановления до 5% и временем восстановления до 95% от исходного значения — еще один параметр, который является индикатором скорости восстановления от относительно полного блока до полного восстановления из нервно-мышечный блок
  • T 4 : T 1 ≥ 0,7: соотношение четвертого сокращения к первому сокращению 70% в TOF — еще один показатель восстановления нервно-мышечной функции.
  • T 4 : T 1 ≥ 0,9: соотношение четвертого сокращения к первому сокращению 90% в TOF — еще один показатель полного восстановления нервно-мышечной функции.

Фармакологическое действие: определения

[ редактировать ]

В анестезиологической клинической практике нейромышечные блокаторы обычно различают по началу и продолжительности фармакологического действия. Прилагательные, определяющие как начало, так и продолжительность, ранее использовались произвольно и, как правило, были мотивированы конкуренцией между фармацевтическими компаниями, продающими эти агенты. Произвольный подход к прилагательным, описывающим начало и продолжительность, был окончательно урегулирован окончательным советом «FDA» в январе 1995 года: [15]

Классификация нервно-мышечных блокаторов по началу, продолжительности и восстановлению фармакологического действия (минуты)
Прилагательное Ультра-быстрый / Ультра-короткий Рапид / Короткий Средний Медленный/длинный
Клиническое начало [15]
(Время от инъекции до подавления T max ) 		<1 1–2 2–4 >4
Клиническая продолжительность [15]
(Время от инъекции до Т 25% восстановления) 		<8 8–20 20–50 >50
Время восстановления
(Время от инъекции до Т 95% восстановления) 		<15 25–30 50–70 90–180
Индекс восстановления ( T 25% –T 75% наклон восстановления ) 2–3 6 10–15 >30

Доклиническая фармакология

[ редактировать ]

Доклиническая фармакологическая разработка GW280430A изучалась на моделях кошек, собак и обезьян. [16] [17] которые были основой успешных проектов по разработке предшественников бис -тетрагидроизохинолиниевых нервно-мышечных блокаторов, таких как атракурий (тракриум), доксакурий (нуромакс), мивакурий (мивакрон) и цисатракурий (нимбекс), а также другие, которые были оценены, но не одобрены для клинического применения, например , ЧБ А444 .

Клиническая фармакология и фармакокинетика

[ редактировать ]

Первое клиническое исследование GW280430A было проведено на небольшой группе здоровых добровольцев из США (n=31). [18] в декабре 1997 года в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейла Корнелла, Нью-Йорк. Исследование подтвердило, что при пропофолом/фентанилом/N 2 O/O 2 анестезии гантакурий (ED 95 = 0,19 мг/кг) имеет быстрое начало действия (максимальный нервно-мышечный блок <90 секунд при дозах от 2,5 до 3xED 95). ) и ультракороткой продолжительностью действия (клиническая продолжительность ≤10 минут для доз до 0,72 мг/кг). Кроме того, скорость спонтанного восстановления была быстрой, предсказуемой и независимой от введенной дозы (от 1 до 4xED 95 ), что указывает на отсутствие кумулятивного нервно-мышечного блокирующего эффекта: индекс восстановления 25–75% (указывающий скорость восстановления) составлял 3 минуты. , а полное восстановление до TOF 90% произошло через <15 минут ( по сравнению с <4 минут после введения эдрофония). Эти данные получены на основе выборки небольшого размера, что позволяет сделать какие-либо общие выводы до тех пор, пока не будут проведены клинические исследования с выборками большего размера.

В начале 1998 года, вскоре после проведения первого клинического исследования, компания GlaxoWellcome Inc. приняла стратегическое решение о выдаче лицензии на свое портфолио исследований в области анестезии и франшизу в США. Поэтому дальнейшая клиническая разработка GW280430A была прекращена до тех пор, пока портфель не был лицензирован в мае 2002 г. [19] в ныне несуществующую начинающую компанию Avera Pharmaceuticals ( Сан-Диего ). Между тем, за прошедший период ученые из бывшей компании GlaxoWellcome Inc. провели дальнейшие исследования и разработали запатентованную формулу буферного наполнителя. [20] Предназначен для смягчения дегрануляции тучных клеток , наблюдаемой при быстром внутривенном введении высоких концентрированных доз агентов, таких как GW280430A, которые по своей природе являются катионными . В 2003 году новая измененная версия GW280430A (теперь переименованная в AV430A, а затем снова переименованная в непатентованный гантакурий хлорид в 2004 году) с использованием лицензированного буферного наполнителя от GlaxoSmithKline была повторно исследована во втором клиническом исследовании на здоровых добровольцах в США для сравнения улучшение запаса прочности по сравнению с исходным составом. Успех применения измененного состава гантанкурия на здоровых добровольцах привел к началу и проведению рандомизированного контролируемого многоцентрового европейского исследования II фазы, изучающего его полезность для эндотрахеальной интубации у 230 пациентов, перенесших хирургическую анестезию. [21] Исследование фазы II было успешно завершено к весне 2006 г.: было установлено, что >90% пациентов, которым вводили гантакурий, имели приемлемую интубацию трахеи в течение 60 секунд после инъекции. [22] Однако рецензируемая полная публикация этих данных из этого европейского исследования еще не опубликована, несмотря на раннее представление этих данных в виде рефератов. [23] [24]

Гантакуриум в настоящее время (по состоянию на март 2010 г.) находится на стадии III клинической разработки компанией Maruishi Pharmaceutical Co. Ltd. (Япония), которая лицензировала это соединение у Avera Pharmaceuticals. Маруиши более известен в мире анестезии благодаря изобретению севофлурана , широко используемого газообразного анестетика.

Единственная клиническая особенность гантакурия, отличающая его от любого другого недеполяризующего нервно-мышечного блокатора, протестированного в клинических условиях, заключается в том, что он имеет желаемую двойственность: быстрое начало и сверхкороткую продолжительность действия даже при введении в дозах, в 3–4 раза превышающих ED95 . За исключением еще одного клинически протестированного препарата, BW785U77, [25] [26] ни один другой препарат, применяемый в клинических условиях , не достиг такого результата: все другие недеполяризующие препараты, блокирующие нервно-мышечную терапию, применяемые в клинических условиях в эквивалентных дозах, наверняка будут иметь среднюю или длительную продолжительность действия, хотя и с быстрым наступлением парализующего эффекта. [27] [28] В этом смысле гантакурий является первым в своем классе недеполяризующим нервно-мышечным блокатором, который, возможно, бросает вызов фармакологическому профилю золотого стандарта деполяризующего агента ультракороткого действия сукцинилхолина (суксаметония). [18] [29] [30] BW785U77 не подвергался дальнейшей клинической разработке из-за его склонности вызывать высвобождение гистамина у людей с большей интенсивностью, чем наблюдалось во время доклинической оценки на животных. Святым Граалем исследований в области нейромышечных блокаторов на протяжении большей части 1980-х и 1990-х годов был поиск недеполяризующей замены сукцинилхолину. [29] [31] [32]

Предварительные исследования in vitro показывают, что активность in vivo, фармакологическая вероятно, подвергается быстрой «хемоинактивации» посредством цистеина образования аддукта с последующей медленной биодеградацией посредством гидролиза сложного эфира. [12] [33] Фармакологически инертный аддукт цистеина впоследствии подвергается сложноэфирному гидролизу , а побочные продукты выводятся через почки и/или печень . В отличие от хемодеградации, зависящей от pH и температуры, наблюдаемой при атракурии и цисатракурии, инактивация гантакурия посредством образования аддукта цистеина не зависит от pH тела и температуры. [12] [33] [34]

возможность применения цистеина, вводимого извне, для преднамеренного ускорения обратного фармакологического эффекта препаратов, блокирующих нервно-мышечную деятельность фумарата бис -ониума (RV002 [ранее известный как AV002], CW002 и CW011). В настоящее время исследуется [35] [36] [37] [34]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Выброс гистамина — гипотония, рефлекторная тахикардия и покраснение кожи.

[ редактировать ]

Гантакурия хлорид не связан с высвобождением гистамина при быстром болюсном введении (время введения <5 секунд) в дозах до 0,45 мг/кг включительно (<2,5xED 95 ) по данным одного небольшого исследования на здоровых добровольцах. [18] При дозе 0,54 мг/кг (чуть меньше дозы 3xED95) у одного из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотензией (максимальное снижение артериального давления на 30% и максимальное увеличение частоты сердечных сокращений на 13%), но без гиперемии кожи. При самой высокой введенной дозе 0,72 мг/кг у трех из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотензией (максимальное снижение артериального давления на 17–34% и увеличение частоты сердечных сокращений на 16–25%) и покраснением кожи. Эти эффекты были преходящими и длились не более двух минут и не требовали какого-либо дополнительного лечения для устранения изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений.

Класс нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния , как правило , связан с высвобождением гистамина при быстром болюсном внутривенном введении. [38] [39] Есть некоторые исключения из этого правила, например, цисатракурий (Нимбекс) является одним из таких агентов, который не вызывает высвобождение гистамина даже при до 5xED 95 . болюсных дозах [40] или непрерывные инфузии. [41] С другой стороны, высвобождение гистамина не является областью, исключительной для агентов тетрагидроизохинолиния: данные in vitro подтверждают, что аминостероидные агенты также обладают потенциалом вызывать высвобождение гистамина, хотя механизмы активации тучных клеток могут различаться. [42] Действительно, при применении панкурония сообщалось о высвобождении гистамина. [43] [44] [45]

Высвобождение гистамина является дозозависимым явлением, так что при увеличении дозы, вводимой с той же скоростью, существует большая склонность к высвобождению гистамина и его последующим последствиям. [46] [47] Чаще всего высвобождение гистамина после введения этих препаратов связано с заметным покраснением кожи (обычно лица и рук), гипотензией и последующей рефлекторной тахикардией . [46] Эти последствия являются очень временными эффектами: общая продолжительность сердечно-сосудистых эффектов составляет не более одной-двух минут, в то время как покраснение лица может исчезнуть через 3-4 минуты (примечание: период полувыведения гистамина в плазме составляет ~ 2 минуты). . [46] Поскольку эти эффекты настолько преходящи, нет смысла назначать дополнительную терапию для облегчения кожных или сердечно-сосудистых эффектов. Таким образом, в ожесточенной борьбе за долю на рынке продаж «стероидных» и нейромышечных блокаторов класса терагидроизохинолиния факты и информация, относящиеся к нежелательным явлениям, искажались в угоду партийным вкусам, и, как следствие, намеренно распространялось много дезинформации относительно Высвобождение гистамина и его эффекты: это было особенно актуально в 1980-х и 1990-х годах, вскоре после почти одновременного конкурентного клинического внедрения атракурия (тракриума — нервно-мышечного блокатора бис-бензил -тетрагидроизохинолиния (BBTHIQ), продаваемого компанией Burroughs Wellcome Co., теперь включенного в состав GlaxoSmithKline). ) и векуроний (Норкурон — стероидный нервно-мышечный блокатор, продаваемый компанией Organon, теперь входящий в состав Merck & Co. Inc.). Самой распространенной дезинформацией, посеянной в умы анестезиологов, была неспособность категорически заявить, что сердечно-сосудистые эффекты, возникающие после высвобождения гистамина, были преходящими: вместо этого маркетинговый фокус был направлен на то, чтобы целенаправленно отрыгнуть и подчеркнуть, что класс тетрагидроизохинолиния вызывает высвобождение гистамина, что может оказаться представлять опасность для сердечно-сосудистой стабильности пациента во время хирургических вмешательств. Совершенно не удалось распространить истинную картину того, что эти последствия были не только временными, но и масштабы гипотензивный эффект и рефлекторная тахикардия редко имели клиническое значение и поэтому не требовали дополнительной терапии, о чем свидетельствует полное отсутствие какой-либо клинической литературы, подтверждающей необходимость дополнительного применения антигистаминных препаратов одновременно с назначением нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния. К сожалению, эти злонамеренные и обманчивые маркетинговые идеи сохранялись на протяжении десятилетий и укоренялись с каждым последующим поколением новых квалифицированных анестезиологов и CRNA (сертифицированных дипломированных медсестер-анестезиологов) до такой степени, что простое упоминание о «бензилизохинолинах» (ошибочном, но часто используемом название класса нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния) сразу же вызывает в воображении образы высвобождения гистамина, сердечно-сосудистой нестабильности и порождает ненужную тревогу.

Бронхоспазм – легочная податливость

[ редактировать ]

случаев бронхоспазма На сегодняшний день не зарегистрировано , связанного с внутривенным введением гантакурия.

Антагонистическое действие на пресинаптические парасимпатические мускариновые рецепторы М2 дыхательных путей или аллостерическое потенцирование постсинаптических мускариновых рецепторов ацетилхолина М3 считается механизмом, вызывающим сужение дыхательных путей и бронхоспам. Хотя нервно-мышечные блокаторы предназначены для противодействия никотиновым ацетилхолиновым рецепторам, предполагается, что они также противодействуют мускариновым рецепторам. Проблема бронхоспазма приобрела значительную значимость в сфере нервно-мышечных блокаторов после впечатляющей неудачи клинически внедренного нервно-мышечного блокатора рапакурония (Раплона — стероидного нервно-мышечного блокатора, продаваемого компанией Organon, теперь входящего в состав Merck & Co. Inc.), который должен был быть отозван добровольно в течение недели с 19 марта 2001 г. [48] после клинического применения (менее 2 лет после одобрения FDA США 18 августа 1999 г. - одобрение NME на лекарства и новые биологические препараты в 1999 г.) [49] [50] после нескольких серьезных случаев бронхоспазма, [51] [52] включая пять «необъяснимых» смертельных случаев, [53] после его администрации. Это не означает, что бронхоспазм был неизвестным явлением до приема рапакурония: отдельные сообщения о бронхоспазме были отмечены и при применении прототипного препарата тубокурарина. [39] [54] [55] и сукцинилхолин, [56] [57] [58] [59] [60] а также атракурий, [61] [62] [63] [64] алкуроний, [65] панкуроний , [66] [67] векуроний, [68] [69] и галламин. [70]

Недавние данные исследований на морских свинках подтверждают, что гантакурий (как и цисатракурий) не оказывает существенного воздействия на мускариновые рецепторы дыхательных путей и, следовательно, в отличие от рапакурония (раплона), вряд ли может вызывать бронхоспазм в клинически значимых дозах. [71]

Лауданозин – эпилептические очаги

[ редактировать ]

На сегодняшний день не сообщалось о том, что применение гантакурия привело к каким-либо измеренным уровням лауданозина (в любом случае это совершенно маловероятное событие). Лауданозин является метаболитом , связанным с другими родственными нервно-мышечными блокаторами, такими как цисатракурий и атракурий, и его обнаруженное присутствие является следствием in vivo элиминации Хофманном обоих этих химиодеградируемых агентов ( см . первоначальный редакционный комментарий 1985 года Фрэнка Г. Стандарта, доктора медицинских наук о спорный вопрос о лауданозине с атракурием, [72] с более подробной информацией по вопросу в статье в Википедии о самом атракурии).

Структурное отличие гантакурия от этих двух агентов (цисатракурия и атракурия), в частности, обратное расположение карбоксильных эфиров и ониевых азотистых групп, абсолютно гарантирует, что гантакурий никогда не подвергнется элиминации Гофмана, как это происходит с мивакурием и доксакурием.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1991). Тетрадь 91/0142–010 (Отчет). Research Triangle Park, Северная Каролина: Лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  2. ^ Jump up to: а б Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1991). Тетрадь 91/0142–012 (Отчет). Парк исследовательского треугольника: лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  3. ^ Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1992). Тетрадь 91/0929–086 (Отчет). Парк исследовательского треугольника: лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  4. ^ Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1992). Тетрадь 91/0929–090 (Отчет). Парк исследовательского треугольника: лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  5. ^ Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1992). Тетрадь 92/0062–038 (Отчет). Парк исследовательского треугольника: лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  6. ^ Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1992). Тетрадь 92/0062–082А (Отчет). Парк исследовательского треугольника: лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  7. ^ Висовати Дж.К., Патель С.С., Шарвер Дж.Д., Сваринген Р.А. (1991). «Соединения 1918U91, 185W92, 186W92, 187W92, 871W92». Тетради 91/0455–020 и 91/0920–040 по 91/0920–050 (Отчет). Парк исследовательского треугольника: лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co.
  8. ^ Гладич Ю.М., Тейлор Е.П. (1962). Синтетические нервно-мышечные блокаторы. Часть IV. Соединения, родственные как лаудексию, так и суксаметонию. J Chem Soc (Отчет). стр. 1481–1487. дои : 10.1039/jr9620001481 .
  9. ^ Гриффит Х.Р., Джонсон Дж.Э. (1942). «Применение кураре при общей анестезии» . Анестезиология . 3 (4): 418–420. дои : 10.1097/00000542-194207000-00006 . S2CID   71400545 .
  10. ^ Самано В., Рэй Дж.А., Томпсон Дж.Б., Мук Р.А., Юнг Д.К., Кобле К.С. и др. (декабрь 1999 г.). «Синтез нервно-мышечного блокатора ультракороткого действия GW 0430: удивительно стерео- и региоселективный синтез смешанных хлорфумаратов тетрагидроизохинолиния». Органические письма . 1 (12): 1993–1996. дои : 10.1021/ol9911573 . ПМИД   10836056 .
  11. ^ Борос Э.Э., Бигэм Э.К., Босвелл Г.Е., Мук Р.А., Патель С.С., Саварезе Дж.Дж. и др. (январь 1999 г.). «Бис- и смешанные тетрагидроизохинолиниевые хлорфумараты: новые недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы ультракороткого действия». Журнал медицинской химии . 42 (2): 206–209. дои : 10.1021/jm980597h . ПМИД   9925724 .
  12. ^ Jump up to: а б с Борос Э.Э., Самано В., Рэй Дж.А., Томпсон Дж.Б., Юнг Д.К., Калдор И. и др. (июнь 2003 г.). «Нейромышечная блокирующая активность и терапевтический потенциал смешанных галофумаратов и галосукцинатов тетрагидроизохинолиния у макак-резус». Журнал медицинской химии . 46 (12): 2502–2515. дои : 10.1021/jm020574+ . ПМИД   12773054 .
  13. ^ WO 9842675 , Bigham EC, Boswell GE, Savarese JJ, Swaringen Jr RA, Patel SS, Boros EE, Mook Jr RA, Samano V, «Замещенные изохинолины как нервно-мышечные блокаторы ультракороткого действия».  
  14. ^ , WO 9842674, Bigham EC, Boswell GE, Savarese JJ, Swaringen Jr RA, Patel SS, Boros EE, Mook Jr RA, Samano V, «Получение димерных изохинолинов в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракороткого действия», выпущено в 1998 г.  
  15. ^ Jump up to: а б с Бедфорд РФ (январь 1995 г.). «FDA защищает общественность, регулируя производство анестетиков и производственных устройств, используемых в анестезиологической практике». Анестезиология . 82 (1):33А. ПМИД   7832331 .
  16. ^ Саварезе Дж.Дж., Бельмонт М.Р., Хашим М.А., Мук Р.А., Борос Э.Э., Самано В. и др. (апрель 2004 г.). «Доклиническая фармакология GW280430A (AV430A) у макаки-резус и кошки: сравнение с мивакурием» . Анестезиология . 100 (4): 835–845. дои : 10.1097/00000542-200404000-00013 . ПМИД   15087618 . S2CID   1006654 .
  17. ^ Хердт П.М., Канг Р., Т'А, Хашим М., Мук Р.Дж., Саварезе Дж.Дж. (апрель 2004 г.). «Сердечно-легочные эффекты нового нервно-мышечного блокатора GW280430A (AV430A) у собак» . Анестезиология . 100 (4): 846–851. дои : 10.1097/00000542-200404000-00014 . ПМИД   15087619 . S2CID   28463992 .
  18. ^ Jump up to: а б с Бельмонт М.Р., Лиен К.А., Тян Дж., Брэдли Э., Стейн Б., Патель С.С., Саварезе Дж.Дж. (апрель 2004 г.). «Клиническая фармакология GW280430A у человека» . Анестезиология . 100 (4): 768–773. дои : 10.1097/00000542-200404000-00004 . ПМИД   15087609 . S2CID   21857500 .
  19. ^ Avera Pharmaceuticals приобретает у GlaxoSmithKline запатентованную серию нервно-мышечных блокаторов [ мертвая ссылка ] , PR Newswire, 22 мая 2002 г.
  20. ^ Чжу Х, Месерве К, Флойд А (2002). «Исследования предварительной рецептуры нервно-мышечного блокатора ультракороткого действия GW280430A. I. Влияние буфера и сорастворителя на стабильность раствора». Разработка лекарств и промышленная фармация . 28 (2): 135–142. дои : 10.1081/DDC-120002446 . ПМИД   11926357 . S2CID   10837747 .
  21. ^ Номер клинического исследования NCT00235976 «Эффективность и безопасность гантакурия хлорида для инъекций при интубации трахеи у здоровых взрослых пациентов, перенесших операцию под общей анестезией» на сайте ClinicalTrials.gov.
  22. ^ «Avera Pharma завершает исследование фазы II» . Ежедневная стенограмма . 27 июня 2006 г.
  23. ^ Рихтсфельд М., Грасснер М., Зильбауэр А., Кохс Э.Ф., Блобнер М. (2006). «Фармакодинамический профиль недеполяризующего нервно-мышечного блокатора гантакурия». Анестезиология . 105 : А389.
  24. ^ Кромхике Г.Дж., Калкман С.Дж., Хоппенер Ф.Дж. (2005). «Влияние гантакурия хлорида (AV430A) на высвобождение гистамина, артериальное давление и легочную податливость у анестезированных здоровых добровольцев». Анестезиология . 103 : А116.
  25. ^ Саварезе Дж.Дж., Али Х.Х., Баста С.Дж., Рэмси Ф.М., Розов С.Э., Лебовиц П.В., Линеберри К.Г., Клотье Дж. (1980). «Клиническая нервно-мышечная фармакология Bw785u, недеполяризующего эфирного нервно-мышечного блокатора ультракороткого действия». Анестезиология . 53 (3): S274. дои : 10.1097/00000542-198009001-00274 .
  26. ^ Али Х.Х., Саварезе Дж.Дж., Баста С.Дж., Рэмси Ф., Розов К.Э., Лебовиц П.В. (1980). «Прогнозирование клинического нервно-мышечного Ed95 Bw785u на основе исследований низких доз на бодрствующих добровольцах». Анестезиология . 53 (3): S275. дои : 10.1097/00000542-198009001-00275 .
  27. ^ Магориан Т., Фланнери К.Б., Миллер Р.Д. (ноябрь 1993 г.). «Сравнение рокурония, сукцинилхолина и векурония для быстрой последовательной индукции анестезии у взрослых пациентов» . Анестезиология . 79 (5): 913–918. дои : 10.1097/00000542-199311000-00007 . ПМИД   7902034 . S2CID   21914007 .
  28. ^ Бартковски Р.Р., Витковски Т.А., Азад С., Лессин Дж., Марр А. (сентябрь 1993 г.). «Начало действия рокурония: сравнение с атракурием и векуронием» . Анестезия и анальгезия . 77 (3): 574–578. дои : 10.1213/00000539-199309000-00025 . ПМИД   8103649 . S2CID   45240038 .
  29. ^ Jump up to: а б Колдуэлл Дж. Э. (апрель 2004 г.). «Продолжающийся поиск замены сукцинилхолину» . Анестезиология . 100 (4): 763–764. дои : 10.1097/00000542-200404000-00002 . ПМИД   15087607 .
  30. ^ Нагиб М., Брулл С.Дж. (август 2009 г.). «Обновленные сведения о нервно-мышечной фармакологии». Современное мнение в анестезиологии . 22 (4): 483–490. doi : 10.1097/ACO.0b013e32832b8cff . ПМИД   19384229 . S2CID   24020814 .
  31. ^ Махаджан Р.П. (1996). «Суксаметоний устарел?». Curr Anaesth Crit Care . 7 (6): 289–294. дои : 10.1016/S0953-7112(96)80049-4 .
  32. ^ Бельмонт М.Р. (1995). «Сукцинилхолин/суксаметоний». Современное мнение в анестезиологии . 8 (4): 362–366. дои : 10.1097/00001503-199508000-00017 .
  33. ^ Jump up to: а б МакНалти М., Браун А., Джонсон Т., Спитцер Т.Д., Саварезе Дж. (2000). «Недеполяризующий релаксант ультракороткого действия GW280430A подвергается быстрой деградации по химическим механизмам» . Анестезиология . 93 : А–1037. дои : 10.1097/00000542-200009001-01037 .
  34. ^ Jump up to: а б Саварезе Дж.Дж., МакГилвра Дж.Д., Сунага Х., Бельмонт М.Р., Ван Орнум С.Г., Савард П.М., Хердт П.М. (июль 2010 г.). «Быстрый химический антагонизм нервно-мышечной блокады за счет аддукции L-цистеина и инактивации олефиновых (с двойной связью) диэфирных соединений изохинолиния гантакурия (AV430A), CW 002 и CW 011» . Анестезиология . 113 (1): 58–73. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181dc1b5b . ПМИД   20526187 .
  35. ^ Лиен К.А., Савард П., Бельмонт М., Сунага Х., Саварезе Дж.Дж. (март 2009 г.). «Фумараты: уникальные недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, которым противодействует цистеин». Журнал критической помощи . 24 (1): 50–57. дои : 10.1016/j.jcrc.2008.11.001 . ПМИД   19272539 .
  36. ^ Сунага Х., Малхотра Дж.К., Юн Э., Саварезе Дж.Дж., Хердт П.М. (апрель 2010 г.). «Цистеиновая реверсия нового нервно-мышечного блокирующего препарата CW002 у собак: фармакодинамика, острые сердечно-сосудистые эффекты и предварительная токсикология» . Анестезиология . 112 (4): 900–909. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181d31f8c . ПМИД   20234310 .
  37. ^ Хердт П.М., Малхотра Дж.К., Пан БАЙ, Сунага Х., Саварезе Дж.Дж. (апрель 2010 г.). «Фармакодинамика и сердечно-легочные побочные эффекты CW002, цистеин-обратимого нервно-мышечного блокатора у собак» . Анестезиология . 112 (4): 910–916. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181d31f71 . ПМИД   20234311 .
  38. ^ Саварезе Дж.Дж., Вастила В.Б. (1995). «Будущее бензилизохинолиниевых релаксантов». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 106 : 91–93. дои : 10.1111/j.1399-6576.1995.tb04317.x . ПМИД   8533554 . S2CID   39461057 .
  39. ^ Jump up to: а б Беван Др. (1992) «Кюраре». В: Молтби-младший, Шепард ДЭИ (ред.), Гарольд Гриффит – его жизнь и наследие; Доп. к Can J Anaest Vol. 39 (1); 49–55.
  40. ^ Спарр Х.Дж., Бофорт Т.М., Фукс-Будер Т. (2001). «Новые нервно-мышечные блокаторы: как они сравниваются с традиционными агентами?». Наркотики . 61 (7): 919–942. дои : 10.2165/00003495-200161070-00003 . ПМИД   11434449 . S2CID   46970194 .
  41. ^ Сельчук М., Челебиоглу Б., Челикер В., Басгул Э., Айпар У. (июнь 2005 г.). «Инфузионное и болюсное введение цисатракурия - влияние на высвобождение гистамина». Ближневосточный журнал анестезиологии . 18 (2): 407–419. ПМИД   16438016 .
  42. ^ Копперт В., Бланк Дж.А., Петерсен Л.Дж., Сков П., Рентч К., Шмельц М. (сентябрь 2001 г.). «Различные закономерности активации тучных клеток миорелаксантами в коже человека» . Анестезиология . 95 (3): 659–667. дои : 10.1097/00000542-200109000-00019 . ПМИД   11575539 . S2CID   22471022 .
  43. ^ Брауэр Ф.С., Анантанараян Ч.Р. (декабрь 1978 г.). «Высвобождение гистамина панкуронием» . Анестезиология . 49 (6): 434–435. дои : 10.1097/00000542-197812000-00012 . ПМИД   83118 .
  44. ^ Бодман Р.И. (январь 1978 г.). «Панкуроний и высвобождение гистамина» . Журнал Канадского общества анестезиологов . 25 (1): 40–42. дои : 10.1007/BF03006782 . ПМИД   75050 .
  45. ^ Бакленд Р.В., Эйвери А.Ф. (май 1973 г.). «Выброс гистамина после панкурония. Отчет о случае» . Британский журнал анестезии . 45 (5): 518–521. дои : 10.1093/бья/45.5.518 . ПМИД   4123709 .
  46. ^ Jump up to: а б с Мосс Дж., Розов CE (октябрь 1983 г.). «Высвобождение гистамина наркотиками и миорелаксантами у человека». Анестезиология . 59 (4): 330–339. дои : 10.1097/00000542-198310000-00011 . ПМИД   6193743 .
  47. ^ Мосс Дж (1995). «Мышечные релаксанты и высвобождение гистамина». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 106 : 7–12. дои : 10.1111/j.1399-6576.1995.tb04301.x . ПМИД   8533551 . S2CID   37305853 .
  48. ^ Шапс Д. «Добровольный отказ от препарата с рынка — побочная реакция на препарат, 27 марта 2001 г. Раплон (рапакурония бромид) для инъекций» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
  49. ^ «Утверждения лекарств и новых биологических препаратов NME в 1999 г.» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 22 апреля 2011 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
  50. ^ Лим Р. (февраль 2003 г.). «Рапакуроний: предпродажная оценка препарата может быть очень эффективной для выявления рисков, связанных с наркотиками» . Анестезия и анальгезия . 96 (2): 631–632. дои : 10.1213/00000539-200302000-00070 . ПМИД   12538231 .
  51. ^ Гудсузян Н.Г. (май 2001 г.). «Рапакуроний и бронхоспазм» . Анестезиология . 94 (5): 727–728. дои : 10.1097/00000542-200105000-00006 . ПМИД   11388519 .
  52. ^ Йосте Э., Клафтер Ф., Хиршман К.А., Эмала К.В. (апрель 2003 г.). «Механизм бронхоспазма, вызванного рапакуронием: антагонизм мускариновых рецепторов М2» . Анестезиология . 98 (4): 906–911. дои : 10.1097/00000542-200304000-00017 . ПМИД   12657852 . S2CID   13063601 .
  53. ^ Грейди Д. (2001). «Препарат для наркоза снят с продажи после смерти 5 пациентов» . Нью-Йорк Таймс .
  54. ^ Харрисон Дж.А. (август 1966 г.). «Случай остановки сердца, связанной с бронхоспазмом и d-тубокурарином». Австралийский и новозеландский журнал хирургии . 36 (1): 40–42. дои : 10.1111/j.1445-2197.1966.tb04394.x . ПМИД   5225576 .
  55. ^ Такки С., Таммисто Т. (апрель 1971 г.). «Серьезный бронхоспазм и циркуляторный коллапс после введения d-тубокурарина». Анналы клинических исследований . 3 (2): 112–115. ПМИД   4104054 .
  56. ^ Феллини А.А., Бернштейн Р.Л., Заудер Х.Л. (октябрь 1963 г.). «Бронхоспазм из-за суксаметония: отчет о случае» . Британский журнал анестезии . 35 (10): 657–659. дои : 10.1093/бья/35.10.657 . ПМИД   14073484 .
  57. ^ Беле-Бинда Н., Валерий Ф. (январь 1971 г.). «Случай бронхоспазма, вызванного сукцинилхолином» . Журнал Канадского общества анестезиологов . 18 (1): 116–119. дои : 10.1007/BF03025433 . ПМИД   5545731 .
  58. ^ Кац А.М., Маллиган П.Г. (октябрь 1972 г.). «Бронхоспазм, вызванный суксаметонием. Случай из практики» . Британский журнал анестезии . 44 (10): 1097–1099. дои : 10.1093/бья/44.10.1097 . ПМИД   4639831 .
  59. ^ Юстас Б.Р. (октябрь 1967 г.). «Бронхоспазм, индуцированный суксаметонием» . Анестезия . 22 (4): 638–641. дои : 10.1111/j.1365-2044.1967.tb10161.x . ПМИД   4168012 .
  60. ^ Кардан Э., Деаку Э (январь 1972 г.). «[Бронхоспазм после сукцинилхолина]». Дер Анестезиолог . 21 (1): 27–29. ПМИД   4111555 .
  61. ^ Силер Дж. Н., Магер Дж. Г., Wyche MQ (май 1985 г.). «Атракурий: гипотония, тахикардия и бронхоспазм» . Анестезиология . 62 (5): 645–646. дои : 10.1097/00000542-198505000-00020 . ПМИД   2581480 .
  62. ^ Орталли Г.Л., Тиберио I, Маммана Г. (март 1993 г.). «[Случай тяжелого бронхоспазма и ларингоспазма после введения атракурия]». Минерва анестезиологическая . 59 (3): 133–135. ПМИД   8515854 .
  63. ^ Вудс И., Моррис П., Микин Дж. (февраль 1985 г.). «Тяжелый бронхоспазм после применения атракурия у детей» . Анестезия . 40 (2): 207–208. дои : 10.1111/j.1365-2044.1985.tb10733.x . ПМИД   3838421 . S2CID   43519278 .
  64. ^ Продажа JP (май 1983 г.). «Бронхоспазм после применения атракурия» . Анестезия . 38 (5): 511–512. дои : 10.1111/j.1365-2044.1983.tb14055.x . ПМИД   6687984 .
  65. ^ Юнг М.Л., Нг Л.И., Ку А.В. (февраль 1979 г.). «Сильный бронхоспазм у астматика после приема алкурония и D-тубокурарина» . Анестезия и интенсивная терапия . 7 (1): 62–64. дои : 10.1177/0310057X7900700111 . ПМИД   434447 .
  66. ^ Хит М.Л. (июль 1973 г.). «Бронхоспазм у астматика после панкурония». Анестезия . 28 (4): 437–440. дои : 10.1111/j.1365-2044.1973.tb00494.x . ПМИД   4268667 . S2CID   21429279 .
  67. ^ Кунис Н.Г. (апрель 1974 г.). «Письмо: Бронхоспазм, вызванный алтезином и бромидом панкурония» . Британский журнал анестезии . 46 (4): 281. doi : 10.1093/bja/46.4.281-a . ПМИД   4451602 .
  68. ^ Урацудзи Ю., Кониси М., Икегаки Н., Китада Х. (январь 1991 г.). «[Возможен бронхоспазм после введения векурония]». Масуи. Японский журнал анестезиологии . 40 (1): 109–112. ПМИД   1675699 .
  69. ^ Мирахур Р.К., Лавери Г.Г., Кларк Р.С., Гибсон Ф.М., МакАтир Э. (август 1985 г.). «Атракурий в клинической анестезии: влияние дозировки на начало, продолжительность и условия интубации трахеи» . Анестезия . 40 (8): 801–805. дои : 10.1111/j.1365-2044.1985.tb11010.x . ПМИД   3839980 . S2CID   22700697 .
  70. ^ Окадзаки К., Сайто Т., Вакисака К., Хирано Т., Кодзу К. (июнь 1969 г.). «Бронхоспазм возможен из-за галламина. Случай». Журнал экспериментальной медицины Токусима . 16 (1): 9–14. ПМИД   5348343 .
  71. ^ Сунага Х., Чжан Ю., Саварезе Дж.Дж., Эмала К.В. (апрель 2010 г.). «Гантакуриум и CW002 не усиливают сужение гладких мышц дыхательных путей, опосредованное мускариновыми рецепторами, у морских свинок» . Анестезиология . 112 (4): 892–899. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181d32016 . ПМЦ   2854830 . ПМИД   20216393 .
  72. ^ Стандарт ФГ (декабрь 1985 г.). «Волшебные пули, наука и медицина». Анестезиология . 63 (6): 577–578. дои : 10.1097/00000542-198512000-00002 . ПМИД   2932980 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gantacurium_chloride&oldid=1188859349"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9847381aa77e2c95ddd478cb9565ea30__1701994740
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/98/30/9847381aa77e2c95ddd478cb9565ea30.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gantacurium chloride - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)